ES2289711T3 - Derivados de halogenobenceno trimeros sustituidos con macrociclos. - Google Patents
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Abstract
Complejos metálicos de la fórmula general I en la cual representan Hal, bromo o yodo, A1, el resto -CONR1-(CH2)n-NR2-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-K, A2, el resto -NR1-CO-CHZ2-K, en los cuales R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C2 o un grupo monohidroxi-alquilo C1-C2, Z1 y Z2, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, n representa las cifras 2-4, m, las cifras 0 ó 1 y K un macrociclo de la fórmula IA teniendo X el significado de un átomo de hidrógeno o de un equivalente de iones metálicos de los números atómicos 20-29, 39, 42, 44 ó 57-83, con las condiciones de que al menos dos X representan equivalentes de iones metálicos y los grupos carboxi libres opcionalmente presentes se encuentran opcionalmente como sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o aminoácidos o amidas de aminoácidos.
Description
Derivados de halogenobenceno trímeros
sustituidos con macrociclos.
La invención se refiere a los objetivos
identificados en las reivindicaciones de patente: nuevos derivados
trímeros de triyodo- y tribromobenceno sustituidos con macrociclos,
su preparación y empleo como agentes de contraste en el diagnóstico
por rayos X y MRT.
Durante los últimos decenios se han realizado
progresos impresionantes en el diagnóstico por producción de
imagen. Las técnicas de producción de imagen como DAS, CT y MRT se
han desarrollado hasta convertirse en herramientas normales e
imprescindibles en el diagnóstico y la radiología quirúrgica y
ofrecen hoy una resolución espacial inferior a 1 mm. Las
posibilidades de aplicación de estas técnicas han aumentado
adicionalmente de modo decisivo gracias al empleo de agentes de
contraste. Esta difusión y aceptación mundial actual de los agentes
de contraste en el diagnóstico por rayos X es atribuible a la
introducción de compuestos triyodoaromáticos monómeros no iónicos
en la década de los años 80, así como a los compuestos
yodoaromáticos dímeros isoosmolares introducidos en los años 90.
Gracias a estas dos clases de compuestos se ha reducido la
frecuencia de efectos secundarios inducidos por los agentes de
contraste a 2-4% (Bush W.H., Swanson D.P.: Acute
reactions to intravascular contrast media: Types, risk factors,
recognition and specific treatment. AJR 157,
1153-1161, 1991, Rydberg J., Charles J., Aspelin
P.: Frequency of late allergy-like adverse reactions
following injection of intravascular non-ionic
contrast media. Acta Radiologica 39, 219-222,
1998). El empleo de los agentes de contraste en asociación con las
técnicas modernas de producción de imagen alcanza hoy en día desde
la detección de tumores, a la representación de vasos con alta
resolución, pasando por la determinación cuantitativa de factores
fisiológicos tales como la permeabilidad o la perfusión de órganos.
Decisivo para el contraste y la susceptibilidad de detección es la
concentración del agente de contraste roentgenográfico (en este caso
del átomo de yodo). A pesar del desarrollo ulterior de la técnica,
la concentración necesaria para un diagnóstico médico o la dosis a
aplicar no ha podido reducirse. Así, en una investigación CT
clásica se inyectan 100 g de sustancia o más por paciente.
Aun cuando la compatibilidad de los agentes de
contraste roentgenográficos se ha mejorado gracias a la introducción
de los triyodobencenos no iónicos, los efectos secundarios siguen
siendo muy importantes. Debido al elevado número de
investigaciones, de varios millones al año en el diagnóstico
roentgenográfico, se ven afectados por tanto decenas de miles de
pacientes. Estos efectos secundarios inducidos por el agente de
contraste alcanzan desde reacciones leves tales como náuseas,
mareos, vómitos, urticaria, hasta reacciones graves tales como
broncoespasmo, insuficiencia renal incluso hasta reacciones como
choque o incluso la muerte. Afortunadamente, estos casos graves son
muy raros y se presentan con una frecuencia de sólo 1/200.000
(Morcos S.K., Thomsen H.S.: Adverse reactions to iodinated contrast
media. Eur Radiol 11, 1267-1275, 2001).
La frecuencia de estos efectos secundarios
observados, inducidos por agentes de contraste incluso como
pseudoalérgicos, aumenta sin embargo aproximadamente 3 veces en el
caso de los pacientes atópicos, y aproximadamente 5 veces en el
caso de pacientes con antecedentes de efectos secundarios inducidos
por agentes de contraste. El asma aumenta en torno a 6 veces el
riesgo de efectos secundarios graves inducidos por los agentes de
contraste en el caso de agentes de contraste no iónicos (Thomsen
H.S., Morcos S.K.: Radiographic contrast media. BJU 86
(Suppl 1), 1-10, 2000. Thomsen H.S., Dorph S.:
High-osmolar and low-osmolar
contrast media. An update on frequency of adverse drug reactions.
Acta Radiol 34, 205-209, 1993. Katayama H,
Yamaguchi K., Kozuka T., Takashima T., Seez P., Matsuura K.:
Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. Radiology
175, 621-628, 1990. Thomsen H.S., Bush Jr
W.H: Adverse effects on contrast media. Incidence, prevention and
management. Drug Safety 19: 313-324, 1998).
En estas situaciones, los investigadores emplean para el diagnóstico
roentgenográfico en los últimos años, cada vez con mayor
frecuencia, quelatos de Gd que no contienen yodo en lugar de los
compuestos triyodoaromáticos clásicos en la tomografía
computerizada, pero también en la radiología quirúrgica así como la
DSA (Gierada D.S., Bae K.T.: Gadolinium as CT contrast agent
Assessment in a porcine model. Radiology 210,
829-834, 1999. Spinosa D.J., Matsumoto A.H.,
Hagspiel K.D., Angle J.F., Hartwell G.D.:
Gadolinium-based contrast agents in angiography and
interventional radiology. AJR 173;
1403-1409, 1999. Spinosa D.J., Kaufmann J.A.,
Hartwell G.D.: Gadolinium chelates in angiography and
interventional radiology: A useful alternative to iodinated contrast
media for angiography. Radiology 223,
319-325, 2002). Esto está justificado por una parte
por la compatibilidad muy satisfactoria de los quelatos metálicos
empleados en la MRT, y también por el hecho conocido de que los
lantánidos son asimismo impenetrables a los rayos X. El gadolinio y
otros lantánidos exhiben, en comparación con el yodo,
particularmente en el caso de tensiones/energías mas altas de la
radiación roentgenográfica, una absorción mayor que el yodo, por lo
que aquéllos son apropiados en principio como elementos que
proporcionan contraste para el diagnóstico roentgenográfico
(Schmitz, S., Wagner S., Schuhmann-Giamperi G., Wolf
K.J.: Evaluation of gadobutrol in an rabbit model as a new
lanthanide contrast agent for computer tomography. Invest. Radiol.
30(11): 644-649, 1995).
Los compuestos quelato mencionados que contienen
Gd empleados originalmente en la MRT son asimismo
satisfac-toriamente solubles en agua y se
caracterizan por una compatibilidad excelente. En comparación con
los agentes de contraste yodados/no iónicos, la tasa de reacciones
pseudoalérgicas leves se reduce acusadamente, la tasa de reacciones
fatales es extremadamente rara y se indica como 1/1.000.000 (Runge
V.M.: Safety of approved MR contrast media for intravenous
injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205-213,
2000). Las reacciones pseudoalérgicas son, en contraposición con
otros efectos secundarios inducidas por agentes de contraste, como
p.ej. la compatibilidad renal, más bien independientes de la dosis
administrada. Incluso dosis mínimas pueden promover ya por tanto
una reacción pseudoalérgica.
Son deseables sustancias que reúnan las ventajas
de ambas clases de compuestos químicamente muy diferentes.
En favor de una pequeña tasa de incompatibilidad
habla el carácter hidrófilo extraordinariamente elevado de los
quelatos metálicos. Los compuestos yodoaromáticos exhiben un
carácter lipófilo aproximadamente 100-200 veces
mayor (mayor coeficiente de reparto entre butanol/agua) que los
quelatos metálicos.
Debido a la pequeña concentración de sustancia y
al pequeño contenido específico del metal formador de imagen en la
molécula total, los quelatos metálicos conocidos hasta ahora no son
óptimos para el diagnóstico roentgenográfico (Albrecht T., Dawson
P.: Gadolinium-DTPA as X-ray
contrast medium in clinical studies. BJR 73,
878-882, 2000). Nuevos desarrollos para la
resolución de este problema describen la preparación de conjugados
de complejos metálicos, en los cuales están unidos covalentemente
compuestos triyodoaromáticos a un complejo metálico de cadena
abierta o macrocíclico (documentos US 5.324.503, US 5.403.576, WO
93/16375, WO 00/75141, WO 97/01359, WO 00/71526, particularmente el
documento US 5.660.814). Sin embargo, debido a su pequeño carácter
hidrófilo y su alta viscosidad, éstos no son aplicables en
concentración suficiente y volúmenes aceptables.
