ES2354355T3 - Procedimento para la cloración de alcoholes terciarios. - Google Patents

Procedimento para la cloración de alcoholes terciarios. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico, caracterizado porque el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p- xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción.

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico. 5
En particular, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I)
en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, 10 en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos. 15
Como da a conocer en el documento EP 0 753 506 A1, el compuesto de fórmula (I) tiene eficacia analgésica y sirve además como producto intermedio para la preparación de otras sustancias de efecto analgésico. El documento EP 0 753 506 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula general (II) 20
cuya preparación ya se conoce en la literatura (K. Flick y col., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (1), Número 1a (1978)), donde para transformar la función alcohol terciario del grupo ciclohexilo en una sustitución de Cl manteniendo el átomo de C identificado con * se utiliza cloruro de tionilo como reactivo de 5 cloración y como disolvente al mismo tiempo. Por consiguiente, este procedimiento requiere grandes cantidades de cloruro de tionilo. Por otra parte, el procesamiento posterior para eliminar el cloruro de tionilo en exceso con una corriente de gas de nitrógeno o mediante destilación resulta nocivo para las personas, el medio ambiente y el equipo de trabajo. Además, no se obtienen 10 buenos rendimientos (como máximo un 55 % del valor teórico).
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proponer un procedimiento que permita transformar un compuesto orgánico con un grupo OH terciario, en particular un compuesto de fórmula (II), en un compuesto orgánico correspondiente con un grupo Cl terciario, en particular en un 15 compuesto de fórmula (I), con un alto rendimiento. También es deseable reducir mediante este procedimiento la cantidad del agente de cloración que se ha de utilizar en comparación con el procedimiento dado a conocer en la literatura.
Este objetivo se resuelve mediante un procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del 20 compuesto orgánico, caracterizado porque el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción. 25
En este contexto, preferentemente se utiliza al menos 1 equivalente y no más de 3 equivalentes de cloruro de tionilo. Un disolvente preferente es el tolueno.
La separación del compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario puede llevarse a cabo de diferentes modos. Por ejemplo, una vez finalizada la 5 reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se puede aislar por destilación del resto de los componentes de reacción con el disolvente. En este contexto, por “destilación” se ha de entender también la separación parcial del disolvente con el resto de los componentes de reacción bajo aportación de calor en vacío. También es posible obtener el compuesto orgánico con el grupo Cl 10 terciario en forma de un sólido una vez finalizada la reacción mediante enfriamiento por debajo de temperatura ambiente y secarlo después a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío. Preferentemente, el compuesto orgánico halogenado se obtiene en forma de clorhidrato.
Este procedimiento según la invención permite la síntesis de compuestos 15 orgánicos con un grupo Cl terciario a partir del alcohol terciario correspondiente manteniendo la estereoquímica del centro estereogénico con altos rendimientos, superiores a un 70%, y reduciendo la cantidad de cloruro de tionilo necesaria.
Se ha comprobado que resulta especialmente ventajoso el procedimiento según la invención para producir un compuesto de fórmula (I) 20
en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 25
en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
procedimiento caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)
5
en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales 10 fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
a) se suspende en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos;
b) la suspensión resultante se mezcla con cloruro de tionilo; y 15
c) el producto de reacción con el grupo Cl terciario de fórmula (I) se separa del resto de los componentes de reacción.
Resulta ventajoso llevar a cabo la separación (c) del producto de reacción de fórmula (I) mediante destilación del disolvente con el resto de los componentes de reacción. En este contexto, por “destilación” se ha de entender 20 también la separación parcial del disolvente con el resto de los componentes de reacción bajo aportación de calor en vacío. Alternativamente, la separación (c) se puede llevar a cabo por precipitación del producto de reacción de fórmula (I) mediante enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de la temperatura ambiente y, a continuación, se puede secar el producto de reacción a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío.
