PT1499582E

PT1499582E - Processo para cloração de álcoois terciários

Info

Publication number: PT1499582E
Application number: PT03722529T
Authority: PT
Inventors: Helmut Buschmann; Wolfgang Hell; Markus Kegel
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-23
Publication date: 2010-12-28
Also published as: CN100338027C; ES2354355T3; EP1499582A1; DE50313325D1; IL164807A; SI1499582T1; IL164807A0; US7235693B2; US20050119349A1; HK1074038A1; US20070142681A1; WO2003091199A1; DE10218862A1; AU2003229715A1; EP1499582B1; CN1662486A; ATE491681T1

Description

ΕΡ 1 499 582/ΡΤ DESCRIÇÃO "Processo para cloração de álcoois terciários" 0 presente invento refere-se a um processo para converter um grupo hidroxilo terciário de um composto orgânico num grupo Cl terciário do composto orgânico.

Em particular, o invento refere-se a um processo para a produção de um composto de fórmula geral (I)

e, mais precisamente, na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; na forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular os sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma do cloridrato, ou na forma dos seus solvatos, em particular os hidratos.

Como se sabe do pedido de patente EP 0753506 Al, o composto de fórmula (I) tem um efeito analgésico e é também utilizado como produto intermediário para a produção de outras substâncias analgesicamente activas. Em EP 0753506 Al divulga-se um processo para a produção do composto de fórmula (I) a partir de um composto de fórmula geral (II), 2

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cuja produção é conhecida da literatura (K. Flick et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (1), questão la (1978)), em que, para converter a função álcool terciário no radical ciclo-hexilo numa substituição Cl com retenção no átomo de carbono marcado com *, é utilizado cloreto de tionilo como reagente de cloração e como solvente. Este processo requer portanto grandes quantidades de cloreto de tionilo. 0 processamento subsequente, embora expulse o excesso de cloreto de tionilo com uma corrente de azoto gás ou por destilação, é desgastante para as pessoas, o meio ambiente e o equipamento operatório. Além disso, atingem-se rendimentos apenas baixos (máximo de 55% do teórico). É portanto um objecto do presente invento proporcionar um processo através do qual um composto orgânico que compreende um grupo hidroxilo terciário, em particular um composto de fórmula (II), é convertido num composto orgânico correspondente, que compreende um grupo Cl terciário, em particular num composto de fórmula (I), com um rendimento elevado. Também é desejável reduzir a quantidade de agente de cloração a ser empregue, comparada com o processo conhecido da literatura, utilizando este processo. 0 objecto é conseguido por meio de um processo para converter um grupo hidroxilo terciário de um composto orgânico num grupo Cl terciário do composto orgânico, caracterizado por o álcool terciário estar suspenso ou dissolvido num solvente seleccionado do grupo que compreende tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e suas misturas, ser adicionado cloreto de tionilo à suspensão ou solução resultante, e depois o resultante composto orgânico que 3 ΕΡ 1 499 582/ΡΤ compreende ο grupo Cl terciário ser separado dos restantes componentes reaccionais. É preferível neste caso que pelo menos 1 equivalente mas não mais de 3 equivalentes de cloreto de tionilo seja(m) utilizado(s). 0 solvente preferido é tolueno. A separação do resultante composto orgânico que compreende o grupo Cl terciário pode ser realizada de diversas maneiras. Assim, o composto orgânico que compreende o grupo Cl terciário pode ser isolado, após ter ocorrido a reacção, separando por destilação os adicionais componentes reaccionais com o solvente. A destilação pretende também significar a remoção parcial do solvente com os adicionais componentes reaccionais pelo fornecimento de calor sob vácuo. Também é possível, após a reacção ter tido lugar, obter o composto orgânico que compreende o grupo Cl terciário como um sólido, por arrefecimento abaixo da temperatura ambiente e posterior secagem a temperaturas entre 35°C e 75°C, preferivelmente sob vácuo. 0 composto orgânico halogenado é obtido preferivelmente sob a forma do seu cloridrato.