Los compuestos 3 del Ejemplo 3 y 4 del Ejemplo 4
publicados en la técnica anterior más cercana del documento US
5.660.814 son, en comparación con los compuestos correspondientes a
la invención:
- 1)
- iónicos y tienen por tanto una osmolalidad dos veces mayor en comparación con los compuestos neutros correspondientes a la invención, lo que es particularmente negativo en el caso de dosis elevadas,
- 2)
- éstos son esencialmente más lipófilos que los compuestos correspondientes a la invención (observación en la columna 5/línea 29 del documento US 5.660.814, los compuestos de la técnica anterior pueden utilizarse como agentes de contraste hepáticos),
- 3)
- las sustancias 3 y 4 del documento US 5.660.814 son esencialmente más tóxicas que los compuestos correspondientes la invención (véase DL_{50} así como el coeficiente de distribución) y
- 4)
- la relaxividad para la producción de imagen en la MR es por tanto peor.
El objetivo es la preparación de compuestos que
tienen un carácter suficientemente hidrófilo -comparable al de los
quelatos de Gd- y exhiben adicionalmente una concentración elevada
de elementos que proporcionan contraste. Serían deseables valores
que sean claramente mayores que los existentes en los quelatos
metálicos de aproximadamente 25% (g/g). En el caso de una
concentración más alta debe proporcionarse adicionalmente una
solubilidad en agua muy satisfactoria. Además de sus propiedades
farmacológicas satisfactorias, las soluciones altamente
concentradas deben exhibir también una viscosidad practicable y una
presión osmótica baja.
Este objeto se resuelve por la presente
invención. Los complejos metálicos correspondientes a la invención
de la fórmula general I
en la cual
representan
Hal, bromo o yodo,
A^{1}, el resto
-CONR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-CO-CHZ^{2}-K,
A^{2}, el resto
-NR^{1}-CO-CHZ^{2}-K,
en los cuales R^{1} y R^{2} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} o un grupo
monohidroxi-alquilo
C_{1}-C_{2},
Z^{1} y Z^{2}, independientemente uno de
otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
n representa las cifras 2-4,
m, las cifras 0 ó 1 y
K un macrociclo de la fórmula I_{A}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo X el significado de un
átomo de hidrógeno o de un equivalente de iones metálicos de los
números atómicos 20-29, 39, 42, 44 ó
57-83, con las condiciones de que al menos dos X
representan equivalentes de iones metálicos y los grupos carboxi
libres opcionalmente presentes se encuentran opcionalmente como
sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o aminoácidos o amidas de
aminoácidos, exhiben una solubilidad muy satisfactoria y un
coeficiente de distribución, que es comparable con el de los
quelatos de Gd. Adicionalmente, los nuevos compuestos exhiben un
contenido específico elevado de elementos que proporcionan
contraste, menores viscosidad y osmolalidad, y por tanto
tolerancia/compatibilidad satisfactorias, por lo que los mismos son
extraordinariamente apropiados como agentes de contraste para la
producción de imagen roentgenográfica y de
MR.
Preferiblemente, Hal representa yodo, R^{1} y
R^{2} representan hidrógeno y el grupo metilo,
m representa la cifra 0 y n la cifra 2.
Restos A^{1} mencionados a modo de ejemplo
son:
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\vskip1.000000\baselineskip
Restos A^{2} mencionados a modo de ejemplo
son:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos correspondientes a la invención
de la fórmula general I pueden producirse por procesos conocidos
por los expertos, en los cuales un compuesto triyodo- o
tribromoaromático de la fórmula general II
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se hace reaccionar de una manera
conocida en sí misma con un macrociclo de la fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
W representa un grupo protector o un grupo
-CH_{2}COOX' donde X' tiene el significado de X o de un grupo
protector y A^{1'} tiene el significado de
-CO-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-CO-CHZ^{2}-Hal'
y A^{2'} el significado de
-NR^{1}-CO-CHZ^{2}-Hal'
donde Hal' tiene el significado de cloro o bromo, y a continuación
se separa opcionalmente el grupo protector W y se introducen los
restos CH_{2}COOX de una manera conocida en sí misma o se separa
el grupo protector que representa opcionalmente X' y se hace
reaccionar a continuación de una manera conocida en sí misma con un
óxido metálico o una sal metálica de un elemento de los números
atómicos 20-29, 39, 42, 44 ó
57-83.
Como grupos protectores de amino W pueden
mencionarse los grupos benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo,
fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo, formilo,
4-metoxibencilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, ftaloílo,
1,2-oxazolina, tosilo, ditiasuccinoílo,
alil-oxicarbonilo, sulfato,
pent-4-enocarbonilo,
2-cloroacetoximetilo (o -etilo), benzoílo,
tetracloroftaloílo, alquiloxicarbonilo habituales para los expertos
[Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses,
2nd ed, John Wiley and Sons (1991), S. 309-385; E.
Meinjohanns et al. J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405; U.
Ellensik et al, Carbohydrate Research 280, 1996,
251; R. Madsen et al, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920;
R.R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343].
La disociación de los grupos protectores se
realiza según los procesos conocidos por los expertos (véase p.ej.
E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl,
volumen XV/1, 4ª edición, 1974, p. 315), por ejemplo por
hidrólisis, hidrogenólisis, saponificación alcalina de los ésteres
con álcali en solución acuoso-alcohólica a
temperaturas de 0ºC a 50ºC, saponificación ácida con ácidos
minerales o, en el caso de los grupos Boc, con ayuda de ácido
trifluoroacético.
En el caso en que X' representa un grupo
protector de ácido, son apropiados grupos alquilo inferior, arilo
y aralquilo, por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, butilo,
fenilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
bis-(p-nitrofenil)-etilo, así como
grupos trialquilsililo.
Se prefieren los grupos t-butilo
y bencilo.
La disociación de los grupos protectores se
realiza según procesos conocidos por los expertos (véase p.ej. E.
Wünsch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl,
volumen XV/1, 4ª edición, 1974, p. 315), por ejemplo por hidrólisis,
hidrogenólisis, saponificación alcalina de los ésteres con álcali
en solución acuoso-alcohólica a temperaturas de 0ºC
a 50ºC, saponificación ácida con ácidos minerales o, en el caso de
ésteres terc-butílicos, con ayuda de ácido
trifluoroacético (Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
edición, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.,
Nueva York, 1991).
La introducción de los iones metálicos deseados
puede realizarse del modo publicado en las memorias descriptivas de
Patente EP 71564, EP 130934 y DE-OS 34 01 052. A tal
efecto, el óxido metálico o una sal metálica (por ejemplo un
cloruro, nitrato, acetato, carbonato o sulfato) del elemento deseado
se disuelve o se suspende en agua y/o un alcohol inferior (como
metanol, etanol, o isopropanol) y se hace reaccionar con la solución
o suspensión de la cantidad equivalente del formador de
complejos.
La neutralización de los grupos carboxilo libres
eventualmente presentes se realiza con ayuda de bases inorgánicas
(p.ej. hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos) de p.ej. sodio,
potasio, litio, magnesio o calcio y/o bases orgánicas tales como,
entre otras, aminas primarias, secundarias y terciarias, como p. ej.
etanolamina, morfolina, glucamina, N-metil- y
N,N-dimetilglucamina, así como aminoácidos básicos,
como p.ej. lisina, arginina y ornitina o de amidas de aminoácidos
neutros o ácidos originales.
Para la preparación de los compuestos complejos
neutros se puede añadir por ejemplo a las sales complejas ácidas en
solución o suspensión acuosa la cantidad de la base deseada hasta
alcanzar el punto de neutralidad. La solución obtenida puede
concentrarse a continuación a vacío hasta sequedad. En muchos casos
es ventajoso precipitar la sal neutra formada por adición de
disolventes miscibles con el agua, como p.ej. alcoholes inferiores
(metanol, etanol, isopropanol y otros), cetonas inferiores (acetona
y otras), éteres polares (tetrahidrofurano, dioxano,
1,2-dimetoxietano y otros), y obtener así productos
cristalizados fáciles de aislar y de purificar satisfactoriamente.
Ha resultado especialmente ventajoso añadir ya durante la formación
del complejo la base deseada a la mezcla de reacción y ahorrar con
ello un paso de proceso.
La purificación de los complejos así obtenidos
se realiza, eventualmente después del ajuste del valor de pH por
adición de un ácido o una base hasta pH 6 a 8, con preferencia
aprox. 7, preferiblemente por ultrafiltración con membranas de
tamaño de poro apropiado (p.ej. Amicon® YM1, Amicon® YM3),
filtración con gel, p. ej. sobre geles Sephadex® apropiados, o
por HPLC sobre gel de sílice o material de fase inversa.
Puede realizarse también una purificación por
cristalización en disolventes tales como metanol, etanol,
i-propanol, acetona o sus mezclas con agua.