Como disolvente o solubilizador se utiliza preferentemente tolueno. Se ha comprobado que la utilización de otros disolventes apolares diferentes del tolueno y/o del o los xilenos, por ejemplo THF, heptano, hexano, ciclohexano, no 5 resulta ventajosa, ya que en ese caso la reacción produce numerosos productos secundarios, es decir, no se desarrolla de forma lo suficientemente selectiva. También es preferible utilizar de 1 a 2 equivalentes, en particular de 1,5 a 1,7 equivalentes, de forma especialmente preferente 1,6 equivalentes, de cloruro de tionilo (con respecto al compuesto de fórmula (II)). Esto constituye una 10 disminución radical de la cantidad necesaria de cloruro de tionilo en comparación con el procedimiento dado a conocer en el documento EP 0 753 506 A1. Además, en caso de una reacción completa del compuesto de partida (II), también se logran rendimientos claramente mayores, que superan el 70% del valor teórico. 15
Preferentemente, la reacción del compuesto (II) se lleva a cabo a temperaturas elevadas, en particular a una temperatura de 30 a 50ºC, preferiblemente de 35 a 45ºC, durante 1 a 4 horas, preferentemente de 2 a 3 horas, pudiendo el tiempo de reacción también ser inferior o superior a estos valores. 20
Se ha comprobado que la reacción según la invención de (II) a (I) en presencia de catalizadores, por ejemplo dimetilformamida, no produce mayores tasas de reacción ni mayores rendimientos; no obstante, estos catalizadores no influyen negativamente en el desarrollo de la reacción.
En general, el compuesto de partida (II) se utiliza en forma de su 25 clorhidrato. Se suspende en el solubilizador apolar e inerte tolueno, en el que no se disuelve ni en frío ni en caliente. La adición del cloruro de tionilo, que por su parte es relativamente apolar, no debería cambiar nada, pero en el curso de la reacción se observa que el educto (II) se disuelve por completo. Otra característica sorprendente y muy ventajosa para todo el proceso consiste en 30 que durante el calentamiento no se produce ningún gas de dióxido de azufre ni ningún gas de cloruro de hidrógeno (a diferencia de lo que ocurre habitualmente en las reacciones con cloruro de tionilo, por ejemplo en el procedimiento del documento EP 0 753 506 A1 dado a conocer en la literatura). Es posible que el educto de la fórmula (II) y/o el producto de fórmula (I) formen un complejo con 35 dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno, de modo que los compuestos (I) y (II) permanecen en solución y no se libera SO2 y HCl en forma de gas. La formación de complejos de aminas con SO2 en disolventes orgánicos ya se conoce en la literatura (véase, por ejemplo, J. Grundnes, S. D. Christian, J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 2239-2245), mientras que la formación (hipotética) de complejos con HCl no ha sido observada hasta ahora. 5
Independientemente del acierto de la hipótesis de la formación de complejos, la circunstancia sorprendente de que los reactivos de la reacción permanezcan en solución homogénea resulta ventajosa desde el punto de vista del rendimiento y la reacción. Otra ventaja consiste en que el producto de reacción deseado se puede separar del solubilizador y del resto de los 10 componentes de reacción mediante la destilación del solubilizador, preferentemente tolueno, preferiblemente en vacío. En este proceso se retiran al mismo tiempo el dióxido de azufre formado y el cloruro de hidrógeno.
También resulta ventajoso lograr la separación del producto (I) mediante enfriamiento de la mezcla de reacción a una temperatura por debajo de 15 temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura entre 0 y 10ºC, en particular entre 2 y 4ºC, lo que conduce a la precipitación del producto crudo. Un tratamiento subsiguiente en armario secador a temperaturas elevadas, preferentemente entre 35 y 75ºC, en particular a 40ºC, y preferiblemente en vacío, en particular a una presión de 1 a 300 mbar, preferentemente de 50 a 180 20 mbar, de forma totalmente preferente de 50 a 150 mbar, proporciona el producto puro (I), preferiblemente en forma de clorhidrato.
De forma especialmente preferente, el procedimiento según la invención se lleva a cabo con los estereoisómeros del compuesto (II) que presentan la configuración (IIa) y/o (IIb): 25
La reacción según la invención con cloruro de tionilo conduce (conforme a lo esperado manteniendo (reteniendo) la estereoquímica del centro de reacción) a los estereoisómeros correspondientes del compuesto (II). Además es preferible utilizar el compuesto (II) en el procedimiento según la invención en forma de enantiómero con la configuración absoluta (IIa), es decir como (1S,2S)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, en particular en forma de clorhidrato. En este caso se obtiene como producto (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, en particular en forma de la sal HCl. 5
Como da a conocer el documento EP 753 506 A1, los compuestos de fórmula (I) tienen efecto analgésico y se pueden utilizar como compuestos intermedios para la preparación de otros compuestos de ciclohexilo con efecto analgésico.
