TW200539894A - Trimeric, macrocyclically substituted halo-benzene derivatives - Google Patents

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200539894 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本^明係關於請求項中所表現特徵之主題：新顆三聚合 經巨環取代之三蛾與三漠苯衍生物，其製造，及在崎線 診斷與MRT診斷中作為對比介質之用途。 【先前技術】 於過去十年期間’令人印象深刻之進展係在成像診斷上 達成。成像技術，譬如DAS、CT及MRT，已在診斷與介入 放射子上發展成為標準且不可缺少之工具，且目前係提供 小於1毫米之空間解析度。此外，此等技術之可能應用係決 定性地利用對比介質而增加。對比介質在X-射線診斷上之 此種目則寬廣分佈與採納性，可歸因於198〇年代引進非離 子單體性二碘基芳族化合物，以及199〇年代引進之等滲透 二聚合碘基芳族化合物。藉由此兩種化合物類別，對比介 貝所引致副作用之頻率係被降至2_4% (Bush，WH·，加肪_， D.R:對血管内對比介質之急性反應··類型、風險因素、辨 識及特定治療.AJRm 1153-1161，1991· Rydberg，J·，Charles，J.，

Aspelm，R:於血管内非離子性對比介質注射後之類似晚期過 敏反應不利反應之頻率· Acta Radiologica 12, 219-222, 1998)。對比 介質與現代成像技術有關聯之用途，目前係從腫瘤之伯 測’關於高解析血管顯像，延伸至生理學因素之定量測定， *#如裔g之滲透性或灌注。X-射線對比介質（此處為蛾原子） 之濃度對於對比與偵測敏感度係具決定性。姑且不論此技 術之進一步發展，仍不可能降低醫療診斷所必須欲被投予 101006 200539894 在標準CT研究中，每位病患係注射 雖」X射線對比介質之相容性已藉由非離子性三碘基苯 類之引進而經改善，但副作用之數目仍然總是很高。由於 X-射線Θ斷上每年數百萬之極高研究數目，因此有一萬名 病患受影響。此等對比介質利致之副作用係從輕微反 應β 士心U、眩暈、嘔吐及水痘，延伸至高達嚴重反應， 譬如枝氣管痙攣，或腎衰竭至高達譬如休克或甚至死亡之 Μ很幸運地，此等嚴重情況極少見，且在僅1/200,000 之頻率下發現（Morcos，S.K·，Thomsen, H.S·:對於磁化對比介質 之不利反應· Eur Radiol ϋ，1267-1275, 2001)。

之濃度或劑量。因此 100克物質或較多。 但是’此等副作肖，其亦被發現為擬過敏性對比介質所 引致之副作用，其頻率係在異位病患中增加達約因數3，而 在有對比；丨貝所引致副作用之先前病歷之病患中達因數 5。氣喘會增加嚴重對比介質所引致副作用之危險達非離子 性對比介質中之因數6 (ThGmsen，H s , Μ。·，s κ :放射線照像 ；ι Ά . BJU 86( ^ % i)3 i_i〇5 2000^ Thomsen, H.S., Dorph, S.： 透與低滲透對比介質.於不利藥物反應頻率上之更 · Acta Radiol 205-209,1993. Katayama, H., Yamaguchi, K., Kozuka, T” Takashima’ T·’ Seez，P·，Matsuura，K.:對於離子性與非離子性對 比介質之不利反應.Radiol〇gym621_628，199〇几刪吼則， Bush，Jr.，W.H.··對於對比介質之不利作用，發生、預防及管 理.Drug Safety w 313_324,溯）。在此等狀況中，對於χ_射線 診斷之診查者於近年來在電腦圖像中，但亦在介入放射學 101006 200539894 以及DSA中，最頻繁地使用含非碘之Gd-螯合物，代替標準 三碘基芳族化合物（Gierada，D.S·，Bae，Κ·Τ.:作為CT對比劑之 釓：在豬模式中之評估· Radiology 21Q，829-834, 1999. Spinosa，D.J·， Matsumoto, Α·Η·，Hagspiel，K.D., Angle，J.F·，Hartwell, G.D·:在血管 X 射 線檢法與介入放射學中以釓為基料之對比劑.AJRJJ1 ； 1403-1409, 1999· Spinosa，D.J·，Kaufmann，J.A·，Hartwell, G.D. ··在血管 X 射線檢法與介入放射學中之釓螯合物：碘化對比介質用於 血管X射線檢法之可使用替代方式· Radiology 223. 319-325, 2002)。於一方面，這是藉由使用於MRT中之金屬螯合物之 極良好相容性，以及藉由鑭系元素亦為X-射線不透明之已 知事實証明。在與碘比較下，釓及其他鑭系元素顯示比碘 較大之吸收，尤其是在X-射線放射之較高電壓/能量下，以 致原則上其係適合作為X-射線診斷之不透明化元素 (Schmitz，S·，Wagner，S·，Schuhmann-Giampieri，G·，Wolf, K.J.:亂丁洛 (Gadobutrol)在兔子模式中作為電腦局部X射線檢法之新穎 鑭系元素對比劑之評估· Invest· Radiol· 30(11) ·· 644-649,1995)。 上文所提及最初被使用於MRT中之含Gd螯合化合物，亦 容易地為水溶性，且其特徵為優越相容性。與含蛾/非離子 性對比介質比較，輕擬過敏原反應率係被大為降低，而致 死反應率極端地稀少，且以1/1，000,000顯示（Runge，V.M.:供靜 脈内注射之經許可MR對比介質之安全性· J. Magn Reson Imaging 12, 205-213, 2000)。與其他對比介質所引致之副作用 (譬如腎相容性）大不相同，擬過敏性反應較可能與所投予 之劑量無關。因此，最小劑量亦可能已經觸發擬過敏性反 101006 200539894 應。 所要者為將兩種化學上完全不同化合物種類之優點結合 之物質。 金屬螯合物之異常高親水性指出低不相容性比率。碘基 芳族化合物具有比金屬螯合物較高之親脂性，達因數 100-200 (在丁醇/水間之較大分配係數）。 以成像金屬在整個分子中之低物質濃度與低特定比例為 基準’用於X-射線診斷之先前已知金屬螯合物並非最適宜 (Albrecht，T·，Dawson，P.:在臨床研究中作為線對比介質之 釓-DTPA· BJR 21 878-882, 2000)。解決此項問題之較為最近嘗 試’係描述金屬錯合共軛物之製造，其中三碘基芳族化合 物係共價結合至開鏈或巨環金屬錯合物（us 5,324,5〇3, US 5,403,576, WO 93/16375, WO 00/75141，WO 97/01359, WO 00/71526， 尤其疋US 5,660,814)。但是，由於其低親水性與高黏度，故 後者不能以適當濃度與合理之體積投藥。 在與根據本發明之化合物比較下，於最接近之先前技藝 中，自US 5,660,814所揭示得自實例3之化合物3與得自實例4 之化合物4，係為 1)離子性’且因此在與根據本發明之中性化合物比較 下，具有較局重量滲莫濃度達因數2，其在高劑量下 尤其是負的， 2)後者比根據本發明之化合物顯著地較具親脂性（在 US 5 660 814之第5攔/第29行中指出，得自此先前技藝 之化合物可作為肝臟對比介質使用）， Ϊ01006 200539894 3) US 5 660814之物質3與4比根據本發明之化合物顯著 地較具毒性（參閱LDw以及分配係數），及 4) MR成像之鬆弛性因此較低。 目的係為產生具有適當親水性（與Gd_螯合物比較），且另 外展示高濃度不透明元素之化合物。顯著地高於金屬螯合 物之數值，其係為大約25%(克/克），係為所想要的。此外， 在較高濃度下，必須提供極良好水溶性。除了其良好藥理 學性質以外，高度濃縮之溶液亦必須顯示實用黏度與低滲 透壓。 ^ 此項目的係藉由本發明達成。 【發明内容】 根據本發明之通式I金屬錯合物

Hal表不》臭或换， A1表示以下基團 -CONR1 _(CH2 )n -NR2 -(CO-CHZ1 -NH)m -CO-CHZ2 -K， A2 表示基團-NR1 -CO-CHZ2 -K， 其中R1與R2互相獨立為氫原子、Ci_C2_烷基或單羥基 -CVQ-烷基， 21與Z2互相獨立為氫原子或甲基， 101006 -10- 200539894 η 為數目2-4， m 為數目0或1，且 K 表示式IA巨環化合物

其中X之意義為氫原子或原子序20-29, 39, 42,44或 57-83之金屬離子相當物，其條件是至少兩個X表示金 屬離子相當物，且視情況存在之自由態羧基係視情 況以有機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺類之鹽 存在，顯示可比擬Gd-螯合物之極良好溶解度與分配 係數。此外，此等新穎化合物具有高特定含量之不 透明化元素、低黏度及重量滲莫濃度，且因此具有 良好容許度/相容性，以致其極端良好地適合作為X-射線與MR成像之對比介質。

Hal較佳係表示碘，R1與R2表示氫與曱基，m表示數目0， 且η表示數目2。 以實例方式指出之基團Α1為： -CONH(CH2 )2; 3 NHCOCH2 NHCOCH(CH3 )-κ， -CONH(CH2 )2.3 nhcoch2 nhcoch2 -k5 -c〇nh(ch2 )2; 3 nhcoch2 -K， 101006 -11 - 200539894 -CONH(CH2 )2.3 NHCOCH(CH3 )-K5 -con(ch2ch2oh(ch2)2nhcoch2-k。 以實例方式指出之基團A2為： -nhcoch(ch3)-k， -nhcoch2 -n(ch3)coch2-k， -n(ch3)coch(ch)3-k， -n(ch2 ch2 oh)coch2 -K， -N(CH2CH2OH)COCH(CH3)-K。 根據本發明之通式I化合物可根據熟諳此藝者已知之方 法製成，其方式是使通式II三碘-或三溴基芳族化合物