En el caso de compuestos complejos neutros es
ventajoso llevar los complejos oligómeros a un cambiador de
aniones, por ejemplo IRA 67 (forma OH^{-}) y adicionalmente de
modo opcional a un cambiador de cationes, por ejemplo IRC 50 (forma
H^{+}) para la eliminación de componentes iónicos.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general I correspondientes a la invención puede realizarse como se
ha indicado anteriormente:
La reacción de los compuestos triyodo- o
tribromoaromáticos de la fórmula general II con compuestos de la
fórmula general III se realiza según los procesos de alquilación de
macrociclos nitrogenados conocidos por los expertos. En este
contexto, compuestos de la fórmula general II, donde A^{1'}
representa
-CO-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}
-CO-CHZ^{2}Hal' y A^{2'} representa -NR^{1}-CO-CHZ^{2}Hal', teniendo Hal' el significado de cloro o bromo, se someten a alquilación con la amina libre de III, efectuándose la reacción en disolventes apróticos tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, DMF, DMA, THF, dioxano o tolueno a temperaturas de 0º-80ºC opcionalmente con adición de una base orgánica o inorgánica, como NEt_{3}, piridina, DMAP, base de Hünig, Na_{2}CO_{3}, y CaCO_{3}.
-CO-CHZ^{2}Hal' y A^{2'} representa -NR^{1}-CO-CHZ^{2}Hal', teniendo Hal' el significado de cloro o bromo, se someten a alquilación con la amina libre de III, efectuándose la reacción en disolventes apróticos tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, DMF, DMA, THF, dioxano o tolueno a temperaturas de 0º-80ºC opcionalmente con adición de una base orgánica o inorgánica, como NEt_{3}, piridina, DMAP, base de Hünig, Na_{2}CO_{3}, y CaCO_{3}.
La preparación de los compuestos de la fórmula
general II, en donde A^{1'} representa
-CO-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-CO-CHZ^{2}Hal'
y A^{2'} representa
-NR^{1}-CO-CHZ^{2}Hal', teniendo
Hal' el significado de cloro o bromo, se realiza según los procesos
de acilación de aminas de la fórmula general II conocidos por los
expertos, donde A^{1'} representa
-CO-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-H
y A^{2'} representa -NR^{1}H, con cloruro de cloroacetilo,
bromuro de cloroacetilo, bromuro de bromoacetilo, bromuro de
2-bromopropionilo, cloruro de
2-bromopropionilo o cloruro de
2-cloropropionilo en disolventes apróticos tales
como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, DMF, DMA, THF,
dioxano o tolueno a temperaturas de 0º-40ºC, opcionalmente con
adición de una base orgánica o inorgánica, como NEt_{3}, piridina,
DMAP, base de Hünig, Na_{2}CO_{3}, y CaCO_{3}.
La preparación de aminas de la fórmula general
II, donde A^{1'} representa
-CO-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-H
y A^{2'} representa -NR^{1}H, se realiza por reacciones de
compuestos de la fórmula general IV
con diaminas de la fórmula general
A
(A),HNR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}H
donde C*O representa un grupo -COOH
o grupo carboxilo activado y Hal, R^{1}, R^{2}, n tienen el
significado indicado anteriormente, según los métodos de la
formación de amidas conocidos por los expertos (véase anteriormente)
en un disolvente aprótico como DMF, DMA, THF, dioxano,
1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano o
tolueno opcionalmente con adición de una base orgánica o inorgánica
tal como NEt_{3}, piridina, DMAP, base de Hünig,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, CaCO_{3} a temperaturas de
0ºC-100ºC.
En algunos casos ha resultado ventajoso emplear
la diamina propiamente dicha como disolvente. Algunas veces puede
ser ventajoso emplear uno de los dos grupos amino terminales en
forma protegida (p.ej. mono-boc,
mono-Z) y después de realizado el acoplamiento
disociar este grupo protector según los métodos conocidos por los
expertos en la técnica (T.W. Greene, véase anteriormente).
Las diaminas o diaminas monoprotegidas se
conocen en la bibliografía y pueden adquirirse en el comercio (p.
ej. Aldrich, Fluka). Preferiblemente, se emplean los cloruros de
ácido de compuestos de la fórmula general IV.
La preparación del compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
se describe en el documento DE
2943777.
La preparación del compuesto
se describe en el documento EP
0033426.
La preparación de los compuestos
tri-bromados correspondientes se realiza de mono
análogo al descrito en el documento EP 0073715.
Los compuestos de la fórmula general III como
p.ej. tri-boc-cicleno,
tri-Z-cicleno,
tri-TFA-cicleno o
tris-terc-butil-DO3A
se conocen por la bibliografía.
Los compuestos correspondientes a la invención
pueden emplearse tanto en el diagnóstico roentgenográfico como en
el diagnóstico MR.
La elevada impenetrabilidad roentgenográfica de
los agentes de contraste roentgenográficos halogenados unida a su
satisfactoria solubilidad en agua va asociada al acusado carácter
hidrófilo de los quelatos metálicos y a la inherente compatibilidad
satisfactoria de ellos en una molécula. El carácter hidrófilo muy
elevado de los nuevos compuestos hace que el perfil de efectos
secundarios concuerde con el de los compuestos de Gd muy
satisfactoriamente compatibles, como se emplean los mismos en la
producción de imágenes MR. Esta propiedad hace que aquéllos sean
particularmente apropiados para empleo en el caso de pacientes con
alergia comprobada frente a los compuestos yodados o en el caso de
atopia existente. Particularmente, la incidencia de efectos
secundarios graves como broncoespasmo o choque o incluso muerte se
reduce al nivel mínimo de los agentes de contraste MR.
La pequeña osmolalidad de las formulaciones es
indicio de una compatibilidad generalmente muy satisfactoria de los
nuevos compuestos. Los mismos son por tanto particularmente
apropiados para aplicaciones intravasales (parenterales).
Dependiendo de la formulación farmacéutica, los
agentes de contraste pueden emplearse exclusivamente para el
diagnóstico roentgenográfico (complejos trihalogenados con metales
diamagnéticos) pero también al mismo tiempo para el diagnóstico
roentgenográfico y MRT (complejos trihalogenados con átomos
paramagnéticos, preferiblemente Gd). Se emplean muy ventajosamente
los compuestos p.ej. en urografía, tomografía computerizada,
angiografía, gastrografía, mamografía, cardiología y
neurorradióloga. Asimismo, los complejos se aplican ventajosamente
en radioterapia. Los compuestos son apropiados para todas las
medidas de perfusión. Es posible una diferenciación de campos bien
abastecidos de sangre y campos isquémicos después de inyección
intravasal. De modo muy general, estos compuestos pueden emplearse
en todas aquellas indicaciones, en las cuales encuentran aplicación
los agentes de contraste convencionales en el diagnóstico
roentgenográfico o por MR.
Los nuevos agentes de contraste pueden encontrar
aplicación adicionalmente para la técnica de
magnetización-transferencia (véase p.ej. Journ.
Chem. Phys. 39(11), 2892 (1963), así como en el documento WO
03/013616), siempre que los mismos contengan protones móviles en su
estructura química.
Particularmente valioso como diagnóstico es el
contraste de los infartos cerebrales y tumores del hígado, o
procesos ocupantes de espacio en el hígado así como de tumores
abdominales (con inclusión de los riñones) y del sistema
músculo-esquelético. Debido a la pequeña presión
osmótica, los vasos sanguíneos pueden representarse de modo
particularmente ventajoso después de inyección tanto intraarterial
como intravenosa.
Si el compuesto correspondiente a la invención
se prescribe para aplicación en el diagnóstico MR, entonces el ion
metálico del grupo aportador de señal debe ser paramagnético. En
este caso se trata particularmente de los iones bi- y trivalentes
de los elementos de los números atómicos 21-29, 42,
44 y 58-70. Iones apropiados son por ejemplo los
iones cromo(III), hierro(II), cobalto(II),
níquel(II), cobre(II), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III) e iterbio(III).
Debido a su intenso momento magnético, se prefieren los iones
gadolinio(III), terbio(III), disprosio(III),
holmio(III),
erbio(III), hierro(III) y manganeso(II), y de modo particularmente ventajoso los iones gadolinio(III) y manganeso(II).
erbio(III), hierro(III) y manganeso(II), y de modo particularmente ventajoso los iones gadolinio(III) y manganeso(II).
Si el compuesto correspondiente a la invención
se prescribe para aplicación en el diagnóstico roentgenográfico,
entonces el ion metálico se deriva preferiblemente de un elemento de
número atómico más alto, a fin de obtener una absorción
satisfactoria de los rayos Röntgen. Se ha encontrado que a este fin
son apropiados agentes de diagnóstico que contienen una sal
compleja fisiológicamente compatible con iones metálicos de los
elementos de números atómicos 25, 26 y 39, así como
57-83.
Se prefieren los iones manganeso(II),
hierro(II), hierro(III), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III), gadolinio(III),
iterbio(III), o bismuto(III), particularmente los
iones disprosio(III) e itrio(III).