Por ello también es preferible transformar un compuesto de fórmula (I) 10 obtenido mediante el procedimiento según la invención en un compuesto de fórmula (III) mediante (d) hidrogenación catalítica:
Preferentemente, la hidrogenación se lleva a cabo mediante catálisis heterogénea con paladio/carbono activado, cuya cantidad puede variar dentro 15 de amplios márgenes, desde el 1% hasta el 10%, pasando por el 5% de paladio/ carbono activado. Disolventes adecuados son alcoholes alquílicos, en particular metanol y etanol. Normalmente, el compuesto (I) se utiliza en forma de clorhidrato. Preferentemente, el paso de hidrogenación (d) se lleva a cabo manteniendo la estereoquímica del átomo de C identificado con un asterisco (*) 20 en la fórmula (I) o (III). La cantidad eventualmente formada del compuesto (III) con estereoquímica invertida del átomo de C* es tan pequeña que se puede separar sin más durante el procesamiento usual. Por consiguiente, este procedimiento es excelente para, a partir del enantiómero con la configuración absoluta (IIa) y a través del enantiómero correspondiente del compuesto (Ia), 25
preparar el compuesto (III) en forma de un enantiómero con configuración absoluta (IIIa)
(Correspondientemente, a partir del antípoda óptico (IIb) y a través de (Ib) se 5 puede preparar el compuesto inverso (IIIb).)
Alternativamente a la hidrogenación mediante catálisis heterogénea, el compuesto de fórmula (III) también se puede obtener mediante hidrogenación con borohidruros de zinc a partir de (I), tal como se describe en el documento EP 0 753 506 A1. 10
Además, el compuesto de fórmula (III), preferentemente producido mediante el procedimiento según la invención, se puede transformar en otro paso (e), por disociación de metil éter, en el compuesto de fórmula (IV):
Hasta ahora, para esta disociación de metil éter se ha utilizado ácido bromhídrico acuoso (EP 0 753 506 A1). Sin embargo, esta reacción tiene diferentes desventajas. Por ejemplo, para lograr rendimientos satisfactorios se ha de utilizar un gran exceso de ácido que, una vez finalizada la reacción, ha de 5 ser sometido a un costoso proceso de separación por destilación y destruirse. Una circunstancia especialmente agravante es que, al utilizar HBr, se produce bromuro de metilo como producto de reacción. El bromuro de metilo es un gas venenoso muy inflamable, con un punto de ebullición de 4ºC, que probablemente daña la capa de ozono de la atmósfera terrestre y por ello se ha 10 considerado la prohibición de su producción en la Unión Europea.
Por ello se requiere un procedimiento que posibilite la disociación deseada de metil éter evitando el uso de HBr y que al mismo tiempo garantice altos rendimientos del producto (IV).
Se ha descubierto que la disociación de mil éter de (III) a (IV) se puede 15 llevar a cabo de forma sumamente sencilla y con rendimientos muy altos, superiores al 70%, mediante la utilización simultánea de metionina y ácido metanosulfónico (la utilización de metionina/ácido metanosulfónico para la producción de fenoles ha sido descrita por N. Fujii y col., J. Chem. Soc. Perkin I (1977) 2288-2298, pero en este caso no se somete a reacción ningún 20 compuesto sustituido con amina.). El compuesto (III), preferentemente en forma de clorhidrato, se suspende en una mezcla de un gran exceso de ácido metanosulfónico, normalmente entre 5 y 40 equivalentes, en particular entre 10 y 30 equivalentes, de forma especialmente preferente aproximadamente 20 equivalentes, y entre 1 y 2 equivalentes, de forma preferente aproximadamente 25 entre 1,1 y 1,3 equivalentes, de metionina y después se calienta durante 1 a 12 horas, preferentemente durante 3 a 8 horas, en particular durante 5 horas, a temperaturas de 50 a 100ºC, preferentemente de 70 a 90 ºC. Después de enfriar la mezcla y procesarla del modo usual se obtiene el fenol deseado (IV) con grandes rendimientos, sin productos secundarios y en todo caso con cantidades mínimas de material de partida (III) no reaccionado, preferentemente en forma 5 de clorhidrato. Mediante recristalización a partir de agua se obtiene (IV) en forma de clorhidrato hidratado. En este contexto resulta sorprendente que el grupo dimetilamino, que en otros casos es muy lábil en medio ácido, sea estable en el gran exceso de ácido metanosulfónico presente.