以此項技藝中已知之方式，與通式III巨環化合物反應

其中 W表示保護基或-CH2COOXf基團，其中X’之意義為X或保 護基，且A1 ’之意義為 -CO-NRMCHJn-Ni^KCOCHZLNHU-CO-CHZtHar，且 101006 12 200539894 A2’表示-NR1-CO-CHZ2-Hal’，其中Hal’之意義為氯或溴，然 後移除視情況選用之保護基W，並以此項技藝中已知之 方式引進基團CH2COOX，或移除視情況表示X’之保護基， 然後以此項技藝中已知之方式，與原子序20-29, 39,42,44 或57-83之元素之金屬氧化物或金屬鹽反應。 作為胺基保護基W，可指出係為苄氧羰基、第三-丁氧羰 基、三氟乙醯基、苐基甲氧羰基、苄基、甲醯基、4-曱氧 基芊基、2,2,2-三氣基乙氧羰基、酞醯基、1，2-嘮唑啉、甲苯 磺醯基、二硫琥珀醯基、烯丙氧基羰基、硫酸根、戊斗烯 羰基、2-氣基乙醯氧基甲基（或乙基）苯甲醯基、四氣酞醯基 及烷氧羰基，其係為熟諳此藝者所熟悉，[Th. W. Greene， R G. Μ· Wuts，有機合成上之保護基，第2版，John Wiley & Sons (1991)，第 309-385 頁；Ε· Meinjohanns 等人，J· Chem· Soc· Pekin Trans 1， 1995,405 ; U. Ellensik 等人,Carbohydrate Research 280, 1996, 251 ; R. Madsen 等人，J· Org. Chem. 60? 1995, 7920 ； R.R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343] o 保護基之分裂係根據熟諳此藝者所已知之方法進行（參 閱，例如 E· Wunsch，Methoden der Org. Chemie [有機化學方法]， Houben-Weyl，第XV/1卷，第4版1974,第315頁），例如藉由酯類 以鹼，在含水醇性溶液中，於(TC至50°C之溫度下，進行水 解作用、氫解作用、鹼性皂化作用，以礦酸進行酸性皂化 作用，或在Boc基團之情況中，藉助於三氟醋酸。 若X’表示酸保護基，則低碳烷基、芳基及芳烷基，例如 甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芊基、二苯曱基、三苯 101006 -13- 200539894 甲基、雙-(對-石肖基苯基甲基以及三烧基石夕烧基係為適當。 弟二-丁基與卞基為較佳。 保護基之分裂係根據熟諳此藝者已知之方法進行（參閱， 例如 E.Wunsch，Methodender〇rg.Chemie，Houben-Weyl 第 χν/1 卷 第4版1974,第315頁），例如藉由_類在含水醇性溶液中，於 0C至50C溫度下之水解作用、氫解作用、驗性4化作用，

以礦酸進行酸性皁化作用，或在第三_ 丁基醋類之情況中， 藉助於三氟醋酸（有機合成上之保護基，第2版，T w.Gr^^， 與 R G· Μ· Wuts5 John Wiley & Sons 公司，New York, 1991)。 所要金屬離子之引進可按已在專利Ep71564、Epi3〇934及 DE-OS34 01 052中所揭示者進行。就此而論，係使所要元素 之金屬氧化物或金屬鹽（例如氯化物、硝酸鹽、醋酸鹽、碳 酸鹽或硫酸鹽）溶解或懸浮於水及/或低碳醇（譬如甲醇、乙 醇或異丙醇）中，並與等量錯合劑之溶液或懸浮液反應。 視情況仍然存在之自由態羧基之中和作用，係藉助於例 士鈉鉀鋰、鎂或鈣之無機鹼（例如氫氧化物、碳酸鹽戋 重碳酸鹽），及/或有機驗，例如—級、二級及三級胺類: :如乙醇胺、嗎福啉、葡萄糖胺、N_甲基_與略二甲基葡 词糖胺，以及驗性胺基酸，譬如離胺酸、精胺酸及鳥胺酸， 或原先中性或酸性胺基酸之胺化物進行。 關於中性錯合化合物之產生’例如以在水溶液或懸浮液 中之酸性錯合鹽，可添加足夠所要之鹼，以達到中性點。 然後’可使所獲得之溶液在真空中蒸發至乾燥狀態。藉由 添加水可溶混溶劑，譬如低碳醇類（甲醇、乙醇、異丙醇 101006 200539894 等）、低碳酮類（丙酮等）或極性_類（四氫吱鳴、二氧陸圜、 1，2- 一曱氧基乙烧等）’經常有利地使所形成之中性鹽沉 澱，且因此獲得易於單離且易於純化之結晶物。已証實尤 其有利地儘早在反應混合物錯合期間添加所要之鹼，且因 此節省處理步驟。 經如此獲得之錯合物之純化係視情況在pH值被設定為6 至8 ’較佳為約7之後’藉由添加酸或驗進行，較佳係藉由 使用適當孔隙大小之薄膜（例如Amic〇n® YM1、Amic〇n® 之超過濾，凝膠過濾，於例如適當Sephadex®凝膠上，或藉 HPLC，於矽膠或逆相物質上。 純化亦可自溶劑藉結晶作用進行，該溶劑譬如甲醇、乙 醇、異丙醇、丙酮或其與水之混合物。 在中性錯合化合物之情況中，經常有利地經由離子交換 劑例如IRA67(OH_形式），添加寡聚合錯合物，且視情況另 外經由陽離子交換劑，例如IRC5〇(H+形式），以分離離子性 成份。 根據本發明通式I化合物之製造可如上文所指示進行： 通式II三碘-或三溴基芳族化合物與通式m化合物之反 應，係根據熟諳此藝者所已知含N巨環化合物之烷基化方 法進行。 就此而論，係使通式n化合物，而其中a1，表示 (0视仰21视2仰-〇^1_丽以〇(取2他1，，且八2表示 擺1 -⑽肪Hal，，其巾财之意義為氯或漠，以自由態胺m 烷基化，其方式是在質子性溶劑中，譬如乙腈、二氯甲烷、 101006 15 200539894 氯仿、DMF、DMA、THF、二氧陸圜或曱苯，於〇-80°C之溫 度下反應，視情況添加有機或無機鹼，譬如NEt3、吡啶、 DMAP、Hunig 氏鹼、Na2C03 或 CaC03。 通式II化合物之製造，而其中A1’ ((ΧΚΉΖίΝΗ^-αΧΗΖ2!^，，且 A2’表示-NRLcaCHZ2!^，，其 中Hal’之意義為氣或溴，係根據熟諳此藝者所已知通式II胺 類之醯化方法，而其中A1’表示-CaNRqCH^lNI^YCO CHZlNHLH，且A2’表示-ΝΙ^Η，以氣化氯乙醯 '溴化氯基 乙醯、溴化溴乙醯、溴化2-溴基丙醯、氯化2-溴基丙醯或氯 化2-氣基丙醯，在質子性溶劑中，譬如乙腈、二氣甲院、 氣仿、DMF、DMA、THF、二氧陸圜或曱苯，於〇-40°C之溫 度下，視情況添加有機或無機鹼進行，譬如NEt3、p比咬、 DMAP、Hunig 氏驗、Na2 C03 或 CaC03。 通式II胺類之製造，而其中A1’ NR2 -CO-CHZ1 -NHOm-H，且 A2 ’ 表示-NR1 Η，係經由使通式 IV 化合物 c*〇

c*o

NR1H

Hal (IV) 與通式A二胺 HNR1 -(CH2)n-NR2H (A)， 其中C*0表示-COOH基團或經活化之羧基，且Hal、R1、R2 及n均為上文所指示之意義，根據熟諳此藝者所已知之醯胺 101006 -16- 200539894 形成方法（參閱上文），在質子性溶劑中，譬如DMF、DMA、 THF、二氧陸圜、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或曱苯， 視情況添加有機或無機鹼，譬如NEt3、吡啶、DMAP、Hunig 氏鹼、Na2C03、K2C03或CaC03，於0°C -l〇〇°C之溫度下反應 而進行。 在許多情況中，已証實有利地使用二胺本身作為溶劑。 有時可有利地使用兩種呈經保護形式之末端胺基（例如單 -Boc、單-Z)之一，並根據熟諳此藝者已知之方法，在偶合 完成後，使此保護基分裂（T· W. Grcene，參閱上文）。 二胺或單保護二胺係為文獻上已知，並可購得（例如 Aldrich，Fluka)。較佳係使用通式IV化合物之氯化醯。 以下化合物之製造