La preparación de los agentes farmacéuticos
correspondientes a la invención se realiza de una manera conocida
en sí misma, en la cual los compuestos complejos correspondientes a
la invención -opcionalmente con incorporación de los aditivos
habituales en Galénica- se suspenden o se disuelven en un medio
acuoso y a continuación se esteriliza opcionalmente la suspensión o
solución. Aditivos apropiados son por ejemplo tampones
fisiológicamente inofensivos (como por ejemplo trometamina),
aditivos de formadores de complejos o complejos débiles (como por
ejemplo ácido dietilenotriaminapentaacético o los complejos de Ca
correspondientes a los complejos metálicos correspondientes a la
invención) o -en caso necesario- electrólitos como por ejemplo
cloruro de sodio o -en caso necesario- antioxidantes como por
ejemplo ácido ascórbico.
Si se desean suspensiones o soluciones de los
agentes correspondientes a la invención en agua o solución salina
fisiológica para la administración enteral o parenteral u otros
fines, las mismas se mezclan con uno o varios adyuvantes habituales
en Galénica [por ejemplo metil-celulosa, lactosa,
manitol] y/o agentes tensioactivos [por ejemplo lecitina, Tween®,
Myrj®] y/o uno o más materiales aromáticos para la corrección del
sabor [por ejemplo aceites esenciales].
En principio es posible también preparar los
agentes farmacéuticos correspondientes a la invención sin
aislamiento de los complejos. En cualquier caso, debe ponerse un
cuidado particular a fin de efectuar la formación del quelato de
tal modo que los complejos correspondientes a la invención estén
prácticamente exentos de iones metálicos con acción tóxica no
formadores de complejos.
Esto puede garantizarse por ejemplo con ayuda de
indicadores colorantes tales como anaranjado de xilenol por
titulaciones controladas durante el proceso de preparación. La
invención se refiere por tanto también a procesos para la
preparación de los compuestos complejos y sus sales. Como última
seguridad queda una purificación del complejo aislado.
En el caso de la aplicación in vivo de los
agentes correspondientes a la invención, pueden administrarse éstos,
junto con un soporte apropiado como por ejemplo suero o solución
fisiológica de sal común y junto con una proteína adicional como
por ejemplo seroalbúmina humana (HSA).
Los agentes correspondientes a la invención se
aplican habitualmente por vía parenteral, preferiblemente
intravenosa. Los mismos pueden aplicarse también por vías
intraarterial o intersticial/intracutánea, dependiendo de si debe
representarse un vaso/órgano contrastado selectivamente (p.ej.
representación de las arterias coronarias después de inyección
intraarterial) o tejidos o patologías (v.g. diagnosis de tumores
cerebrales después de inyección intravenosa).
Los agentes farmacéuticos correspondientes a la
invención contienen preferiblemente 0,001-1 mol/l
del compuesto mencionado y se dosifican por lo general en
cantidades de 0,001-5 mmol/kg.
Los agentes correspondientes a la invención
satisfacen las diversas condiciones para la idoneidad como agente
de contraste para la tomografía por resonancia magnética. Así,
aquéllos son extraordinariamente apropiados para mejorar la imagen
obtenida con ayuda del tomógrafo MR en su valor informativo por
aumento de la intensidad de señal después de aplicación oral o
parenteral. Adicionalmente, aquéllos exhiben la alta actividad que
es necesaria a fin de cargar el cuerpo con las menores cantidades
posibles de materias extrañas, y la compatibilidad satisfactoria
que es precisa para mantener el carácter no invasivo de las pruebas.
Para el empleo en la tomografía de resonancia magnética es muy
ventajosa la alta viscosidad (relaxividad) de los compuestos
paramagnéticos correspondientes a la invención. Así, la relaxividad
(l/mmol^{-1}\cdots^{-1}) de los compuestos que contienen
gadolinio por regla general es de 2 a 4 veces mayor que en el caso
de los complejos de Gd convencionales (v.g. gadobutrol).
La buena solubilidad en agua y la baja
osmolalidad de los agentes correspondientes a la invención permite
preparar soluciones altamente concentradas, a fin de mantener la
carga volumétrica de la circulación dentro de límites aceptables y
compensar la dilución por los fluidos corporales. Adicionalmente,
los agentes correspondientes a la invención exhiben no sólo una
alta estabilidad in vitro, sino también una estabilidad
sorprendentemente alta in vivo, de tal modo que una
liberación o un intercambio de los iones combinados en los complejos
-tóxicos en sí mismos- dentro del tiempo durante el cual los nuevos
agentes de contraste se eliminan de nuevo completamente se produce
sólo de modo extraordinariamente lento.
Por regla general, los agentes correspondientes
a la invención se dosifican para la aplicación como diagnósticos de
MRT en cantidades de 0,001-5 mmol Gd/kg,
preferiblemente 0,005-0,5 mmol Gd/kg.
Los agentes correspondientes a la invención son
extraordinariamente apropiados como agentes de contraste
roentgenográficos, debiendo destacarse particularmente que con
ellos no puede apreciarse indicio alguno de las reacciones de tipo
anafiláctico conocidas de los agentes de contraste yodados en los
ensayos bioquímicos-farmacológicos. En el caso se
la fuerte absorción roentgenográfica son aquéllos particularmente
eficaces en los campos de tensiones de tubo más altas (p.ej. CT y
DSA).
Por regla general, los agentes correspondientes
a la invención se dosifican para la aplicación como agentes de
contraste roentgenográficos en analogía a, por ejemplo diatrizoato
de meglumina en cantidades de 0,01-5 mmol/kg,
preferiblemente 0,02-1 mmol sustancia/kg, que en el
caso de p.ej. compuestos yodo-disprosio corresponde
a 0,06-6 mmol (I+Dy)/kg. Dependiendo del problema de
diagnóstico, pueden seleccionarse formulaciones que son aplicables
en el diagnóstico tanto roentgenográfico como en el de MR. A fin de
obtener resultados óptimos para ambas modalidades de producción de
imagen, puede ser ventajoso seleccionar formulaciones en las cuales
la proporción de iones paramagnéticos es reducida, dado que en el
caso de muchas aplicaciones del diagnóstico MR un contenido
demasiado alto de iones paramagnéticos no proporciona ganancia
adicional alguna.
Para utilidad dual, pueden emplearse
formulaciones en las cuales el contenido porcentual de materiales
paramagnéticos (v.g. Gd) se reduce a 0,05 hasta 50, preferiblemente
hasta 2-20%. Como ejemplo puede mencionarse una
aplicación en el diagnóstico cardiaco. Para la investigación se
emplea una formulación constituida por las sustancias
correspondientes a la invención en una concentración total de p.ej.
0,25 mol/l. La proporción de complejos que contienen Gd es 20%,
siendo el 80% restante de los metales p.ej. átomos de Dy. En el caso
de una angiografía roentgenográfica de las coronarias, después de
dosificación intra-arterial o intravenosa se emplean
p.ej. 50 ml, es decir 0,18 mmol de sustancia por kg de peso
corporal para un paciente con un peso de 70 kg. Poco después de la
realización de la representación roentgenográfica de los vasos
coronarios se efectúa una diagnosis MR del corazón a fin de poder
diferenciar las regiones miocárdicas vitales de las necrosadas. La
cantidad óptima aplicada previamente a la investigación es
aproximadamente 110 \mumol Gd/kg a este respecto.
Una solución de 10 g (16,4 mmol) de dicloruro
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(metilamino)-isoftálico
(documento EP 0033426, Sovak, 1/80 US) en 100 ml de
tetrahidrofurano se añade gota a gota a 26,7 ml (399 mmol) de
etilenodi-amina en el transcurso de 1 hora a la
temperatura ambiente, y se agita luego durante 14 h. El sólido
precipitado se separa por filtración, se lava luego con etanol, se
recoge en 100 ml de agua y se ajusta con solución 1 M de hidróxido
de litio a un valor de pH de 8,0. Después de evaporación a vacío se
recristaliza en etanol.
Rendimiento: 8,7 g (81% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 23,77 | H 2,76 | N 10,66 | I 57,94 | |
| Enc.: | C 23,98 | H 2,71 | N 10,62 | I 57,68 |
Se disuelven 50 g (76,1 mmol) de
N,N-bis-(2-aminoetil)-5-(metilamino)-2,4,6-triyodoisoftalamida
en 500 ml de dimetilacetamida y se añaden gota a gota a 0ºC 75,5 g
(350 mmol) de bromuro del ácido 2-bromopropiónico
(Aldrich) en el transcurso de 15 min. A continuación se agita
durante 20 h a 40ºC. La mezcla de reacción se vierte en 4000 ml de
agua helada, se separa por filtración el sólido que precipita, se
disuelve en 800 ml de acetato de etilo y se extrae 3 veces con 250
ml de agua cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, y el disolvente se concentra hasta sequedad. El producto
bruto se recristaliza en metil-terc-butiléter.
Rendimiento: 57 g (71% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 24,88 | H 2,56 | N 6,60 | |
| Enc.: | C 25,21 | H 2,63 | N 6,71 |
Se disuelven 111,6 g (194,2 mmol) de
1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazabiciclododecano
(Delaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1991, 3329) en 800 ml de acetonitrilo y se mezclan con 53,7 g
(388,4 mmol) de carbonato de sodio. A continuación se añaden bajo
agitación intensa 55 g (51,8 mmol) de
N,N-bis-[2-(2-bromopropionilamino)etil]-5-[(2-bromopropionil)metil-amino]-2,4,6-triyodoisoftalamida
y se calienta durante 20 h a reflujo. Se separa por filtración de
los componentes insolubles, se concentra a sequedad y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol
20:1). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
concentran por evaporación.