Por consiguiente, ahora se dispone de un procedimiento eficiente para 10 producir el compuesto dado a conocer como analgésico en el documento EP 0 753 506 A1 con la configuración absoluta (IVa) a partir del alcohol terciario (II) con la configuración absoluta (IIa), que también se puede llevar a cabo a escala técnica. El Esquema 1 representa la secuencia de síntesis (lo mismo es aplicable correspondientemente a los antípodas ópticos de (IVa) con 15 configuración (1S,2S)).
Esquema 1
La invención se ilustra a continuación mediante ejemplos, sin limitarla a los mismos. 20
Ejemplos
Las síntesis se realizaron con los reactivos y sustancias habituales comerciales o con compuestos obtenidos mediante procedimientos dados a conocer en la literatura.
La identificación de los productos de reacción y la determinación de la 5 pureza química y óptica se llevaron a cabo mediante espectroscopía RMN y cromatografía HPLC.
Ejemplo 1: Cloración con cloruro de tionilo: preparación de clorhidrato de (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina
3 kg (10 mol) de clorhidrato de (1S,2S)-2-dimetilaminometil-1-(3-10 metoxifenil)ciclohexanol se suspendieron en 10 l de tolueno y se calentaron a 30ºC. En un plazo de 10 minutos se añadieron gota a gota 1,9 kg (16 mol) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó a 35ºC - 45ºC. Después de 2 - 3 horas se había formado una solución clara. El procesamiento posterior se llevó a cabo de acuerdo con la variante A o B. 15
Variante A:
3 kg de tolueno se destilaron en vacío a través de un lavador de gases. Con la destilación del tolueno se desprendieron cloruro de hidrógeno gas y dióxido de azufre gas. Después se enfrió a 2ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura. El precipitado formado se separó por centrifugación y se lavó a 20 fondo con tolueno. El producto se podía utilizar para la hidrogenación subsiguiente directamente o después de secarlo. El rendimiento fue de 2,87 kg (90% del valor teórico) de clorhidrato de (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina.
Variante B: 25
La mezcla de reacción se enfrió a 2ºC y se agitó durante 4 h. El precipitado formado se retiró por centrifugación y se secó durante 17 horas en un armario secador a 40ºC y bajo un vacío de < 150 mbar. El producto obtenido se podía utilizar para la hidrogenación subsiguiente. El rendimiento fue de 2,55 kg (80% del valor teórico) de clorhidrato de (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-30 metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina.
La identificación se llevó a cabo mediante comparación de los datos analíticos del producto obtenido en la variante A o B y el compuesto dado a conocer en el documento EP 0 753 506 A1, que mostraba la identidad. La determinación de la pureza química y óptica se llevó a cabo mediante HPLC en una columna Nucleosil 100-5 C8 HD (250 x 3 mm) con elución de gradiente con acetonitrilo/agua; la detección se realizó por espectrometría UV a 210 nm.
Ejemplo 2: Hidrogenación catalítica heterogénea: hidrogenación de 5 clorhidrato de (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina
3,18 kg (10 ml) de clorhidrato de (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)-ciclohexilmetil]dimetilamina (del Ejemplo 1) se disolvieron en 15 l de metanol y se añadieron 350 g de paladio/carbono activado 5%. Después se introdujo hidrógeno a presión normal y temperatura ambiente hasta que se completó la 10 hidrogenación. El catalizador se aspiró, el disolvente se concentró y la base se liberó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio. Después de extraer la fase acuosa por agitación con acetato de etilo y retirar el disolvente orgánico por destilación, quedaron 2,47 kg (100% del valor teórico) de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)cilohexilmetil]dimetilamina en forma de un aceite con una ligera 15 coloración amarilla.
El aceite se disolvió en acetona y el clorhidrato precipitó con ácido clorhídrico gas. Se obtuvieron 2,27 kg (80% del valor teórico) de clorhidrato de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)cilohexilmetil]dimetilamina en forma de un polvo incoloro con un contenido < 10% de clorhidrato de (1R,2S)-[2-(3-metoxifenil)-20 cilohexilmetil]dimetilamina, que se separó mediante recristalización a partir de 2-propanol.
La identificación se llevó a cabo mediante comparación de los datos analíticos del producto obtenido y del compuesto dado a conocer en el documento EP 0 753 506 A1, que mostraba la identidad. La determinación de la 25 pureza química y óptica se llevó a cabo mediante HPLC en una columna Nucleosil 100-5 C8 HD (250 x 3 mm) con elución de gradiente con acetonitrilo/agua; la detección se realizó por espectrometría UV a 210 nm.