係描述於DE 2943777中。 以下化合物之製造

係描述於EP 0033426中。 相應三溴化合物之製造係類似EP 0073715中所述者進行。 通式III化合物，譬如三-Boc環烯、三環烯、三-TFA-環 101006 -17- 200539894 烯或一-第二叮基①〇3A，均為文獻上已知。 根據本發明之化合物可使用於X-射線診斷與MR診斷兩 者中。 鹵化X_射線對比介質之與其良好水溶性成對之高X-射線 不透明性，係與金屬螯合物之強親水性及彼等固有之分子 中之良好相容性合併。當此等新穎化合物被使用於…^成像 中時，其極高親水性會造成副作用形態，其係相應於極良 φ 好地被容許之Gd化合物。因此，此性質使其尤其適用於患 有對含碘化合物之經証實過敏反應之病患中，或在現存特 異反應性之情況中。特定言之，MR對比介質之嚴重副作用， 譬如枝氣管痙攣與休克或甚至死亡，其發生率係被降至低 程度。 配方之低重量滲莫濃度係為新穎化合物一般極良好相容 性之指標。因此’其尤其適合金管内（非經腸）利用。 依醫藥配方而定’對比介質可專用於χ-射線診斷（與抗磁 鲁 金屬之二鹵素錯合物）’但亦同時用於X-射線診斷與MRT診 斷（與順磁性原子（較佳為Gd)之三！|素錯合物）。此等化合 物可極有利地使用於例如尿路攝影術、電腦局部X射線檢 法、血管X射線檢法、胃運動描記器、乳房x光攝影術、心 臟病學及神經放射學中。甚至在放射療法之情況中，所使 ， 用之錯合物是有利的。此化合物係適用於所灌注度量。以 • 血液良好地供應之區域與絕血性區域之區分，在血管内注 射後是可能的。十分一般性而吕’此等化合物可使用於其 中習用對比介質被使用於X-射線診斷或MR診斷之所有適 101006 -18- 200539894 應徵中。 若新穎對比介質在其化學結構中含有可移動質子，則其 亦可用於磁化作用-轉移技術（參閱，例如Chem .此凡 39 (11)，2892 (1963)以及 W0 03/013616)中。 · 大恥梗塞形成與肝臟腫瘤或肝臟中空間佔據過程之對 比，以及腹部（包括腎臟）腫瘤與肌肉_骨架系統之對比，於 診斷上格外有價值。以低滲透壓為基礎，灰管可經顯像， 尤其是有利地在動脈内注射或者靜脈内注射之後。 若根據本發明之化合物意欲使用KMR診斷中，則發出信 號基團之金屬離子必須為順磁性。此等特別是原子序 21-29、42、44及58-70元素之二價與三價離子。適當離子為 例如鉻（III)、鐵（II)、鈷（11)、鎳⑼、銅（11)、镨（m)、鉉㈤、 髟（III)及镱（III)離子。由於其強磁矩，故釓㈣、铽㈣、鏑 (III)、鈥（III)、餌（III)、鐵（m)及錳（11)離子為較佳；釓（ΠΙ)與 鐘（II)離子為尤佳。 若根據本發明之化合物意欲使用於X-射線診斷中，則金 屬離子較佳係衍生自較高原子序之元素，以達成x_射線之 足夠吸收。對此項目的而言，已發現含有與原子序25、26 及39以及57-83元素之金屬離子之生理學上可相容錯合鹽之 診斷劑，是適當的。 錳(II)、鐵(II)、鐵(III)、镨（III)、鈥（III)、釤（111)、釓(m)、 镱（III)或絲（III)離子’尤其是鋼（ΠΙ)離子與紀（πι)離子係為較 佳。 根據本發明藥劑之製造係以此項技藝中已知之方式，經 101006 -19- 200539894 由使根據本發明之錯合化合物(視情況添加常用於蓋倫製 劑中之添加劑）懸浮或溶於水性媒f中，然後將此懸浮液或 溶液視情況滅菌而進行。適當添加劑為例如生理學… 之緩衝劑⑼如丁三醇胺）、錯合劑或弱錯合物之添加劑^ 如二乙三胺五醋酸’或相應於根據本發明金屬錯合物之Ca 錯合物)，或若必要’則添加電解質，例如氯化鈉，或若必 要，則添加抗氧化劑，例如抗壞血酸。 :對於經腸或非經腸投藥用或其他目的，需要根據本發 明樂劑在水或生理鹽溶液中之懸浮液或溶液，則將盆座一 或=常用於蓋倫製劑中之佐劑[例如甲基纖維素、乳糖、 甘路醇]及/或界面活性劑[例如卵磷脂、Tw⑽⑧、Μ用②]及/ 或用於味道矯正之矯味物質[例如醚性油類]混合。 原則上’亦可製造根據本發明之藥劑，而無需單離此等 錯合物。於任何情況下’必須特別小心進行螯合作用，以 2 = t發明之錯合物㈣上不含具有毒性作用之未錯 &可例如||助於顏色指示劑，譬如二甲特，經由 ::二期間控制滴定而確保…b’本發明亦關於製造錯 :離::: =方法。作為最後預防措施’仍存有該經 一在，據本發明藥劑之活體内投藥上，前者可與適當媒劑 :起投藥，例如血清或生理食鹽溶液’及與另一種蛋心 起，例如人類血清白蛋白（HSA)。 根據本發明之藥劑通常係以非經腸方式投藥，較佳為靜 101006 -20- 200539894 脈内。#亦可以動脈内方式或組織間隙#式/皮内方式投 藥，依血官/器官是否欲被選擇性地對比顯像（例如動脈内 注射後之冠狀動脈顯像）或組織或病理學（例如靜脈内注射 後大腦腫瘤之診斷）而定。 根據本發明之藥劑較佳係含有0.001“莫耳/升上文所提 及之化合物，且一般係以0•⑻M毫莫耳/公斤之量服藥。 根據本發明之藥劑係滿足作為磁共振局部x射線檢法之 對比；丨貝之適合性之許多要求條件。於口服或非經腸投藥 後、、二由乓加彳5號強度，其係極端良好地適合提高藉助於 MR局部X射線機所獲得影像之資訊價值。其亦顯示高有效 性，其係為身體負荷最小可能量之外來物質所必須，與良 好相谷丨生其係為保持研究之非侵入性質所必須。根據本 發明順磁性化合物之高有效性（鬆弛性）對使用於磁共振局 X射線仏法中具有很大利益。因此，鬆弛性（升/毫莫耳_ i * 移之含釓化合物）係一般性地為2至4x大於在習用Gd錯合 物（例如亂丁洛（Gadobutrol))中之情況。 根據本發明藥劑之良好水溶解度與低重量滲莫濃度，使 柃能夠製造高度濃縮之溶液，以致能夠保持循環系統之體 積負擔在合理之範圍内，並彌補被體液之稀釋。此外，根 據本發明之藥劑不僅會於活體外展示高安定性，且亦在活 體内展示令人驚訝地高之安定性，以致使本性上有毒且結 合在錯合物中之離子之釋出或交換，僅極端緩慢地在新穎 對比介質欲被再一次完全排泄所花費之時間内進行。 一般而言，根據本發明之藥劑係以0·001_5毫莫耳Gd/公斤， 101006 21 200539894 較佳為0.005-0.5毫莫耳Gd/公斤 使用。 之量’經服藥作為MRT診斷劑 /據本發明之藥劑係極端良好地適合作為X-射線對比介 質’而其中尤其欲被強調的是，在使用彼等之情況下，則 無類似過敏性反應之跡象可在生物化學·藥理學研究中被 _，該跡象係得知自含礙對比介質。在強x•射線吸收

之情況中，其尤其是在較高管件電壓之區域中有效(例如 CT 與 DSA) 〇 一般而言’根據本發明之藥劑係經服藥，作為續線對 比介質，類似例如葡甲胺_泛影酸鹽，其量為〇〇1_5毫莫耳/ ^斤，較佳為0.02]毫莫耳物質/公斤，其係相應於㈣_6 $莫耳（I+Dy)/公斤，在例如碘_Dy化合物之情況中。依診斷 需要而^ ’配方可經選擇’以致可被使用於χ•射線診斷與 MR診斷兩者中。為達成兩種成像模態之最適宜結果，可有 利地選擇其中順磁性離子比例被降低之配方，因為對於許 多MR診斷應用而言，減縮返回點係伴隨著過高順磁性離子 比例而達成。 對於雙重用途，可使用其中以百分比表示之順磁性物質 (例如Gd)比例被降至0·05至50之配方，較佳係至2_2〇%。以 下述作為實例，可指出心臟診斷應用。關於診察，係使用 包含根據本發明之物質在總濃度例如〇·25莫耳/升中之配 方。含Gd錯合物之比例為20%;其餘80%金屬為例如办原 子。於X-射線冠狀血管X射線檢法中，在動脈内或靜脈内投 藥後，係使用例如50毫升，意即，在稱重70公斤之病患中， 101006 -22- 200539894 每公斤體重0.18毫莫耳物質。在冠狀血管之^射線顯像已進 行之後不久，接著是心臟之MR診斷，才能夠區別活體心肌 區域與壞死心肌區域。先前供此項試驗所投予之約11〇微莫 耳Gd/公斤量，對此項目的而言最適宜。 【實施方式】 專利實例 實例1 • a) N，N-雙_(2_胺基乙基）々(甲胺基）-2,4>三碘基間苯二曱酸 醯胺 於室溫下，將10克（16·4毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(曱胺基）·間 苯二甲酸二氯化物（EP 0033426, Sovak 1/80 US)在1〇〇毫升四氫 呋喃中之溶液，逐滴添加至26.7毫升（399毫莫耳）乙二胺中， 歷經1小時，並再攪拌14小時。濾出已沉澱之固體，以乙醇 再洗滌，溶於100毫升水中，並以1 Μ氫氧化鋰溶液設定在 ΡΗ值8·0下。於真空中藉蒸發濃縮後，使其自乙醇再結晶。 • 產量：8.7克（理論值之81%)無色固體 元素分析： 計算值： C 23·77 Η 2·76 Ν 10.66 157.94 實測值： C 23.98 Η 2·71 Ν 10.62 157.68 b) Ν，Ν-雙-[2-(2-漠基丙醢基胺基）乙基）-5-[(2-溴基丙醯基）曱 胺基]-2,4,6-三碘基間苯二甲酸醯胺 • 使5〇克（76.1毫莫耳）Ν，Ν-雙-(2-胺基乙基）-5·(甲胺基）-2,4,6-三 峨基間苯二曱酸醯胺溶於500毫升二曱基乙醯胺中，並於〇 c下，逐滴添加75.5克（350毫莫耳）溴化2-溴丙醯（Aldrich)，歷 101006 -23- 200539894 小時。將反應混合 體，溶於800毫升醋 使有機相於硫酸鈉 。使粗產物自曱基_ 經15分鐘。然後，將其在4〇°c下授掉2〇 物倒入4000毫升冰水中，濾出蓄積之固 酸乙醋中，並以各250毫升水萃取三次。 上脫水乾燥’並使溶劑蒸發至乾燥狀熊 第三-丁基醚再結晶。 產量·· 57克（理論值之71%)無色固體 元素分析：