Rendimiento: 51,1 g (39% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 55,73 | H 5,47 | N 9,36 | I 14,97 | |
| Enc.: | C 55,91 | H 5,44 | N 9,38 | I 14,89 |
50 g (19,7 mmol) de ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodeca-
nil]}-propionil)metilaminoisoftálico-N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(bencil-oxicarbo-
nil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})-amida se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 500 ml de HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción en 2500 ml de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano bajo agitación intensa, añadiendo solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con 150 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
nil]}-propionil)metilaminoisoftálico-N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(bencil-oxicarbo-
nil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})-amida se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 500 ml de HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción en 2500 ml de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano bajo agitación intensa, añadiendo solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con 150 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 24,4 g (93% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 41,36 | H 6,34 | N 17,82 | I 28,50 | |
| Enc.: | C 41,49 | H 6,37 | N 17,76 | I 28,39 |
Se disuelven 23,8 g (17,8 mmol) de
N,N-bis-[3-aza-5-metil-4-oxopentan-1,5-diil-(1,4,7,10-tetraazaciclodode-canil)]amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-[2-(1,4,7,10-tetraazaciclododecanil)propionil]-metilaminoisoftálico
en 200 ml de agua, se añaden a ello 25,7 g (272,7 mmol) de ácido
cloroacético y se ajusta a 60ºC con NaOH al 32% un valor de pH de
9,5. Se calienta durante 10 h a 70ºC, ajustando en todo momento el
valor de pH de la mezcla de reacción a 9,5. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se ajusta con HCl concentrado un valor de pH
de 1 y se concentra la solución por evaporación a vacío. El residuo
se agita luego con 300 ml de metanol, se separa por filtración de
los componentes insolubles y se concentra el filtrado por
evaporación. El residuo se disuelve en 200 ml de agua y se lleva a
una columna de intercambio iónico (1200 ml, IR 120, forma H^{+}).
A continuación se lava con 5 l de agua y se concentra por
evaporación el material ácido eluido. El residuo se disuelve en 150
ml de metanol y se vierte gota a gota en 2500 ml de dietiléter, el
sólido que precipita se separa por filtración con succión, se lava
luego varias veces con dietiléter y se seca a vacío.
Rendimiento: 24,1 g (73% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 41,37 | H 5,53 | N 12,81 | I 20,49 | |
| Enc.: | C 41,54 | H 5,57 | N 12,77 | I 20,31 |
Se disuelven 12,8 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]}propionil)metilamino-isoftálico
en 100 ml de agua y se acidifica por adición de 3 ml de ácido
acético. Se añaden 3,7 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y se
calienta durante 6 h a reflujo. Una vez finalizada la formación del
complejo se ajusta con amoníaco a pH 7,4 y se cromatografía sobre
gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoníaco 10/10/1).
Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se agitan con
10 g de cambiador de iones (IR 267, forma H) durante 2 h, se
separan por filtración, se agitan luego nuevamente con 10 g de
cambiador de iones (IRA 67, forma OH) durante 2 h, se separan por
filtración, se mezclan con 2 g de carbón activo, se calientan
durante 2 h a 60ºC, se filtran y se liofilizan.
Rendimiento: 9,9 g (58% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 6,4%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 33,12 | H 4,04 | N 10,26 | I 16,40 | Gd 20,33 | |
| Enc.: | C 33,31 | H 4,08 | N 10,23 | I 16,31 | Gd 20,27 |
Se disuelven 12,8 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxo-pentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil]}propionil)metilamino-isoftálico
(compuesto del título 1e) en 100 ml de agua y se acidifican por
adición de 3 ml de ácido acético. Se añaden 3,9 g (10,4 mmol) de
óxido de disprosio y se calienta durante 6 h a reflujo. Una vez
finalizada la formación del complejo se ajusta con amoníaco a pH
7,4 y se cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil:
diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se agitan con 10 g de cambiador de
iones (IR 267, forma H) durante 2 horas, se filtra a continuación,
se agita luego con 10 g de cambiador de iones (IRA 67, forma OH)
durante 2 h, se filtra, se mezcla con 2 g de carbón activo, se
calienta 2 h a 60ºC, se filtra y se liofiliza.
Rendimiento: 11,2 g (64% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 7,5%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 32,90 | H 4,01 | N 10,19 | I 16,29 | Dy 20,86 | |
| Enc.: | C 33,03 | H 4,05 | N 10,17 | I 16,22 | Dy 20,65 |
Se disuelven 12,8 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxo-pentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil]}propionil)metilamino-isoftálico
(compuesto del título 1e) en 100 ml de agua y se acidifican por
adición de 3 ml de ácido acético. Se añaden 4,1 g (10,4 mmol) de
óxido de iterbio y se calienta durante 6 h a reflujo. Una vez
finalizada la formación del complejo se ajusta con amoníaco a pH
7,4 y se cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil:
diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se agitan con 10 g de cambiador de
iones (IR 267, forma H) durante 2 h, se filtran luego, se agitan
con 10 g de cambiador de iones (IRA 67, forma OH) durante 2 h, se
filtra, se mezcla con 2 g de carbón activo, se calienta durante 2 h
a 60ºC, se filtra y se liofiliza.
Rendimiento: 9,5 g (54% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 6,7%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 32,46 | H 3,96 | N 10,05 | I 16,07 | Yb 21,92 | |
| Enc.: | C 32,61 | H 4,00 | N 9,97 | I 15,98 | Yb 21,79 |
Se disuelven 12,8 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxo-pentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil]}propionil)metilamino-isoftálico
(compuesto del título 1e) en 100 ml de agua y se acidifican por
adición de 3 ml de ácido acético. Se añaden 2,35 g (10,4 mmol) de
óxido de itrio y se calienta durante 6 h a reflujo. Una vez
finalizada la formación del complejo se ajusta con amoníaco a pH
7,4 y se cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil:
diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1). Las fracciones que
contienen el producto se reúnen y se agitan con 10 g de cambiador de
iones (IR 267, forma H) durante 2 h, se filtran luego, se agitan
después con 10 g de cambiador de iones (IRA 67, forma OH) durante 2
h, se separan por filtración, se mezclan con 2 g de carbón activo,
se calientan durante 2 h a 60ºC, se filtran y se liofilizan.
Rendimiento: 7,8 g (50% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 5,9%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 36,33 | H 4,43 | N 11,25 | I 17,99 | Y 12,60 | |
| Enc.: | C 36,52 | H 4,49 | N 11,28 | I 17,81 | Y 12,40 |
Se disuelven 50 g (76,1 mmol) de
N,N-bis-(2-aminoetil)-5-(metil-amino)-2,4,6-triyodoisoftalamida
(compuesto del título 1a) en 500 ml de dimetilacetamida y se añaden
gota a gota a 0ºC 70,6 g (350 mmol) de bromuro de bromoacetilo
(Aldrich) durante 15 min. A continuación se agita durante 20 h a
40ºC. La mezcla de reacción se vierte en 4000 ml de agua helada. Se
separa por filtración el sólido que precipita, se disuelve en 800
ml de acetato de etilo y se extrae 3 veces con 250 ml de agua cada
vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el
disolvente se concentra a sequedad. El producto bruto se
recristaliza en metil-terc-butiléter.