Este processo de acordo com o invento permite a síntese de compostos orgânicos compreendendo um grupo Cl terciário, partindo do correspondente álcool terciário, enquanto é mantida a estereoquímica no centro estereogénico, com rendimentos elevados, acima de 70%, enquanto é reduzida a quantidade de cloreto de tionilo a utilizar. O processo de acordo com o invento mostrou ser particularmente vantajoso para a produção de um composto de fórmula (I)

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ΕΡ 1 499 582/PT na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular os sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma do cloridrato, e/ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; sendo o processo caracterizado por um composto de fórmula (II)

« na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular sais fisiologicamente aceitáveis, particular e preferivelmente na forma do cloridrato, e/ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; (a) ser suspenso num solvente seleccionado do grupo que compreende tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e suas misturas; (b) ser adicionado cloreto de tionilo à suspensão resultante; e (c) o produto reaccional que compreende o grupo Cl terciário de fórmula (I) ser isolado por separação dos ulteriores componentes reaccionais. 5

ΕΡ 1 499 582/PT É vantajoso que o produto reaccional de fórmula (1) seja removido (c) por destilação do solvente com os restantes componentes reaccionais. A destilação também pretende aqui significar a remoção parcial do solvente com os outros componentes reaccionais através do fornecimento de calor sob vácuo. Em alternativa, a separação (c) pode ocorrer pela precipitação do produto da reacção de fórmula (I) por arrefecimento da mistura reaccional abaixo da temperatura ambiente e posterior secagem do produto da reacção a temperaturas entre 35°C e 75°C, preferivelmente sob vácuo. 0 tolueno é preferido como solvente ou solubilizante. A utilização de solventes não polares diferentes de tolueno e/ou xileno(s), por exemplo THF, heptano, hexano e ciclo-hexano, não mostrou ser vantajosa, dado que a reacção é nesse caso realizada com a formação de numerosos produtos secundários, i.e. de modo não suficientemente selectivo. Também é preferido que sejam adicionados 1 a 2 equivalentes, em particular 1,5 a 1,7 equivalentes, mais preferivelmente 1,6 equivalentes de cloreto de tionilo com base no composto de fórmula (II). Isto representa uma redução drástica na quantidade de cloreto de tionilo a ser utilizada, comparada com a do processo conhecido de EP 0753506 AI. Também são conseguidos rendimentos muito superiores, que estão acima de 70% do rendimento teórico, com a conversão completa do composto (II) de partida. O composto (II) é levado a reacção preferivelmente a temperatura elevada, em particular a uma temperatura de 30 a 50°C, preferivelmente de 35 a 45°C, durante 1 a 4 horas, preferivelmente 2 a 3 horas, embora o tempo de reacção possa também ser mais longo ou mais curto do que isto.

Verificou-se que a reacção de acordo com o invento, de (II) para (I) na presença de catalisadores, por exemplo dimetilformamida, não resulta em maiores taxas de conversão ou rendimentos melhorados; no entanto, estes catalisadores também não perturbam o decurso da reacção. O composto (II) de partida é geralmente utilizado na forma do seu cloridrato. É suspenso no solubilizante inerte ou não polar, tolueno, em que não se dissolve a temperatura 6

ΕΡ 1 499 582/PT baixa ou elevada. A adição do cloreto de tionilo, que por seu lado é relativamente não polar, não deveria fazer qualquer diferença mas, durante o decurso da reacção, será observado que o educto (II) se dissolve completamente. É igualmente surpreendente, e vantajoso para a gestão do processo como um todo que - em contraste com o que é convencional em reacções com cloreto de tionilo, tal como no processo de EP 0753506 Al conhecido da literatura - nenhum dióxido de enxofre gás e nenhum cloreto de hidrogénio gás se desenvolva durante o aquecimento. É possivel que o educto de fórmula (II) e/ou o produto de fórmula (I) formem um complexo compreendendo dióxido de enxofre e cloreto de hidrogénio, de modo que os compostos (I) e (II) permanecem em solução e SO2 e HC1 não são libertados como gases. A complexação de aminas com SO2 em solventes orgânicos é conhecida na literatura (ver por exemplo J. Grundnes, S.D. Christian, J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 2239-2245), enquanto que a complexação - hipotética - com HC1 não foi anteriormente observada.