計算值： C24.88 Η2.56 Ν6.60 實測值： C 25.21 Η 2.63 Ν6.71 c) 2,4,6-二埃基-5-(2-{10-[1，4,7-參-(爷氧羰基）氮環十 二烷基;I}-丙醯基）甲胺基間苯二曱酸_(3_氮_5_甲基 冰酮基戊烧-1，5-二基-{1〇-[1，4,7-參-(爷氧幾基）心，4,7，；^四氮 環十二烷基]})醯胺 使111.6克（194.2宅莫耳）1，4,7-參-(爷氧幾基）-ΐ，4,7，10-四氮環 十二烧（Delaney 等人，J· CT^m· Soc. Per· 7hmy· 1991，33；29)溶於 800毫升乙腈中，並與53.7克（388.4毫莫耳）碳酸鈉混合。然 後，添加55克（51.8毫莫耳）N，N-雙-[2-(2-漠基丙醯基胺基）乙 基>5-[(2-溴基丙醯基）甲胺基]-2,4,6-三碘基間苯二甲酸醯胺， 同時激烈攪拌，並使其回流20小時。濾出不溶性成份，蒸 發至乾燥狀態，並使殘留物於矽膠上層析（可移動溶劑··二 氣甲烷/甲醇20 ·· 1)。將含有產物之溶離份合併，並藉蒸發 濃縮。 產量：51.1克（理論值之39%)無色固體 元素分析： 101006 -24- 200539894 計算值： C 55.73 Η 5.47 Ν9.36 114.97 實測值： C 55.91 Η 5·44 Ν 9.38 I 14.89 d) 2,4,6-三碘基-5-[2-(l，4,7，10-四氮環十二烷基）丙醯基；]甲胺基 -間苯二甲酸-N，N-雙-[3-氮·5-曱基斗酮基戊烷]，5_二基 -(1，4,7，10·四-氮環十二烷基）]醯胺 將50克（19.7毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{1〇-[1，4,7-參-(苄氧羰 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基;|}丙醯基）甲胺基間苯二曱酸 -Ν，Ν-雙-(3-氮-5-甲基-4-酮基戊烧-1，5-二基-{l〇-[i，4,7-參-(苄氧羰 基）-1，4,7，10-四氮環-癸基;|})醯胺，於〇_5°c下，小心地與5〇〇毫 升HBr/AcOH (33%)混合，並將其在室溫下攪拌3小時。然後， 將反應混合物倒入2500毫升乙_中，抽出此情況中所蓄積 之固體，並以乙醚再洗滌數次。使殘留物溶於300毫升水與 300毫升二氣曱烷中，同時激烈攪拌，並添加32〇/〇 Na0H溶液， 直到抵達pH值10為止。分離有機相，將水相以各15〇毫升二 氣甲烧萃取三次，並使合併之有機相於硫酸鎂上脫水乾 燥，及蒸發至乾燥狀態。 產量·· 24.4克（理論值之93%)無色固體 元素分析： 計算值： C 41.36 Η 6.34 Ν 17.82 128.50 實測值： C 41.49 Η 6.37 Ν 17.76 128.39 e) 2,4,6-三碘基-5-(2_{10-[l，4,7-參-(羧甲基从七入办四氮環-十 二烧基]}丙醯基）曱胺基間苯二曱酸·Ν5Ν-雙-(3-氮-5-曱基 -4-酮基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4,7-參-(羧曱基>1Α7，10-四氮-環十二烷基]})醯胺 101006 -25- 200539894 使23.8克（17·8毫莫耳）2,4，卜三碘基-5•[以氮環-十二 烷基）丙醯基]-甲胺基間苯二甲酸_风乂雙_[3•氮-5•曱基斗酮基 戊烷-1，5-二基-(l，4,7，10-四氮環十二烷基）]醯胺溶於2〇〇毫升水 • 中，添加25·7克（272·7毫莫耳）氯醋酸，並於60°C下，以32% - Na0H設定pH值為9·5。將其加熱至70°C，歷經10小時，而其 中係將反應混合物之pH值連續地重新設定至9·5。於冷卻至 室溫後，以濃HC1設定pH值為i，並使此溶液在真空中藉蒸 φ 發濃縮。以300毫升曱醇使殘留物可吸收地沉澱，濾出不溶 性成伤，並藉蒸發濃縮濾液。使殘留物溶於2⑻毫升水中， 並添加至離子交換管柱（12〇〇毫升，IR 12〇，Η+·形式）中。然 後，將其以5升水洗滌，並藉蒸發濃縮酸溶離液。使殘留物 溶於150毫升曱醇中，並逐滴添加至25〇〇毫升乙醚中，抽出 此情況中蓄積之固體，以乙醚再洗滌數次，並在真空中乾 燥。 產量：24.1克（理論值之73〇/〇)無色固體 ^ 元素分析： 計算值：C 41.37 Η 5·53 Ν 12.81 120.49 實測值： C41.54 Η5.57 Ν 12.77 120.31 f) 2,4,6-三蛾基 Κ2-{1〇-[1，4,7-參-(羧曱基）]，4,7，10-四氮環·十 二烷基;1}丙醯基，Gd-錯合物）甲胺基間苯二甲酸_n，N-雙、(3 • 氮_5_曱基斗酮基戊烷]，5-二基-{1〇-[1，4,7-參-(羧甲 • 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基，Gd-錯合物]})醯胺 使 12.8 克（6.9 毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[l，4/7-參-(竣甲 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基；丙醯基）曱胺基間苯二甲酸 101006 -26- 200539894

-N，N-雙-(3-氮各甲基冬酮基戊烧-1，5-二基气ι〇_[ι，4,7-參-(魏甲 基）-1，4,7，10-四氮-環十二烧基]})醯胺溶於1〇〇毫升水中，並藉 由添加3毫升醋酸而酸化。添加3_7克（1〇·4毫莫耳）氧化亂， 並使其回流6小時。於錯合完成後，以氨將其設定在pH 7 4， 並於矽膠上層析（可移動溶劑：二氣甲烧/曱醇/氨： 10/10/1)。將含有產物之溶離份合併，並以1〇克離子交換劑 (IR 267 H_形式）可吸收地沉澱2小時，且濾出，然後以1〇克離 子交換劑（IRA 67 OH-形式）可吸收地沉澱2小時，濾出，與2 克活性礙混合，加熱至6〇它，歷經2小時，濾出，及凍乾。 產量：9·9克（理論值之58%)無色固體 水含置（Karl-Fischer) ·· 6.4% 元素分析（相對於無水物質）：