Rendimiento: 60 g (77% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 22,38 | H 2,08 | N 6,87 | |
| Enc.: | C 22,63 | H 2,21 | N 6,75 |
Se disuelven 122,5 g (213,2 mmol) de
1,4,7-tris-(benciloxi-carbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(Delaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1991, 3329) en 800 ml de acetonitrilo y se mezclan con 60 g
(426,4 mmol) de carbonato de sodio. A continuación se añaden con
agitación intensa 58 g (56,9 mmol) de
N,N-bis-[2-(bromoacetilamino)etil]-5-[(bromoacetil)metilamino]-2,4,6-triyodoisoftalamida
y se calienta a reflujo durante 20 h. Se separa por filtración de
los componentes insolubles, se concentra a sequedad y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil
diclorometano(metanol 20:1). Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 142 g (54% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 55,23 | H 5,32 | N 9,52 | I 15,22 | |
| Enc.: | C 55,41 | H 5,35 | N 9,48 | I 15,13 |
100 g (40 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-({10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodeca-
nil]}-acetil)metilaminoisoftálico se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 800 ml de HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación, se vierte la mezcla de reacción en 4000 ml de dietiléter, se separa por filtración el sólido que precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 500 ml de agua y 500 ml de diclorometano con agitación intensa, añadiéndose mientras tanto solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con 250 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
nil]}-acetil)metilaminoisoftálico se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 800 ml de HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación, se vierte la mezcla de reacción en 4000 ml de dietiléter, se separa por filtración el sólido que precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 500 ml de agua y 500 ml de diclorometano con agitación intensa, añadiéndose mientras tanto solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con 250 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 48,7 g (94% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 39,92 | H 6,08 | N 18,40 | I 29,42 | |
| Enc.: | C 40,19 | H 6,13 | N 18,36 | I 29,27 |
Se disuelven 45 g (34,8 mmol) de
N,N-bis-[3-aza-4-oxopentan-1,5-diil-(1,4,7,10-tetraazaciclododecanil)]-amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-[(1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil}-acetil]metilaminoisoftálico
en 400 ml de agua, se añaden a ello 50,2 g (532,8 mmol) de ácido
cloroacético y se ajusta a 60ºC con NaOH al 32% un valor de pH de
9,5. Se calienta durante 10 h a 70ºC, manteniéndose en todo momento
el valor de pH de la mezcla de reacción a 9,5. Después de
enfriamiento a la temperatura ambiente se ajusta con HCl concentrado
un valor de pH de 1 y la solución se concentra por evaporación a
vacío. El residuo se agita con 300 ml de metanol, se separa por
filtración de los componentes insolubles y se concentra el filtrado
por evaporación. El residuo se disuelve en 300 ml de agua y se
vierte en una columna de intercambio iónico (1200 ml, IR 120, forma
H^{+}). A continuación se lava con 5 l de agua y el material
ácido eluido se concentra por evaporación. El residuo se disuelve en
250 ml de etanol y se vierte gota a gota en 4500 ml de dietiléter;
se filtra con succión el sólido que precipita, se lava luego varias
veces con dietiléter y se seca a vacío.
Rendimiento: 49,9 g (79% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 40,34 | H 5,33 | N 13,11 | I 20,96 | |
| Enc.: | C 40,57 | H 5,34 | N 13,07 | I 20,77 |
Se disuelven 12,5 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-({10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-il]}acetil)metilaminoisoftálico
en 100 ml de agua y se acidifican por adición de 3 ml de ácido
acético. Se añaden 3,7 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y se
calienta a reflujo durante 6 h. Una vez finalizada la formación del
complejo se ajusta con amoníaco a pH 7,4 y se cromatografía sobre
gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1).
Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se agitan con
10 g de cambiador de iones (IR 267, forma H) durante 2 horas
después de lo cual se filtran, se agitan luego con 10 g de cambiador
de iones (IRA 67, forma OH) durante 2 h, se separan por filtración,
se mezclan con 2 g de carbón activo, se calientan durante 2 h a
60ºC, se filtran y se liofilizan.
Rendimiento: 8,7 g (52% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 5,8%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 32,15 | H 3,85 | N 10,45 | I 16,71 | Gd 20,70 | |
| Enc.: | C 32,39 | H 3,88 | N 10,51 | I 16,59 | Gd 20,51 |
Una solución de 10 g (16,8 mmol) de dicloruro
del ácido
5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico
(DE 2943777, Schering AG, (prioridad: 26.10.79)) en 100 ml de
tetrahidrofurano se añade gota a gota a 26,7 ml (399 mmol) de
etilenodiamina en el transcurso de 1 h a la temperatura ambiente y
se agita luego durante 14 h. El sólido precipitado se separa por
filtración, se lava luego con etanol, se recoge en 100 ml de agua y
se ajusta con solución 1 M de hidróxido de litio a un valor de pH
de 8,0. Después de concentrar por evaporación a vacío se
recristaliza en etanol.
Rendimiento: 8,3 g (77% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 22,42 | H 2,51 | N 10,89 | I 59,21 | |
| Enc.: | C 22,84 | H 2,62 | N 10,99 | I 58,89 |
Se disuelven 50 g (77,8 mmol) de
N,N-bis-(2-amino-etil)-5-amino-2,4,6-triyodoisoftalamida
en 500 ml de dimetilacetamida y se añaden gota a gota a 0ºC 75,5 g
(350 mmol) de bromuro de 2-bromopropionilo (Aldrich)
en el transcurso de 15 min. A continuación se agita durante 20 h a
40ºC. La mezcla de reacción se vierte en 4000 ml de agua helada, se
separa por filtración el sólido que precipita, se disuelve en 800 ml
de acetato de etilo y se extrae 3 veces con 250 ml de agua cada
vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se elimina
el disolvente por concentración a sequedad. El producto bruto se
recristaliza en metil-terc-butiléter.
Rendimiento: 45 g (55% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 24,07 | H 2,40 | N 6,68 | |
| Enc.: | C 24,29 | H 2,46 | N 6,58 |
Se disuelven 90,5 g (157,5 mmol) de
1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(Delaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1991, 3329) en 800 ml de acetonitrilo y se mezclan con 43,6 g
(315 mmol) de carbonato de sodio. A continuación se añaden con
agitación intensa 44 g (42 mmol) de
N,N-bis-[2-(2-bromopropionilamino)etil]-5-[(2-bromopropionil)amino]-2,4,6-triyodoisoftalamida
y se calienta a reflujo durante 20 h. Se separa por filtración de
los componentes insolubles, se concentra a sequedad y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol
20:1). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
concentran por evaporación.
Rendimiento: 48,9 g (46% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 55,56 | H 5,42 | N 9,41 | I 14,05 | |
| Enc.: | C 55,72 | H 5,44 | N 9,32 | I 13,96 |
48 g (19 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanil]}propionil)aminoisoftálico
se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 500 ml de
HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A
continuación se vierte la mezcla de reacción en 2500 ml de
di-etiléter, se filtra con succión el sólido que
precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se
disuelve en 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano con agitación
intensa, añadiéndose solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un
valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la
fase acuosa con 150 ml de diclorometano cada vez, las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra
a sequedad.
Rendimiento: 24,3 g (97% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 40,89 | H 6,25 | N 18,01 | I 28,80 | |
| Enc.: | C 41,04 | H 6,27 | N 17,96 | I 28,63 |
Se disuelven 20 g (15,1 mmol) de
N,N-bis-[3-aza-5-metil-4-oxo-pentan-1,5-diil-(1,4,7,10-tetraazaciclodode-canil)]amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-[2-(1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil)propionil]aminoisoftálico
en 200 ml de agua, se añaden a ello 21,8 g (231,8 mmol) de ácido
cloroacético y se ajusta a 60ºC con NaOH al 32% un valor de pH de
9,5. Se calienta durante 10 h a 70ºC, manteniéndose en todo momento
el valor de pH de la mezcla de reacción a 9,5. Después de enfriar a
la temperatura ambiente se ajusta con HCl concentrado un valor de pH
de 1 y se concentra la solución por evaporación a vacío. El residuo
se agita de nuevo con 300 ml de metanol, se separa por filtración
de los componentes insolubles y se concentra el filtrado por
evaporación. El residuo se disuelve en 200 ml de agua y se lleva a
una columna de intercambio iónico (1200 ml, IR 120, forma H^{+}).
A continuación se lava con 5 l de agua y se concentra por
evaporación el material ácido eluido. El residuo se disuelve en 150
ml de metanol y se vierte gota a gota sobre 2500 ml de dietiléter,
se filtra con succión el precipitado que se forma se lava luego
varias veces con dietiléter y se seca a vacío.
Rendimiento: 18,7 g (67% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 41,03 | H 5,47 | N 12,91 | I 20,64 | |
| Enc.: | C 41,27 | H 5,52 | N 12,88 | I 20,55 |
Se disuelven 12,7 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-5-metil-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]}propionil)aminoiso-ftálico
en 100 ml de agua y se acidifican por adición de 3 ml de ácido
acético. Se añaden 3,7 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y se
calienta durante 6 h a reflujo. Una vez terminada la formación del
complejo se ajusta con amoníaco a pH 7,4 y se cromatografía sobre
gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1).
Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se agitan con
10 g de cambiador de iones (IR 267, forma H) durante 2 h y se
filtran, se agitan luego durante 2 horas con 10 g de cambiador de
iones (IRA 67, forma OH), se filtran, se mezclan con 2 g de carbón
activo, se calientan durante 2 h a 60ºC, se filtran y se
liofilizan.
Rendimiento: 11 g (64% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 7,3%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 32,80 | H 3,98 | N 10,32 | I 16,50 | Gd 20,45 | |
| Enc.: | C 33,02 | H 4,00 | N 10,28 | I 16,43 | Gd 20,31 |
Se disuelven 50 g (77,8 mmol) de
N,N-bis-(2-amino-etil)-5-amino-2,4,6-triyodoisoftalamida
(compuesto del título 6a) en 500 ml de dimetilacetamida y se añaden
gota a gota a 0ºC 70,6 g (350 mmol) de bromuro de bromoacetilo
(Aldrich) en el transcurso de 15 min. A continuación se agita
durante 20 h a 40ºC. La mezcla de reacción se vierte en 4000 ml de
agua helada, se separa por filtración el sólido que precipita, se
disuelve en 800 ml de acetato de etilo y se extrae 3 veces con 250
ml de agua cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, y se concentra el disolvente a sequedad. El producto bruto se
recristaliza en metil-terc-butiléter.