Independente de ser aplicável a hipótese de complexação, a circunstância surpreendente pela qual os reagentes da reacção permanecem numa solução homogénea mostrou ser vantajosa em relação ao rendimento e à reacção. Uma vantagem adicional é que é possível separar o desejado produto da reacção do solubilizante e dos restantes componentes reaccionais de tal modo que o solubilizante, preferivelmente tolueno, é removido por destilação, preferivelmente sob vácuo; o dióxido de enxofre que se formou e o cloreto de hidrogénio são também removidos no processo. É também vantajoso conseguir a separação do produto (I) por arrefecimento da mistura reaccional a uma temperatura abaixo da temperatura ambiente, preferivelmente de 0 a 10°C, em particular a cerca de 2 to 4°C, 0 que conduz à precipitação do produto bruto. O subsequente tratamento numa câmara de secagem a temperaturas elevadas de preferivelmente 35 a 75°C, em particular 40°C, e preferivelmente sob vácuo, em particular a uma pressão de 1 a 300 mbar, preferivelmente 50 a 180 mbar, muito preferivelmente 50 a 150 mbar, proporciona o produto (I) puro, preferivelmente como cloridrato. 7

ΕΡ 1 499 582/PT É particularmente preferido realizar o processo de acordo com o invento com os estereoisómeros do composto (II) que possuem a configuração (lia) e/ou (Ilb):

A reacção de acordo com o invento com cloreto de tionilo conduz, como expectável com retenção da estereoquimica no centro reaccional, aos correspondentes estereoisómeros do composto (I). Também é preferido utilizar o composto (II) no processo de acordo com o invento como o enantiómero com a configuração absoluta (lia), i.e. como (IS, 2S)-2-dimetil-aminometil-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, em particular como o cloridrato. A (IS,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina, em particular na forma do sal de HC1, é obtida aqui como o produto.

Como é conhecido do pedido de patente EP 753506 Al, os compostos de fórmula (I) têm um efeito analgésico e podem ser utilizados como compostos intermediários para a produção de outros compostos de ciclo-hexilo analgesicamente activos. É portanto igualmente preferido converter um composto de fórmula (I), produzido pelo processo de acordo com o invento, num composto de fórmula (III) : 8 ΕΡ 1 499 582/ΡΤ

por (d) hidrogenação catalítica. A hidrogenação é preferivelmente realizada por catálise heterogénea com paládio sobre carvão activado, cuja quantidade pode ser variada dentro de uma ampla gama entre 1% e 5% a 10% de paládio sobre carvão activado. Os solventes adequados incluem álcoois alquílicos, em particular metanol e etanol. O composto (I) é convencionalmente utilizado como o cloridrato. 0 passo de hidrogenação (d) é realizado preferivelmente com retenção da estereoquímica no átomo de carbono marcado por um asterisco (*) na fórmula (I) ou (III). A quantidade opcionalmente formada de composto (III) com estereoquímica inversa no átomo de carbono* é tão baixa que pode ser facilmente separada durante o processamento convencional. Este processo é portanto eminentemente adequado, partindo do enantiómero com a configuração absoluta (lia), via o correspondente enantiómero do composto (la) h3c^

N

para produzir o composto (III) como um enantiómero com a configuração absoluta (Illa) 9

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(ο composto (Ilib) invertido no espelho para (ma) pode ser correspondentemente produzido, partindo do antípoda óptico (Ilb) via (Ib)).

Como alternativa à hidrogenação por catálise heterogénea, o composto de fórmula (III) é igualmente acessível por hidrogenação com hidretos complexos de zinco-boro de (I), tal como descrito em EP 0753506 Al. O composto de fórmula (III), preferivelmente produzido pelo processo de acordo com o invento, também pode ser convertido por cisão de éter metílico num passo adicional (e) no composto de fórmula (IV) :

Ácido bromídrico aquoso foi utilizado anteriormente para esta cisão de éter metílico (EP 0753506 Al) . No entanto, estas condições reaccionais apresentam várias desvantagens. Por exemplo, para conseguir rendimentos satisfatórios tem de ser utilizado um grande excesso de ácido e, após a reacção ter ocorrido, tem de ser laboriosamente destilado e destruído. O facto de se formar brometo de metilo como 10

ΕΡ 1 499 582/PT produto da reacção quando é empregue HBr é particularmente grave. O brometo de metilo é um gás tóxico, altamente inflamável com um ponto de ebulição de 4°C, e que, suspeita-se, danifica a camada de ozono da atmosfera terrestre e para 0 qual uma proibição de produção está a ser considerada na União Europeia. É portanto requerido um processo que permita a desejada cisão de éter metilico enquanto é evitada a utilização de HBr e ao mesmo tempo garanta elevados rendimentos do produto (IV).