Gd 20.33 Gd 20.27 計算值·· C 33.12 Η 4·04 Ν 10.26 116.40 實測值：C 33.31 Η 4.08 Ν 10.23 116.31 實例2 2,4,6-三礙基_5_(2]1〇屮，4,7-參羧曱基）_l54,7，1〇_四氮環·十二 烧基]}丙醯基，Dy-錯合物）曱胺基間苯二曱酸—ν,ν-雙_(3-氮 甲基·4_酮基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4,7-參-(羧曱基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基，Dy_錯合物]})醯胺 使12.8克（6.9毫莫耳以4,6-三碘基-5-(2-{10-[l，4,7-參-(羧曱 基）-1，4,7，1〇-四氮環十二烷基b丙醯基）曱胺基間苯二曱酸 ，队雙分氮j曱基斗酮基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4,7-參-(羧曱 基M，4,7，l〇-四氮_環十二烷基]})醯胺（標題化合物㈨溶於1〇〇 毫升水中’並藉由添加3毫升醋酸而酸化。添加3.9克（10.4 101006 -27- 200539894 毫莫耳）氧化鏑，並回流6小時。於錯合完成後，以氨設定 在pH值7.4，並於矽膠上層析（可移動溶劑··二氯甲烷/甲醇 /氣· 10/10/1)。將含有產物之溶離份合併，並以克離子交 換劑（IR 267 形式）可吸收地沉澱2小時，且濾出，然後以10 克離子交換劑（IRA 67 OH-形式）可吸收地沉澱2小時，渡出， 與2克活性碳混合加熱至6(TC，歷經2小時，濾出，及束乾。 產量：11.2克（理論值之64%)無色固體 水含量（Karl-Fischer) : 7.5% 元素分析（相對於無水物質）： 計算值： C 32.90 Η 4·01 Ν 10.19 116.29 Dy 20.86 實測值： C 33.03 Η 4·05 Ν 10.17 116.22 Dy 20.65 實例3 2,4,6-三蛾基-5-(2-{1(K1，4,7-參-(羧曱基）4,4,7，10-四氮環-十二 烷基]}丙醯基，ΥΤ>錯合物）曱胺基間苯二曱酸-Ν，Ν-雙-(3-氮 -5-曱基斗酮基戊烷-l，5-二基-{10-[1,4,7-參-(羧甲基）-1，4,7，1〇_ 四氮環十二烷基，Yb-錯合物]})醯胺 使 12.8 克（6.9 毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[1，4,7_參-(羧曱 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基]}丙醯基）曱胺基間苯二曱酸 -N，N-雙-(3-氮-5-曱基-4-酮基戊烷]，5-二基-{1〇-[1，4,7-參-(羧甲 基）-1，4,7，10-四氮-環十二烷基;|})醯胺（標題化合物ie)溶於1〇〇 毫升水中，並藉由添加3毫升醋酸而酸化。添加4.1克（10.4 毫莫耳）氧化鏡，並使其回流6小時。於錯合完成後，以氨 設定pH值為7.4，並於矽膠上層析（可移動溶劑：二氯甲燒/ 甲醇/氨：10/10/1)。將含有產物之溶離份合併，並以1〇克離 101006 -28- 200539894 子交換劑（IR 267 Η-形式）可吸收地沉澱2小時，且濾出，然後 以10克離子交換劑（IRA 67 ΟΗ-形式）可吸收地沉澱2小時，濾 出，與2克活性碳混合，加熱至6(rc，歷經2小時，濾出， 及凍乾。 產量·· 9.5克（理論值之54%)無色固體 水含量（Karl-Fischer) : 6.7% 元素分析（相對於無水物質）： 計算值： C 32.46 Η 3.96 Ν 10.05 I 16.07 Yb 21.92 實測值： C 32.61 Η 4·00 Ν 9.97 1 15.98 Yb 21.79 實例4 2,4,6-^ ^ ^ -5-(2-{1〇-[1Λ7-# f & >134?751〇-e9 ll if -+ -烷基]}丙醯基，Y-錯合物）甲胺基間苯二甲酸_N，N-雙-(3-氮-5-甲基-4-酮基戊烷-i，5-二基-{ΐ〇-[ι，4,7-參-(羧甲基）-1，4,7，10-四 氮環十二烷基，Y-錯合物]})醯胺 使 12.8 克（6.9 毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[l，4,7-參-(羧甲 基M，4,7，10-四氮環十二烷基;丙醯基）曱胺基間苯二甲酸 -Ν，Ν·雙-(3-氮-5-甲基斗酮基戊烷-1，5-二基-{10-[1，4,7-參-(羧甲 基）-1，4,7，10-四氮-環十二烷基川醯胺（標題化合物ie)溶於100 毫升水中，並藉由添加3毫升醋酸而酸化。添加2.35克（10.4 毫莫耳）氧化釔，並使其回流6小時。於錯合完成後，以氨 設定pH值為7·4，並於矽膠上層析（可移動溶劑··二氣甲烷/ 甲醇/氨·· 10/10/1)。將含有產物之溶離份合併，並以10克離 子交換劑（IR 267 Η-形式）可吸收地沉澱2小時，且濾出，然後 以10克離子交換劑（IRA 67 ΟΗ-形式）可吸收地沉澱2小時，濾 101006 -29- 200539894 出’與2克活性碳混合，加熱至60°C，歷經2小時，渡出， 及凍乾。 產量：7.8克（理論值之5〇〇/0)無色固體 水含 3： (Karl-Fischer) : 5.9% 元素分析（相對於無水物質）： 計算值： C36.33 H4.43 N 11.25 1 17.99 Y 12.60 實測值： C36.52 H4.49 N 11.28 117.81 Y 12.40 實例5 a) N，N-雙-[2-(溴基乙醯胺基）乙基）_5_[(溴基乙醯基）甲胺 基]-2,4,6-三碘基間苯二甲酸醯胺 使50克（76.1毫莫耳）N，N-雙-(2-胺基乙基）-5-(甲胺基>2A6_三 礙基間苯二甲酸醯胺（標題化合物la)溶於5〇〇毫升二曱基乙 醯胺中，並在〇°C下，逐滴添加70.6克（350毫莫耳）溴化溴乙 醯(Aldrich) ’歷經15分鐘。然後，將其在4〇°C下攪拌20小時。 將反應混合物倒入4000毫升冰水中，滤出蓄積之固體，溶 於800笔升醋酸乙醋中’並以各250毫升水萃取三次。使有 機相於硫酸納上脫水乾燥，並使溶劑蒸發至乾燥狀態。使 粗產物自曱基-第三-丁基醚再結晶。 產量：60克（理論值之77%)無色固體 元素分析： 計算值： C 22.38 Η 2.08 Ν6.87 實測值： C 22.63 Η 2.21 Ν6.75 b) 2,4,6-二峨基-5-({10-[1，4,7-參-(爷氧隸基）-ΐ，4,7，ι〇·四氮環十 二烷基]卜乙醯基）曱胺基間苯二曱酸-Ν，Ν-雙-(3-氮-4-酮基 101006 -30- 200539894 戊烷-1，5-二基-{l〇-[l A7-參-(芊氧羰基）]，4,7，1〇-四氮·環十 二烷基]})醯胺 使122.5克（213.2毫莫耳）1，4,7-參-(苄氧羰基）-丨人入办四氮環 十一烧（Delaney 等人，J· CTzem· fee. Perhn 7hms·· 1991，3329)溶於 • 800毫升乙腈中，並與60克（426.4毫莫耳）碳酸鈉混合。然 後，添加58克（56.9毫莫耳）N，N-雙-[2-(溴基乙醯胺基）乙 基）-5-[(>臭基乙醯基）曱胺基]-2,4,6-三埃基間苯二曱酸醯胺，同 鲁時激烈攪拌，並回流20小時。濾出不溶性成份，蒸發至乾 燥狀態，並使殘留物於矽膠上層析（可移動溶劑：二氣甲烷 /曱醇20 : 1)。將含有產物之溶離份合併，並藉蒸發濃縮。 產量·· 142克（理論值之54%)無色固體 元素分析： 計算值： C 55·23 Η 5·32 Ν9.52 I 15.22 實測值： C 55·41 Η 5.35 Ν 9.48 115.13 c) 2,4,6-二蛾基-5-[(1，4,7，10-四氮環十二烧基）乙醯基]甲胺基_ • 間苯二甲酸-Ν，Ν雙-[3-氮斗酮基戊烷-1,5-二基-(l，4,7，10-四 氮-¾十二烧基）]酿胺 將100克（40宅莫耳）2,4,6-三破基-5-({10-[l，4,7-參-(苄氧獄 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基]}乙醯基）曱胺基間苯二曱酸 -N，N-雙-(3-氮-4-酮基戊烷二基」1〇-[1，4,7•參芊氧羰 • 基卜1，4,7，10—四氮-環十二烷基]})醯胺於0-5°C下，小心地與800 • 耄升HBr/Ac0H (33%)混合，並將其在室溫下攪拌3小時。然 後，將反應混合物倒入4〇〇〇毫升乙醚中，抽出此情況中蓄 積之固體，並將其以乙醚再洗務數次。使殘留物溶於5⑻毫 101006 •31 - 200539894 升水與500毫升二氯甲烷中，同時激烈攪拌，並添加％% NaOH溶液，直到抵達邱值1〇為止。分離有機相，將水相以 各250耄升二氣甲烷萃取三次，並使合併之有機相於硫酸鎂 上脫水乾燥，及蒸發至乾燥狀態。 產量：48.7克（理論值之94%)無色固體 元素分析： 計算值： C39_92 H6_08 N 18.40 129.42 實測值·· C40.19 Η6.13 Ν 18.36 129.27 d) 2,4，卜三蛾基_5-({1〇-[1，4,7-參-(羧甲基>1，4,7，1〇-四氮環-十二 烷基]}乙醯基）甲胺基間苯二甲酸_风；^雙_(3·氮斗酮基戊 烧-1，5-二基]叫1，4，'參_(羧曱基）_1，4,7，10-四氮-環十二烧 基]})醯胺 使45克（34.8毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-[(1，4,7，10-四氮環_十二烷 基）乙醯基]甲胺基間苯二甲酸_Ν，Ν^ _[3·氮冰酮基戊烷_丨，5•二 基-(1，4,7，10-四氮環十二烷基刃醯胺溶於4〇〇毫升水中，添加 50.2克（532·8毫莫耳）氣醋酸，並於6〇。〇下，以32%Ν·設定 pH值為9.5。將其加熱至7〇i，歷經1〇小時，而其中係將反 應混合物之pH值連續地重新設定至9·5。於冷卻至室溫後， 以浪HC1設定pH值為1，並使溶液在真空中藉蒸發濃縮。以 3〇〇毫升甲醇使殘留物可吸收地沉澱，濾出不溶性成份，並 藉蒸發濃縮濾液。使殘留物溶於300毫升水中，並添加至離 子交換管柱（1200毫升，IR120，H+_形式）中。然後，將其以 5升水洗滌，並藉瘵發濃縮酸溶離液。使殘留物溶於毫 升甲醇中，並逐滴添加至4500毫升乙醚中，抽出此情況中 101006 -32- 200539894 蓄積之固體，以乙醚再洗滌數次，及在真空中乾燥。 產量：49.9克（理論值之79%)無色固體 元素分析： 計算值： C40.34 H5.33 N13.ll 120.96 實測值： C 40·57 Η 5·34 Ν 13.07 120.77 e) 2,4,6-三碘基-5-({1(H1，4,74 _(羧甲基）κνο书氮環·十二 烧基]}乙醯基，Gd-錯合物）甲胺基間苯二甲酸_n，N-雙-(3-氮 冰酮基戊烷-i，5-二基-{丨叫以义參·(羧甲基h，4,7，1〇_四氮_ 環十二烧基，Gd-錯合物;|})醯胺 使12_5克（6·9毫莫耳）2,4,6_三碘基-5-({10-[1，457-參_(羧甲 基）-1，4,7，10·四氮環十二烷基;乙醯基）甲胺基間苯二曱酸 -Ν，Ν-雙-(3-氮 _4_ 酮基戊烷-1,5-二基-{ΐ〇-[ι，4,7-參-(叛甲 基）-1，4,7，10-四氮-環十二烷基]})醯胺溶於1〇〇毫升水中，並藉 由添加3毫升醋酸而酸化。添加3.7克（10.4毫莫耳）氧化釓， 並使其回流6小時。於錯合完成後，以氨設定ρΗ值為7·4， 並於矽膠上層析（可移動溶劑：二氣曱烷/甲醇/氨： 10/10/1)。將含有產物之溶離份合併，並以1〇克離子交換劑 (IR 267 Η-形式）可吸收地沉澱2小時，且濾出，然後以10克離 子交換劑（IRA 67 ΟΗ-形式）可吸收地沉澱2小時，濾出，與2 克活性碳混合，加熱至6〇t，歷經2小時，濾出，及凍乾。 產量·· 8.7克（理論值之52%)無色固體 水含量（Karl-Fischer) ·· 5.8% 元素分析（相對於無水物質）： 計算值： C 32.15 Η 3·85 Ν 10.45 116.71 Gd 20.70 101006 -33- 200539894 實測值： C 32.39 H3.88 N 10.51 I 16.59 Gd 20.51 實例6 a) Ν,Ν-雙-(2-胺基乙基）-5-胺基-2,4,6-三埃基間苯二甲酸醯胺 將10克（16.8毫莫耳）5-胺基-2,4,6-三碘基間苯二甲酸·二氯 化物（DE 2943777, Schering AG (優先權·· 10/26/79))在 100 毫升四氫 呋喃中之溶液，於室溫下，逐滴添加至26·7毫升（399毫莫耳） 乙一胺中，歷經1小時，並持續攪拌14小時。濾出已沉殺之 固體，以乙醇再洗滌，溶於100毫升水中，並以1Μ氫氧化 鋰溶液設定在pH值8.0。於真空中藉蒸發濃縮後，使其自乙 醇再結晶。 產量：8.3克（理論值之77%)無色固體 元素分析： 計算值：C 22·42 Η 2·51 Ν 10.89 159.21 貫測值· C22.84 Η2·62 Ν 10.99 158.89 b) Ν，Ν-雙-[2-(2-漠基丙醯基胺基）乙基>5_[(2_溴基丙醯基）胺 基]-2,4,6-三埃基間苯二曱酸酿胺 使50克（77.8毫莫耳）N，Nj _(2_胺基乙基）_5_胺基·2,4,6_三碘 基間苯二甲酸醯胺溶於500毫升二甲基乙醯胺中，並於〇t>c 下，逐滴添加75·5克（350毫莫耳）溴化2_溴丙醯（Aldrich)，歷經 15分鐘 '然後’將其在贼下授拌2〇小時。將反應混合物 倒入4000 *升冰水中’濾出蓄積之固體，溶於_毫升醋酸 乙醋中’並以各250毫升水萃取三次。使有機相於硫酸鋼上 脫水乾燥，並使溶劑蒸發至乾燥狀態。使粗產物自甲基-第三-丁基醚再結晶。 101006 -34- 200539894 產量：45克（理論值之55%)無色固體 元素分析： 計算值： C 24.07 Η 2.40 Ν 6.68 實測值： C24_29 Η2.46 N6.58 c) 2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[l，4,7-參-(苄氧羰基）]，4,7，l〇-四氮環十 二烧基]}-丙醯基）胺基間苯二曱酸-N，N-雙-(3-氮-5-甲基*4· 酮基戊烧-1，5-一基-{1〇-[1，4,7-參-(爷氧幾基）_ι，4,7，1〇_四氮環 十二烷基]})醯胺 使90.5克（157.5 ^:莫耳）1，4,7-參-(爷氧幾基）_ι，4,7，1〇·四氮環 十二烧（Delaney 等人，J· CTzem· Soc· Thm. 1991，3329)溶於 800毫升乙腈中，並與43·6克（315毫莫耳）碳酸鈉混合。然後， 添加44克（42毫莫耳）N，N-雙-[2-(2-溴基丙醯基胺基）乙 基）-5-[(2-漠基丙醯基）胺基]-2,4,6-三埃基間苯二甲酸醯胺，同 時激烈攪拌，並使其回流20小時。濾出不溶性成份，蒸發 至乾燥狀悲’並使殘留物於石夕夥上層析（可移動溶劑：二氣 甲烷/曱醇20 : 1)。將含有產物之溶離份合併，並藉蒸發濃 縮。 產量：48.9克（理論值之46%)無色固體 元素分析： 計算值·· C 55.56 Η 5.42 Ν9.41 114.05 實測值： C 55·72 Η 5·44 Ν 9.32 I 13.96 d) 254,6-三碘基-5-[2-(l，4,7，10-四氮環十二烷基）丙醯基]胺基間 本一甲酸-N，N-雙-[3-氮-5-甲基冰g同基戊烧」，5_二基 - (1，4,7，10-四氮-環十二烷基）]醯胺 101006 -35- 200539894 將48克（19毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[1，4,7-參-(芊氧羰 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基;|}丙醯基）胺基間苯二甲酸-N，N-雙-(3-氮-5-甲基冰酮基戊烷-1,5-二基-{10-[1，4,7-參-(芊氧羰 •基）-1，4,7，10-四氮-環十二烷基;]})醯胺，於0-5°C下，小心地與500 • 毫升HBr/AcOH (33%)混合，並將其在室溫下攪拌3小時。然 後，將反應混合物倒入2500毫升乙醚中，抽出此情況中蓄 積之固體，並將其以乙醚再洗滌數次。使殘留物溶於300毫 φ 升水與300毫升二氯曱烷中，同時激烈攪拌，並添加32% NaOH溶液，直到抵達pH值10為止。分離有機相，將水相以 各150毫升二氯曱烷萃取三次，並使合併之有機相於硫酸鎂 上脫水乾燥，及蒸發至乾燥狀態。 產量：24.3克（理論值之97%)無色固體 凡素分析. 計算值·· C40.89 Η6·25 Ν 18.01 128.80 實測值： C 41.04 Η 6·27 Ν 17.96 128.63 _ e) 2,4,6_三碘基-5-(2+0^4/7-參-(羧曱基）]，4,7，1〇-四氮環-十 一烧基]}-丙醮基）胺基間苯二甲酸·Ν，]义雙-(3-氮-5-甲基-4· 酮基戊烧-1，5-二基-{1〇-[1，4,7_參-(羧甲基从七入办四氮-環 十二烧基]})醯胺 使20克（15.1宅莫耳）2,4,6-三碘基四氮環冲二 • 烷基）丙醯基]胺基間苯二曱酸-N，N-雙-[3-氮-5-曱基斗酮基戊 • 烷-1，5-二基A，4,7，10·四氮環十二烷基）]醯胺溶於200毫升水 中，添加21.8克（231.8毫莫耳）氯醋酸，並在6〇。〇下，以32〇/〇