Rendimiento: 60 g (77% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Rendimiento: 33,1 g (42% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 21,50 | H 1,90 | N 6,96 | |
| Enc.: | C 27,72 | H 1,97 | N 6,86 |
Se disuelven 68,5 g (199,2 mmol) de
1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(Delaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1991, 3329) en 500 ml de acetonitrilo y se mezclan con 33,5 g
(238,4 mmol) de carbonato de sodio. A continuación se añaden bajo
agitación intensa 32 g (31,8 mmol) de
N,N-bis-[2-(bromoacetilamino)etil]-5-[(bromoacetil)amino]-2,4,6-triyodoisoftalamida
y se calienta a reflujo durante 20 h. Se separa por filtración de
los componentes insolubles, se concentra a sequedad y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol
20:1). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se
concentran por evaporación.
Rendimiento: 60,7 g (77% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 55,05 | H 5,27 | N 9,57 | I 15,31 | |
| Enc.: | C 55,22 | H 5,24 | N 9,51 | I 15,23 |
60 g (24,1 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-({10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclodo-decanil]}acetil)aminoisoftálico
se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 500 ml de
HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A
continuación se vierte la mezcla de reacción en 2500 ml de
dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita y se lava
varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 300 ml de
agua y 300 ml de diclorometano con agitación intensa y se añade
solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10.
Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con
150 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 29,4 g (95% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 39,41 | H 5,99 | N 18,60 | I 29,75 | |
| Enc.: | C 39,65 | H 6,04 | N 18,55 | I 29,63 |
Se disuelven 28 g (21,7 mmol) de
N,N-bis-[3-aza-4-oxopentan-1,5-diil-(1,4,7,10-tetraazaciclododecanil)]-amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-[(1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanil)-acetil]aminoisoftálico
en 300 ml de agua, se añaden a ello 31,3 g (332,3 mmol) de ácido
cloroacético y se ajusta a 60ºC con NaOH al 32% un valor de pH de
9,5. Se calienta durante 10 h a 70ºC, manteniéndose en todo momento
el valor de pH de la mezcla de reacción a 9,5. Después de enfriar a
la temperatura ambiente, se ajusta con HCl concentrado un valor de
pH de 1 y la solución se concentra por evaporación a vacío. El
residuo se agita con 200 ml de metanol, se separa por filtración de
los componentes insolubles y se concentra el filtrado por
evaporación. El residuo se disuelve en 300 ml de agua y se lleva a
una columna de intercambio iónico (1200 ml, IR 120, forma H^{+}).
A continuación se lava con 5 l de agua y se concentra por
evaporación el material ácido eluido. El residuo se disuelve en 150
ml de metanol y se vierte gota a gota en 3000 ml de dietiléter, se
filtra con succión el precipitado que se forma, se lava luego
varias veces con dietiléter y se seca a vacío.
Rendimiento: 28,6 g (73% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 39,99 | H 5,26 | N 13,21 | I 20,42 | |
| Enc.: | C 40,21 | H 5,31 | N 13,19 | I 20,28 |
Se disuelven 12,4 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3-aza-4-oxopentan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-({10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecanil]}acetil)aminoisoftálico
en 100 ml de agua y se acidifican por adición de 3 ml de ácido
acético. Se añaden 3,7 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y se
calienta a reflujo durante 6 h. Una vez terminada la formación del
complejo se ajusta con amoníaco a pH 7,4 y se cromatografía sobre
gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1).
Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se agitan con
10 g de cambiador de iones (IR 267, forma H) durante 2 h y se
separan por filtración, se agitan luego con 10 g de cambiador de
iones (IRA 67, forma OH) durante 2 horas, se separan por
filtración, se mezclan con 2 g de carbón activo, se calientan
durante 2 h a 60ºC, se filtran y se liofilizan.
Rendimiento: 8,1 g (48% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 6,9%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 32,81 | H 3,78 | N 10,51 | I 16,81 | Gd 20,83 | |
| Enc.: | C 32,99 | H 3,81 | N 10,49 | I 16,75 | Gd 20,69 |
Una solución de 10 g (16,4 mmol) de dicloruro
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(metilamino)-isoftálico
(documento EP 0033426, Sovak, 1/80 US) en 100 ml de
tetrahidrofurano se añade gota a gota a una solución de 7,82 g (36
mmol) de éster terc-butílico del ácido
[(2-aminoetil-carbamoil)metil]carbámico
(Sobirov et al., Russ. J. Bioorg. Chem. (Engl.
Transl.) 1994, 397) y se añaden gota a gota 10 ml de
trietilamina en 200 ml de tetrahidrofurano en el transcurso de 1 h
a la temperatura ambiente, y se agita luego durante 14 h. Se separa
por filtración de los componentes insolubles, se concentra a
sequedad y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (fase
móvil acetato de etilo/hexano 1:1). Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 13,5 g (85% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 34,69 | H 4,37 | N 10,11 | I 39,27 | |
| Enc.: | C 24,91 | H 4,45 | N 10,98 | I 39,04 |
13 g (13,4 mmol) de
N,N-bis-[2-terc-butoxicarbonil-aminoacetil-(2-aminoetil)]-5-(metilamino)-2,4,6-triyodo-isoftalamida
se mezclan cuidadosamente a 0-5ºC con 100 ml de
ácido trifluoroacético y se agitan durante 3 h a la temperatura
ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción en 1500 ml
de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita y se
lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en
200 ml de agua y 200 ml de diclorometano bajo agitación intensa,
añadiendo solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de
pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase
acuosa con 100 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a
sequedad.
Rendimiento: 9,9 g (96% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 26,48 | H 3,14 | N 12,71 | I 49,37 | |
| Enc.: | C 26,64 | H 3,12 | N 12,76 | I 49,19 |
Se disuelven 57,8 g (75 mmol) de
N,N-bis-[2-(2-amino-acetilamino)etil]-5-(metilamino)-2,4,6-triyodoisoftal-amida
en 500 ml de dimetilacetamida y se añaden gota a gota a 0ºC 75,5 g
(350 mmol) de bromuro del ácido 2-bromopropiónico
(Aldrich) en el transcurso de 15 min. A continuación se agita
durante 20 h a 40ºC. La mezcla de reacción se vierte en 4000 ml de
agua helada, se separa por filtración el sólido que precipita, se
disuelve en 800 ml de acetato de etilo y se extrae 3 veces con 250
ml de agua cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
sodio, y el disolvente se concentra a sequedad. El producto bruto se
recristaliza en metil-terc-butiléter.
Rendimiento: 54,8 g (62% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 26,55 | H 2,83 | N 8,34 | ||
| Enc.: | C 26,77 | H 2,86 | N 8,21 |
Se disuelven 98,9 g (172,1 mmol) de
1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(Delaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans.
1991, 3329) en 800 ml de acetonitrilo y se mezclan con 47,6 g
(344,3 mmol) de carbonato de sodio. A continuación se añaden bajo
agitación intensa 54 g (45,9 mmol) de
N,N-bis-[2-(2-bromopropionilaminoacetilamino)etil]-5-[(2-bromopropion-il)metilamino]-2,4,6-triyodoisoftalamida
y se calienta a reflujo durante 20 h. Se separa por filtración de
los componentes insolubles, se concentra a sequedad y se
cromatografía el residuo en gel de sílice (fase móvil
diclorometano/metanol 20:1). Las fracciones que contienen el
producto se reúnen y se concentran por evaporación.
Rendimiento: 52,6 g (43% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 55,14 | H 5,46 | N 10,01 | I 14,33 | |
| Enc.: | C 55,27 | H 5,44 | N 9,98 | I 14,21 |
51,5 g (19,4 mmol) de
N,N-bis-(3,6-diaza-4,7-dioxo-8-metiloctan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,
7,10-tetraazaciclododecanil]})-amida del ácido 2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil]}-propionil)metilamino-isoftálico se mezclan a 0-5ºC cuidadosamente con 500 ml de HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción en 2500 ml de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano bajo agitación intensa, añadiéndose mientras tanto solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con 150 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
7,10-tetraazaciclododecanil]})-amida del ácido 2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(benciloxicarbonil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecanil]}-propionil)metilamino-isoftálico se mezclan a 0-5ºC cuidadosamente con 500 ml de HBr/AcOH (33%) y se agitan durante 3 h a la temperatura ambiente. A continuación se vierte la mezcla de reacción en 2500 ml de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita y se lava luego varias veces con dietiléter. El residuo se disuelve en 300 ml de agua y 300 ml de diclorometano bajo agitación intensa, añadiéndose mientras tanto solución de NaOH al 32% hasta que se alcanza un valor de pH de 10. Se separa la fase orgánica, se extrae 3 veces la fase acuosa con 150 ml de diclorometano cada vez, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad.