Ejemplo 3: Disociación de metil éter con ácido metanosulfónico/ metionina: preparación de clorhidrato de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-30 ciclohexil)fenol
2,83 kg (10 mol) de clorhidrato de (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil-metil]dimetilamina se suspendieron en una mezcla de 8,70 l de ácido metanosulfónico y 1,50 kg de (D,L)-metionina y la suspensión se calentó durante 5 horas a una temperatura de 70ºC - 90ºC. Después se enfrió a 30ºC y se ajustó 35 a un valor pH 12-14 con hidróxido sódico acuoso al 32%. La base se extrajo con acetato de etilo. Después de concentración del disolvente orgánico y precipitación en acetona con ácido clorhídrico gas (o ácido clorhídrico líquido), quedaron 1,86 kg (80%) de clorhidrato de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol con un contenido < 1% del producto de partida clorhidrato de 5 (1R,2R)-[2-(metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina.
Mediante recristalización a partir de agua se obtuvieron cristales incoloros (1,5 kg, 80%) del dihidrato de clorhidrato de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol.
La identificación se llevó a cabo mediante comparación de los datos 10 analíticos del producto obtenido y del compuesto dado a conocer en el documento EP 0 753 506 A1, que mostraba la identidad. La determinación de la pureza química y óptica se llevó a cabo mediante HPLC en una columna Nucleosil 100-5 C8 HD (250 x 3 mm) con elución de gradiente con acetonitrilo/agua; la detección se realizó por espectrometría UV a 210 nm. 15

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico, caracterizado porque el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-5 xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, una vez finalizada la reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se 10 obtiene por destilación del resto de los componentes de reacción con el disolvente.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, una vez finalizada la reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se obtiene en forma de un sólido mediante enfriamiento por debajo de la 15 temperatura ambiente y se seca a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío.
  4. 4. Procedimiento para preparar un compuesto orgánico con un grupo Cl terciario según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto orgánico con un grupo Cl terciario es un grupo de fórmula general (I) 20
    en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 25
    en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
    el alcohol terciario es un compuesto de fórmula general (II) 5
    en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 10
    en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
    y el compuesto de la fórmula general (II): 15
    (a) se suspende en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos;
    (b) la suspensión resultante se mezcla con cloruro de tionilo; y
    (c) el producto de reacción con el grupo Cl terciario de fórmula (I) se separa del resto de los componentes de reacción. 20
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la separación (c) del producto de reacción de fórmula (I) se lleva a cabo mediante destilación del disolvente con el resto de los componentes de reacción.
  6. 6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la separación (c) del producto de reacción de fórmula (I) se lleva a cabo mediante enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de la temperatura ambiente y el producto de reacción se seca a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío. 5
  7. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el disolvente es tolueno.
  8. 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utilizan de 1 a 2 equivalentes, en particular de 1,5 a 1,7 equivalentes, de forma especialmente preferente 1,6 10 equivalentes, de cloruro de tionilo (con respecto al compuesto de la fórmula (II)).
  9. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reacción con cloruro de tionilo se lleva a cabo a una temperatura de 30 a 50ºC, preferentemente de 35 a 45ºC, durante 1 15 a 4 horas, preferentemente 2 a 3 horas.
  10. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque el compuesto (II) presenta la configuración (IIa) y/o (IIb):
    20
  11. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado porque el compuesto (II) se utiliza con la configuración absoluta (IIa):
  12. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 para producir un compuesto de fórmula general (III)
    en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de 5 enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
    en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en 10 forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
    caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) en un paso (d) se somete a una hidrogenación catalítica con paladio/carbono activado como catalizador. 15
  13. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la hidrogenación (d) se lleva a cabo manteniendo la estereoquímica del átomo de C identificado con un asterisco (*) en la fórmula (I) o (III).
  14. 14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13 para producir un compuesto (IV) 20
    en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 5
    en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
    caracterizado porque el compuesto (III), en forma de sus racematos, sus 10 estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
    en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales 15 fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
    en un paso (e) se somete a una disociación de metil éter con metionina/ ácido metanosulfónico. 20
  15. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque a partir del compuesto con la configuración absoluta (IIa)
    y mediante la realización de los pasos de procedimiento (a) a (e) se prepara el compuesto con la configuración absoluta (IVa)
    en forma de su clorhidrato y/o su clorhidrato dihidrato.
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