NaOH將pH值設定為9·5。將其加熱至川它，歷經1〇小時，而 101006 -36- 200539894 其中係將反應混合物之pH值連續地重新設定至9·5。於冷卻 至室溫後，以濃HC1設定pH值為1，並使溶液在真空中藉蒸 兔/辰知g。以300耄升甲醇使殘留物可吸收地沉殿，濾出不、、容 性成份’並藉蒸發濃縮濾液。使殘留物溶於2⑻毫升水中， 並添加至離子交換管柱（12〇〇毫升ir 120，H+-形式）中。然後， 將其以5升水洗滌，並藉蒸發濃縮酸溶離液。使殘留物溶於 150毫升甲醇中，並逐滴添加至25〇〇毫升乙醚中，抽出此情 况中蓄積之固體，以乙醚再洗滌數次，及在真空中乾燥。 產量·· 18.7克（理論值之67%)無色固體 元素分析： 計算值·· C41.03 H5.47 N 12.91 120.64 實測值： C41.27 Η5·52 Ν 12.88 120.55 f) 2,4,6-三碘基-5-(2-{ΗΗΜ，7-參-(羧甲基）-1，4；7，10-四氮環-十 二烷基]}丙醯基，Gd-錯合物）胺基間苯二甲酸_ν，Ν-雙-(3-氮 -5-甲基-4-酮基戊烷二基-{1〇-[1，4,7-參-(羧甲基）]，4,7，1〇-四氮-環十二烷基，Gd_錯合物]})醯胺 使 12·7 克（6·9 毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[l，4,7-參-(羧甲 基H，4,7，10-四氮環十二烷基]}丙醯基）胺基間苯二甲酸·N，N_ 雙-(3-氮-5-甲基-4-酮基戊烷-1，5-二基-{l〇-[l，4,7-參-(羧甲 基H，457，10-四氮-環十二烷基；]})醯胺溶於10〇毫升水中，並藉 由添加3毫升醋酸而酸化。添加3.7克（10.4毫莫耳）氧化釓， 並使其回流6小時。於錯合完成後，以氨設定pH值為7.4， 並於矽膠上層析（可移動溶劑··二氯甲烷/甲醇/氨：10/10/1)。 將含有產物之溶離份合併，並以10克離子交換劑（IR267H- 101006 -37- 200539894 形式）可吸收地沉澱2小時，且濾出，然後以1〇克離子交換 劑（IRA 67 OH-形式）可吸收地沉澱2小時，濾出，與2克活性 碳混合’加熱至60。(：，歷經2小時，濾出，及凍乾。 β 產量·· 11克（理論值之64%)無色固體 • 水含量（Karl-Fischer) : 7.3% 元素分析（相對於無水物質）·· 計异值·· C 32·80 Η 3.98 Ν 10.32 1 16.50 Gd 20.45 φ 貫測值：C 33.02 Η 4·00 Ν 10.28 1 16.43 Gd 20.31 實例7 a) N，N-雙-[2-(溴基乙醯胺基）乙基）_5-[(溴基乙醯基）胺 基]-2,4,6-三礙基異鄰苯二甲酸醯胺 使50克（77.8毫莫耳）N，N-雙-(2-胺基乙基>5_胺基·2,4,6•三碘 基間苯二甲酸醯胺（標題化合物6a)溶於500毫升二甲基乙醯 胺中，並在Ot：下，逐滴添加70·6克（35〇毫莫耳）溴化溴乙醯 (Aldrich)，歷經15分鐘。然後，將其在卯^下攪拌2〇小時。 • 將反應混合物倒入4〇〇〇毫升冰水中，濾出蓄積之固體，溶 於800毫升醋酸乙酯中，並以各25〇毫升水萃取三次。使有 機相於硫酸鈉上脫水乾燥，並使溶劑蒸發至乾燥狀態。使 粗產物自甲基-第三-丁基醚再結晶。 產量：60克（理論值之77%)無色固體 產量：33.1克（理論值之42%)無色固體 • 元素分析： 計算值·· C 21.50 Η 1.90 Ν6.96 實測值：C27.72 Η 1.97 Ν6.86 101006 -38- 200539894 b) 2,4,6-三碘基_H{1(H1，4,7-參苄氧羰基H，4,7，他四氮環十 一烷基]}-乙醯基）胺基間苯二甲酸·N，Nj _(3_氮冬酮基戊 烧-1，5-二基_{ΐ〇-[ι，4,7-參-(苄氧羰基书氮·環十二 烧基]})醯胺 使68.5克（199.2毫莫耳）1，4,7-參-(苄氧羰基H，4,7，1〇_四氮環 十一烧（Delaney 等人，J· C/z側· 7>•娜· 1991，3329)溶於 5〇〇毫升乙腈中，並與33.5克（238·4毫莫耳）碳酸鈉混合。然 後，添加32克（3U毫莫耳）Ν，Ν_雙_[2_(漠基乙醯胺基）乙 基）-5-[(溴基乙醯基）胺基]_2,4,6_三碘基間苯二甲酸醯胺，同時 激烈攪拌，並回流20小時。濾出不溶性成份，蒸發至乾燥 狀態，並使殘留物於矽膠上層析（可移動溶劑：二氣甲烷/ 曱醇20: 1)。將含有產物之溶離份合併，並藉蒸發濃縮。 產量·· 60·7克（理論值之77%)無色固體 元素分析： 計算值： C 55.05 Η 5.27 Ν9.57 I 15.31 實測值·· C 55.22 Η 5.24 Ν9.51 115.23 c) 2,4,6-三碘基-5-[(1，4/7，10-四氮環十二烷基）乙醯基]胺基間 苯二曱酸-Ν，Ν-雙-[3-氮冰酮基戊烷-!55_二基屮，4,7,办四氮 環十二烷基）]醯胺 將60克（24.1毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-({1〇-[ι，4,7-參-(苄氧羰 基）-Μ，7，10-四氮環十二烷基]}乙醯基）胺基間苯二曱酸_ν，ν_ 雙-(3-氮冰酮基戊烷-1，5-二基_{1(Κ1，4义參芊氧羰基），爪 四氮-環十二烷基]})醯胺於〇-5。(：下，小心地與5〇〇毫升 HBr/AcOH(33%)混合，並在室溫下攪拌3小時。然後，將反 101006 •39· 200539894 應混合物倒入2500毫升乙醚中，抽出此情況中蓄積之固體， 並將其以乙鱗再洗務數次。使殘留物溶於3〇〇毫升水與3〇〇 毫升二氣甲烷中，同時激烈攪拌，並添加32% NaOH溶液， 直到抵達pH值10為止。分離有機相，將水相以各150毫升二 氯曱烷萃取三次，使合併之有機相於硫酸鎂上脫水乾燥， 並蒸發至乾燥狀態。 產量：29.4克（理論值之95%)無色固體 元素分析： 計算值： C 39.41 Η 5·99 Ν 18.60 129.75 實測值·· C 39.65 Η 6.04 Ν 18.55 129.63 d) 2,4,6-三碘基-5-({10-[1，4,7-參-(羧曱基）-1，4,7，1〇_四氮環-十二 烧基]}乙醢基）胺基間苯二甲酸-Ν，Ν_雙-(3-氮基戊烧 -1，5-二基-{1〇_[1，4,7-參-(羧曱基）-1，4/7，10-四氮環十二烷基]}) 醯胺 使28克（21.7耄莫耳）2,4,6-三埃基-5-[(1，4,7，1〇-四氮環_十二烧 基）乙醯基]胺基間苯二曱酸-Ν，Ν-雙·[3_氮斗酮基戊烷_丨，5_二基 -(1，4,7，10-四氮環十二烷基）]醯胺溶於3〇〇毫升水中，添加3ι 3 克（332.3毫莫耳）氯醋酸，並在6〇°c下，以32% NaOH將pH值 設定為9.5。將其加熱至7〇°C，歷經10小時，而其中係將反 應混合物之pH值連續地重新設定至9.5。於冷卻至室溫後， 以濃HC1設定pH值為1，並使溶液在真空中藉蒸發濃縮。以 200毫升甲醇使殘留物可吸收地沉澱，濾出不溶性成份，並 藉蒸發濃縮濾液。使殘留物溶於300毫升水中，並添加至離 子交換管柱（1200毫升，IR120，H+_形式）中。然後，將其以 101006 •40- 200539894 5升水洗滌，並藉蒸發濃縮酸溶離液。使殘留物溶於15〇毫 升甲醇中’並逐滴添加至3000毫升乙轉中，抽出此情況中 蓄積之固體，以乙醚再洗滌數次，及在真空中乾燥。 β 產量：28.6克（理論值之73%)無色固體 • 元素分析： 計算值： C 39·99 Η 5.26 Ν 13.21 120.42 實測值： C 40·21 Η 5·31 Ν 13.19 120.28 _ e) 2,4,6-二礙基-5-({l〇-[l，4,7-參-(叛甲基）-l，4,7，10-四氮環-十二 烧基]}乙醢基，Gd-錯合物）胺基間苯二曱酸，队雙_(3_氮冰 酮基戊烧-1，5-二基-{1〇-[1，4,7-參-(叛甲基）-1，4,7，1〇-四氮環十 二烧基，Gd-錯合物]})酿胺 使I2·4克（6.9毫莫耳）2,4,6-三換基-5-({l〇-[l，4,7-參-(竣甲 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基;乙醯基）胺基間苯二甲酸_N，N_ 雙H4·酮基戊烧]，5-二基-{l〇-[l，4,7-參-(緩甲基）_ι，4,7，1〇-四 氮環十二烷基;|})醯胺溶於1⑻毫升水中，並藉由添加3毫升 • 醋酸而酸化。添加3·7克（10·4毫莫耳）氧化釓，並使其回流6 小時。於錯合完成後，以氨設定pH值為7 4，並於矽膠上層 析（可移動溶劑：二氣曱烷/甲醇/氨·· 1〇/1〇/1)。將含有產物 之浴離份合併，並以10克離子交換劑（IR267H•形式）可吸收 地沉澱2小時，且濾出，然後，以1〇克離子交換劑（IRA67〇H一 i 形式）可吸收地沉澱2小時，濾出，與2克活性碳混合，加 _ 熱至60°C，歷經2小時，濾出，及滚乾。 產里· 8.1克（理論值之仙％)無色固體 水含量（Karl-Fischer) ·· 6.9% 101006 -41 - 200539894 元素分析（相對於無水物質）： 計算值： 實測值： 實例8 C 32.81 Η 3.78 Ν 10.51 C 32.99 Η 3.81 Ν 10.49 116.81 116.75