Rendimiento: 26,7 g (95% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 41,41 | H 6,26 | N 18,35 | I 26,25 | |
| Enc.: | C 41,57 | H 6,28 | N 17,29 | I 26,09 |
Se disuelven 25,8 g (17,8 mmol) de ácido
2,4,6-triyodo-5-[2-(1,4,7,10-tetraazaciclododecanil)-propion-il]metil-
aminoisoftálico-N,N-bis-([3,6-diaza-4,7-dioxo-8-metiloctan-1,5-diil-(1,4,7,10-tetraazaciclododecanil)]-amida en 200 ml de agua, se añaden a ello 25,7 g (272,7 mmol) de ácido cloroacético y se ajusta a 60ºC con NaOH al 32% un valor de pH de 9,5. Se calienta durante 10 h a 70ºC, manteniéndose en todo momento el valor de pH de la mezcla de reacción a 9,5. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se ajusta con HCl concentrado un valor de pH de 1 y se concentra la solución por evaporación a vacío. El residuo se agita con 300 ml de metanol, se separa por filtración de los componentes insolubles y se concentra el filtrado por evaporación. El residuo se disuelve en 200 ml de agua y se añade a una columna de intercambio iónico (1200 ml, IR 120, forma H^{+}). A continuación se lava con 5 l de agua y el material ácido eluido se concentra por evaporación. El residuo se disuelve en 150 ml de metanol y se vierte gota a gota en 2500 ml de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita, se lava luego varias veces con dietiléter y se seca a vacío.
aminoisoftálico-N,N-bis-([3,6-diaza-4,7-dioxo-8-metiloctan-1,5-diil-(1,4,7,10-tetraazaciclododecanil)]-amida en 200 ml de agua, se añaden a ello 25,7 g (272,7 mmol) de ácido cloroacético y se ajusta a 60ºC con NaOH al 32% un valor de pH de 9,5. Se calienta durante 10 h a 70ºC, manteniéndose en todo momento el valor de pH de la mezcla de reacción a 9,5. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se ajusta con HCl concentrado un valor de pH de 1 y se concentra la solución por evaporación a vacío. El residuo se agita con 300 ml de metanol, se separa por filtración de los componentes insolubles y se concentra el filtrado por evaporación. El residuo se disuelve en 200 ml de agua y se añade a una columna de intercambio iónico (1200 ml, IR 120, forma H^{+}). A continuación se lava con 5 l de agua y el material ácido eluido se concentra por evaporación. El residuo se disuelve en 150 ml de metanol y se vierte gota a gota en 2500 ml de dietiléter, se filtra con succión el sólido que precipita, se lava luego varias veces con dietiléter y se seca a vacío.
Rendimiento: 23,2 g (66% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Análisis elemental:
| Calc.: | C 41,41 | H 5,52 | N 13,49 | I 19,30 | |
| Enc.: | C 41,62 | H 5,53 | N 13,37 | I 19,13 |
Se disuelven 13,6 g (6,9 mmol) de
N,N-bis-(3,6-diaza-4,7-dioxo-8-metiloctan-1,5-diil-{10-[1,4,7-tris-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecanil]})amida
del ácido
2,4,6-triyodo-5-(2-{10-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-il]}propionil)metilamino-isoftálico
en 100 ml de agua y se acidifican por adición de 3 ml de ácido
acético. Se añaden 3,7 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y se
calienta durante 6 h a reflujo. Una vez terminada la formación del
complejo se ajusta con amoníaco a pH 7,4 y se cromatografía sobre
gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol/amoníaco: 10/10/1).
Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se agitan
durante 2 h con 10 g de cambiador de iones (IR 267, forma H), y se
filtran, se agitan luego con 10 g de cambiador de iones (IRA 67,
forma OH) durante 2 h, se filtran, se mezclan con 2 g de carbón
activo, se calientan durante 2 h a 60ºC, se filtran y se
liofilizan.
Rendimiento: 11,1 g (61% de la teoría) de un
sólido incoloro.
Contenido de agua
(Karl-Fischer): 7,5%.
Análisis elemental (referido a la sustancia
anhidra):
| Calc.: | C 33,54 | H 4,10 | N 10,93 | I 15,63 | Gd 19,37 | |
| Enc.: | C 33,71 | H 4,08 | N 10,88 | I 15,49 | Gd 19,21 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 3 del Ejemplo 3 y 4 del Ejemplo 4
publicados en la técnica anterior más próxima del documento US
5.660.814 son, en comparación con los compuestos correspondientes a
la invención
- 5)
- iónicos y tienen por tanto un factor dos veces mayor de osmolalidad en comparación con los compuestos neutros correspondientes a la invención, lo que es particularmente negativo en el caso de dosis elevadas,
- 6)
- éstos son esencialmente más lipófilos que los compuestos correspondientes a la invención (observación en la columna 5/línea 29 del documento US 5.660.814, los compuestos de la técnica anterior pueden utilizarse como agentes de contraste hepático),
- 7)
- las sustancias 3 y 4 del documento US 5.660.814 son esencialmente más tóxicas que los compuestos correspondientes a la invención (véase DL_{50} así como el coeficiente de distribución), y
- 8)
- la relaxividad para la producción de imagen en MR es por tanto peor.
Claims (13)
1. Complejos metálicos de la fórmula general
I
en la cual
representan
Hal, bromo o yodo,
A^{1}, el resto
-CONR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-CO-CHZ^{2}-K,
A^{2}, el resto
-NR^{1}-CO-CHZ^{2}-K,
en los cuales R^{1} y R^{2} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} o un grupo
monohidroxi-alquilo
C_{1}-C_{2},
Z^{1} y Z^{2}, independientemente uno de
otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
n representa las cifras 2-4,
m, las cifras 0 ó 1 y
K un macrociclo de la fórmula I_{A}
\vskip1.000000\baselineskip
teniendo X el significado de un
átomo de hidrógeno o de un equivalente de iones metálicos de los
números atómicos 20-29, 39, 42, 44 ó
57-83, con las condiciones de que al menos dos X
representan equivalentes de iones metálicos y los grupos carboxi
libres opcionalmente presentes se encuentran opcionalmente como
sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o aminoácidos o amidas de
aminoácidos.
2. Complejos metálicos según la reivindicación
1, caracterizados porque A^{1} representa un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
3. Complejos metálicos según la reivindicación
1, caracterizados porque A^{2} representa un grupo
4. Complejos metálicos según la reivindicación
1, caracterizados porque X representa un equivalente de iones
metálicos de los números atómicos 21-29, 42, 44, y
58-70.
5. Complejos metálicos según la reivindicación
4, caracterizados porque X representa un equivalente de iones
metálicos de los iones gadolinio(III),
disprosio(III), europio(III), hierro(III) o
manganeso(II).
6. Agentes farmacéuticos que contienen al menos
un complejo metálico de la fórmula general I de acuerdo con la
reivindicación 1, opcionalmente con los aditivos habituales en
Galénica.
7. Empleo de al menos un complejo metálico según
la reivindicación 1 para la preparación de agentes para el
diagnóstico roentgenográfico.
8. Empleo de al menos un complejo metálico según
la reivindicación 4 para la preparación de agentes para el
diagnóstico MRT.
9. Agentes farmacéuticos que contienen cada uno
un complejo metálico según la reivindicación 1 y 4 en una relación
molar de 2000:1 hasta 1:1, preferiblemente 49:1 hasta 4:1.
10. Agentes farmacéuticos según la
reivindicación 6, caracterizados porque el/los complejos
metálicos disuelto(s) o suspendido(s) en agua o
solución salina fisiológica están presentes en una concentración de
0,001 a 1 mol/l.
11. Empleo de al menos un complejo metálico
según la reivindicación 1 para la preparación de agentes para el
diagnóstico roentgenográfico y por MR de infartos cerebrales y
tumores del hígado o procesos ocupantes de espacio en el hígado así
como de tumores abdominales (con inclusión de los riñones) y del
sistema músculo-esquelético, y para la
representación de vasos sanguíneos después de inyección
intraarterial o intravenosa.
12. Proceso para la preparación de los complejos
metálicos de la fórmula general I según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto triyodo-
o tribromoaromático de la fórmula general II
de una manera conocida en sí misma
con un macrociclo de la fórmula general
III
\newpage
en
donde
W representa un grupo protector o un grupo
-CH_{2}COOX', teniendo X' el significado de X o de un grupo
protector y A^{1'} tiene el significado de
-CO-NR^{1}-(CH_{2})_{n}-NR^{2}-(CO-CHZ^{1}-NH)_{m}-CO-CHZ^{2}-Hal'
y A^{2'} el significado de
-NR^{1}-CO-CHZ^{2}-Hal'
donde Hal' tiene el significado de cloro o bromo, y a continuación
se separa opcionalmente el grupo protector W y se introducen los
restos CH_{2}COOX de una manera conocida en sí misma o se separa
el grupo protector que representa opcionalmente X', y se hace
reaccionar a continuación de una manera conocida en sí misma con un
óxido metálico o una sal metálica de un elemento de los números
atómicos 20-29, 39, 42, 44 ó
57-83.
13. Proceso para la preparación de los agentes
farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque el compuesto complejo disuelto o
suspendido en agua o solución salina fisiológica, opcionalmente con
los aditivos habituales en Galénica, se pone en una forma apropiada
para la aplicación enteral o parenteral.
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