Gd 20.83 Gd 20.69 a) N，N-雙-[2-第三_丁氧羰基胺基乙醯基_(2-胺基乙基）]_5_(甲 胺基）-2,4,6-三蛾基間苯二甲酸醯胺 將10克（16·4毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(甲胺基間苯二甲酸二 氯化物（EP 0033426，Sovak，1/80 US)在100毫升四氫呋喃中之 溶液，於室溫下，逐滴添加至7.82克（36毫莫耳）[(2-胺基乙基 胺甲醯基）曱基]胺甲基酸-第三-丁酯（s〇bir〇v等人，如紙 /·所·g. C/zem.(矣H學廣；1994, 397)與1〇毫升三乙胺在2〇〇 毫升四氫吱喃中之溶液内，歷經丨小時，並持續授拌14小時。 遽出不溶性成份，蒸發至乾燥狀態，並使殘留物於矽膠上 層析（可移動溶劑：醋酸乙酯/己烷丨··丨）。將含有產物之溶 離份合併，並藉蒸發濃縮。 產量：13.5克（理論值之85%)無色固體 元素分析： 計算值： C 34.69 H4.37 N 10.11 139.27 實測值： C 24.91 Η 4.45 Ν 10.98 139.04 b) N，NH(2-胺基乙醯胺基）乙基]-5·(曱胺基）_2,4,6-三碘基 間笨二曱酸醯胺 將13克（13.4毫莫耳）Ν，Ν-雙第三-丁氧羰基胺基乙醯基 -(2-胺基乙基）]_5_(曱胺基）-2,4,6-三埃基間苯二甲酸醯胺於〇_5 °C下’小心地與100毫升三氟醋酸混合，並將其在室溫下攪 101006 -42- 200539894 拌3小時。然後，將反應混合物倒入15〇〇毫升乙醚中， 此情況中蓄積之固體’並以乙_再洗隸次。使殘留^ 於200毫升水與200毫升二氯曱烷中，同時激烈攪拌’並2 加32%NaOH溶液，直到抵達？11值1〇為止。分離有機相，= 水相以各励毫升二氯甲炫萃取三次，使合併之有機相於硫 酸鎮上脫水乾燥，及蒸發至乾燥狀態。

產：ϊ： · 9.9克（理論值之96%)無色固體 元素分析： e十异值· C 26.48 Η 3.14 Ν 12.71 149.37 實測值：C26.64 Η3.12 Ν 12.76 149.19 c) Ν，Ν-雙-[2-(2-漠基丙醯基胺基乙醯胺基）乙基）_5_[(2·漠基丙 醯基）甲胺基]-2,4,6-三碘基間苯二甲酸醯胺 使57·8克（75毫莫耳）N，N-雙-[2-(2-胺基乙醯胺基）乙基]_5_(甲 胺基）-2,4,6-二碘基間苯二甲酸醯胺溶於5〇〇毫升二甲基乙醯 胺中，並在0°C下，逐滴添加75·5克（35〇毫莫耳）溴化厶溴丙 醯(Aldrich)，歷經15分鐘。然後，將其在4(rc下攪拌2〇小時。 將反應混合物倒入4000毫升冰水中，濾出蓄積之固體，溶 於800毫升醋酸乙酯中，並以各25〇毫升水萃取三次。使有 機相於硫酸鈉上脫水乾燥，並使溶劑蒸發至乾燥狀態。使 粗產物自甲基-第三-丁基_再結晶。 產量：54.8克（理論值之62%)無色固體 元素分析： 什异值· C 26·55 Η 2·83 Ν 8.34 實測值·· C 26.77 Η 2.86 Ν8.21 101006 -43- 200539894 d) 2,4,6-三峨基-5-(2]1(K1，4574 _(爷氧羰基）以乂⑴-四氮環十 二烷基]卜丙醯基）甲胺基間苯二甲酸_；^3]^雙·(3,6-二氮_4 I 二酮基各甲基辛烷+5-二基_{10_[154,7-參_(芊氧羰基）_ 1，4,7，10-四氮環十二烷基]))醯胺 使98.9克（172.1毫莫耳）Μ，參_(芊氧羰基”，七入办四氮環 十一烧（Delaney 等人，乂 CT^m· iSbc. P沒知>2 Thms*. 1991，3329)溶於 800毫升乙腈中，並與47.6克（344.3毫莫耳）碳酸鈉混合。然 後，添加54克（45_9毫莫耳）N，N-雙-[2-(2-溴基丙醯基胺基-乙醯 胺基）乙基）-5-[(2-漠基丙醯基）曱胺基]-2,4,6-三碘基間苯二甲 酸醢胺，同時激烈攪拌，並使其回流20小時。濾出不溶性 成份，蒸發至乾燥狀態，並使殘留物於矽膠上層析（可移動 溶劑：二氣甲烷/甲醇2〇: 1)。將含有產物之溶離份合併， 並藉蒸發濃縮。 產量：52.6克（理論值之43%)無色固體 兀素分析· 計算值： C 55.14 Η 5.46 Ν 10.01 I 14.33 實測值： C 55.27 Η 5.44 Ν 9.98 114.21 e) 2Λ6-三埃基-5-[2-(l，4,7，10-四氮環十二烷基）丙醯基]曱胺基 異鄰苯二曱酸-N，N-雙-[3,6-二氮-4,7-二酮基各曱基辛烷 -1，5-二基-(1，4,7，10-四氮環十二烷基）]醯胺 使51.5克（19.4毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-(2-{10-[l，4,7-參-(苄氧羰 基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基]}丙醯基）曱胺基間苯二曱酸 -N，N-雙-(3,6-二氮-4,7-二酮基-8-曱基辛烷-1，5-二基-{10-[1，4,7-參 -(苄氧羰基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基]})醯胺，於0-5°C下，小 101006 -44- 200539894 心地與500毫升HBr/AcOH(33%)混合，並在宮π τ 4心 牡至，凰下攪拌3小時。 然後’將反應混合物倒入2500毫升乙_ φ，社 丁 ？由出此情況中 蓄積之固體，並以乙醚將其再洗滌數次。使殘留物溶於綱 毫升水與300毫升二氯甲烷中，同時激烈攪拌，並添加32% NaOH溶液，直到抵達ΡΗ值10為止^分離有機相，將水相以 各150毫升二氯曱烷萃取三次，使合併之有機相於硫酸鎂上 脫水乾燥，及蒸發至乾燥狀態。 產量：26.7克（理論值之95%)無色固體 元素分析： 計算值： C 41.41 Η 6.26 Ν 18.35 126.25 實測值： C 41.57 Η 6·28 Ν 17.29 126.09 f) 2,4,6-三碘基-5-(2-{1〇41，4,7-參·(羧甲基四氮環-十 二烷基]}丙醯基）甲胺基間苯二曱酸_N，N-雙_(3,6·二氮-4,7· 二酮基各甲基辛烷·1，5-二基-{1〇-[1，4,7_參-(羧甲基）+4/7,10- 四氮·環十二烷基]})醯胺 使25.8克（17.8毫莫耳）2,4,6-三碘基-5-[2-(l，4,7，10-四氮環十二 烧基 > 丙醯基]甲胺基間苯二曱酸雙-[3,6-二氮-4,7-二酮基 -8-甲基辛烧-i，5-二基_(1，4,7，1〇-四氮環十二烧基）]醯胺溶於2〇〇 毫升水中，添加25.7克（272.7毫莫耳）氯醋酸，並於6〇。(：下， 以32%NaOH將pH值設定在9·5。將其加熱至70°C，歷經10小 時，而其中係將反應混合物之pH值連續地重新設定至9 5。 於冷卻至室溫後，以濃HC1設定pH值為1，並使溶液在真空 中藉蒸發濃縮。以300毫升甲醇使殘留物可吸收地沉澱，濾 出不溶性成份，並藉蒸發濃縮濾液。使殘留物溶於200毫升 101006 -45- 200539894 水中，並添加至離子交換管柱（1200毫升，IR 120，H+-形式） 中。然後，將其以5升水洗滌，並藉蒸發濃縮酸溶離液。使 殘留物溶於150毫升曱醇中，並逐滴添加至2500毫升乙醚 中，抽出此情況中蓄積之固體，以乙醚再洗滌數次，及在 真空中乾燥。 產量：23.2克（理論值之66%)無色固體 元素分析： 計算值： C 41.41 Η 5·52 Ν 13.49 119.30 實測值： C 41.62 Η 5.53 Ν 13.37 119.13 g) 2,4,6-三埃基-5-(2-{10-[l，4,7-參-(緩甲基）-i，4,7，10-四氮環-十 二烷基]}丙醯基，Gd-錯合物）曱胺基間苯二甲酸-N，N-雙 -(3,6-二氮-4,7·二酮基-8-甲基辛烷-1，5-二基-{1〇-[1，4,7-參·(羧 甲基）-1，4,7，10-四氮環十二烷基，Gd-錯合物;]})醯胺 使 13.6 克（6.9 毫莫耳）2,4,6-三破基-5·(2_{10-[1，4,7-參-(羧曱 基）-1，4,7，10-四氮環十二烧基]}丙醯基）甲胺基間苯二甲酸 -Ν，Ν-雙-(3,6-二氮-4,7-二酮基-8-甲基辛烷-l，5-二基-{1〇-[1，4,7_參 -(羧曱基）-1，4,7，10-四氮-環十二烷基]})醯胺溶於1〇〇毫升水中， 並藉由添加3毫升醋酸而酸化。添加3.7克（10.4毫莫耳）氧化 釓，並使其回流6小時。於錯合完成後，以氨設定pH值為 7.4，並於矽膠上層析（可移動溶劑：二氯曱烷/曱醇/氨： 10/10/1)。將含有產物之溶離份合併，並以1〇克離子交換劑 (IR 267 形式）可吸收地沉殿2小時，且渡出，然後以1〇克離 子交換劑（IRA 67 OH-形式）可吸收地沉殿2小時，濾出，與2 克活性碳混合，加熱至60°C，歷經2小時，濾出，及凍乾。 101006 -46- 200539894 產里· 11_1克（理論值之61%)無色固體 水 S 里（Karl-Fischer) : 7.5% 元素分析（相對於無水物質）： 計算值： C 33.54 Η 4.10 Ν 10.93 I 15.63 實測值：實例9 C 33.71 Η 4.08 Ν 10.88 I 15.49

Gd 19.37 Gd 19.21 比較實例

在與根據本發明之化合物比較下，於最接近先前技藝 中來自US 5,660,814所揭示之得自實例3之化合物3與得自 實例4之化合物4，係為 5)離子性，且因此在與根據本發明之中性化合物比較下， 具有較高重量滲莫濃度達因數2，其在高劑量下尤其是 負的， 著地較具親脂性（在 ’得自先前技藝之化 6)後者係比根據本發明之化合物顯 US 5 660 814之第5攔/第29行中指出 合物可作為肝臟對比介質使用）， 7) US 5 660 814之物質3與4传比舺姑士 a 你比根據本發明之化合物顯著 地車父具毒性（參閱LDS 〇以及分配係數），及 8) MR成像之鬆弛性因此較低。 101006 -47- 200539894

實例1 實例5 實例7 實例8 得自US 5,660,814 之實例3 得自US 5,660,814A 之實例4 重量滲莫 濃度200 毫克(I+Gd)/ 毫升[毫滲 透度/升] 358 371 334 346 〜750， 為Na-鹽 〜730， 為Na-鹽 BuOH/ h2o 分配係數 0.00005 0.00006 0.00005 0.00005 0.007 0.01 h2o中之鬆 弛性T1 9.8 10.1 10.3 10.0 6.3 7.2 ld5 0 (老鼠） >12.0 克 (I+Gd)/ 公斤 >12.0 克 (I+Gd)/ 公斤 >12.0 克 (I+Gd)/ 公斤 >12.0 克 (I+Gd)/ 公斤 >2.0 克 (I+Gd)/ 公斤 >2.0 克 (I+Gd)/ 公斤 48- 101006

Claims (1)

1. 200539894 十、申請專利範圍： L 一種通式I金屬錯合物

   其中 Hal表示溴或碘， • A1表示以下基團 -CONR1 -(CH2 )n -NR2 -(CO-CHZ1 _NH)m -CO-CHZ2 -K， A2 表示基團-NR^CO-CHZlK， 其中R1與R2互相獨立為氫原子、Cl_C2-烷基或單羥 基-C! -C2 -烧基， Z1與Z2互相獨立為氫原子或甲基， η 為數目2-4， m 為數目0或1，且 _ K表示式Ια巨環化合物 coox

   coox (Ια) 其中X之意義為 57_83之金屬離子 為氫原子，或原子序20-29, 39,42,44或 子相當物，其條件是，至少兩個X表 101006 200539894 示金屬離子相當物，且視情況存在之自由態羧基係 視情況以有機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺 類之鹽存在。 2. 如請求項1之金屬錯合物，其特徵在於A1表示 -CONH(CH2 )2; 3 NHCOCH2 NHCOCH(CH3 )-κ， -CONH(CH2)2;3NHCOCH2NHCOCH2-K， -CONH(CH2)2;3NHCOCH2-K， -CONH(CH2)2;3NHCOCH(CH3)-K，或 -CON(CH2 CH2 OH(CH2 )2 NHCOCH2 -K 基團。 3. 如請求項1之金屬錯合物，其中A2表示 -NHCOCH(CH3)-K， -NHCOCH2-K， -N(CH3)COCH2-K， -N(CH3)COCH(CH)3-K， -N(CH2CH2OH)COCH2-K，或 -N(CH2 CH2 OH)COCH(CH3 )-K 基團。 4. 如請求項1之金屬錯合物，其中X表示原子序21-29, 42, 44或 58-70之金屬離子相當物。 5. 如請求項4之金屬錯合物，其中X表示離子釓（III)、鏑（III)、 銪（III)、鐵（III)或錳(II)之金屬離子相當物。 6. —種藥劑，其含有至少一種如請求項1之通式I金屬錯合 物，視情況伴隨著常用於蓋倫製劑中之添加劑。 7. —種如請求項1之至少一種金屬錯合物於製造藥劑供X-射 線診斷之用途。 101006 200539894 8. 一種如請求項4之至少 診斷之用途。 一種金屬錯合物 於製造藥劑供MRT 9· -種藥劑，其各以莫耳比2_:1至1:1，較佳為49:1至 4· 1，含有如請求項之1與4之金屬錯合物。 10.如請求項6之藥劑，其中已溶解或懸浮於水或生理 中之金屬錯合物，係於議至！莫耳/升之濃度下存在。 η.-種如請求項i之至少一種金屬錯合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於大腦梗塞形成與肝臟腫瘤或肝臟中之* 間佔據過程，以及腹部(包括腎臟)腫瘤與肌肉_骨架系： 之時線與MR診斷，並根據動脈内注射或靜脈内注射，用 於血管顯像。 12·一種製造如請求項i之通式j金屬錯合物之方法，其中係使 通式II二碘基芳族化合物或三溴基芳族化合物

   Hal (II) 以此項技藝中 已知之方式，與通式III巨環化合物反應

   其中 其中X’之意義為X或 W表不保護基或-ch2coox，基團 101006 200539894 保護基，且 A1’ 之意義為-CO-NR1-(CH2)n-NR2-(CO-CHZ1-NH)m-CO-CHZ2-HaΓ ， 且 A2 ’之意義為-NR1 -COCHZ2 -Har，其中Hal·之意義為氣或 溴，然後移除視情況選用之保護基W，並以此項技藝中 已知之方式引進基團CH2CO〇X，或移除視情況表示X， 之保護基’然後以此項技藝中已知之方式，與原子序 2〇-29, 39, 42, 44或57-83元素之金屬氧化物或金屬鹽反應。 13· —種製造如請求項6之藥劑之方法，其中係將已溶解或懸 浮於水或生理鹽溶液中之錯合物，視情況伴隨著常用於蓋 倫製劑中之添加劑，製成適於經腸或非經腸投藥之形式。

   101006 200539894 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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