Foi agora constatado que, pela utilização simultânea de metionina e ácido metanossulfónico, a cisão de éter metilico de (III) para (IV) pode ser realizada de modo extremamente fácil e com rendimentos muito elevados, superiores a 70% (a utilização de metionina/ácido metanossulfónico para produzir fenóis foi descrita por N. Fujii et ai., J. Chem. Soc. Perkin 1 (1977) 2288-2298, mas não reagem quaisquer compostos substituídos com amina). Aqui, o composto (III), preferivelmente na forma do cloridrato, é suspenso numa mistura de um grande excesso de ácido metanossulfónico, convencionalmente entre 5 e 40 equivalentes, em particular 10 a 30 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 20 equivalentes, e 1 a 2 equivalentes, preferivelmente cerca de 1,1 a 1,3 equivalentes de metionina, e depois aquecido durante 1 a 12 horas, preferivelmente 3 a 8 horas, em particular 5 horas, a temperaturas de 50 a 100°C, preferivelmente 70 a 90°C. Após arrefecimento e processamento convencional, o desejado fenol (IV) é obtido com rendimentos elevados, sem produtos secundários e no máximo com muito pequenas quantidades de material de partida (III) não reagido, preferivelmente como cloridrato; por meio de recristalização em água, o composto (IV) é obtido na forma de cloridrato hidratado. É surpreendente nesta relação que o grupo dimetilamino (noutras situações muito instável um meio ácido) mostre ser estável comparado com o grande excesso de ácido metanossulfónico presente. É assim proporcionado um processo eficiente para produzir o composto analgésico conhecido de EP 0753506 Al com a configuração absoluta (IVa), partindo do álcool terciário (II) com a configuração absoluta (lia), o qual pode também 11 ΕΡ 1 499 582/ΡΤ ser realizado numa escala industrial. A sequência da síntese é mostrada no Diagrama 1 (o mesmo se aplica ao antípoda óptico de (IVa) com a configuração (1S,2S)).

Diagrama 1 0 invento será descrito em seguida por meio de Exemplos, sem no entanto a eles estar limitado.

Exemplos

As sínteses foram realizadas utilizando reagentes e substâncias disponíveis comercialmente, ou com compostos que tinham sido produzidos através de processos conhecidos da literatura.

Os produtos reaccionais foram identificados e as purezas química e óptica analisadas por espectroscopia de RMN e cromatografia HPLC.

Exemplo 1

Cloração utilizando cloreto de tionilo: produção de cloridrato de (IS,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclo-hexil-metil]dimetilamina

Suspenderam-se 3 kg (10 mol) de cloridrato de (lS,2S)-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol em 10 1 de 12 ΕΡ 1 499 582/ΡΤ tolueno e aqueceu-se a 30°C. Adicionaram-se 1,9 kg (16 mol) de cloreto de tionilo em 10 minutos. A mistura foi aquecida a 35° a 45°C. Foi produzida uma solução limpida após 2 a 3 horas. Foi realizado um processamento posterior de acordo com as variantes A ou B.

Variante A:

Removeram-se por destilação 3 kg de tolueno sob vácuo, via um lavador de gases. Cloreto de hidrogénio e dióxido de enxofre escaparam à medida que o tolueno foi destilado. A mistura foi depois arrefecida a 2°C e agitada durante 2 horas a esta temperatura. O precipitado foi centrifugado e exaustivamente lavado com tolueno. O produto podia ser utilizado directamente ou após secagem para hidrogenação subsequente. O rendimento foi de 2,87 kg (90% do teórico) de cloridrato de (IS,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclo-hexil-metil]dimetilamina.

Variante B: A mistura reaccional foi arrefecida a 2°C e agitada durante 4 horas. O precipitado formado foi removido por centrifugação e seco numa câmara de secagem durante 17 horas a 40°C e sob um vácuo <150 mbar. O produto assim obtido podia ser utilizado para hidrogenação subsequente. O rendimento foi de 2,55 kg (80% do teórico) de cloridrato de (lS,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina. A identificação foi realizada por comparação dos dados analíticos do produto obtido na Variante A ou B com o composto conhecido de EP 0753506 Al, que exibiu identidade. As purezas química e óptica foram analisadas por HPLC numa coluna Nucleosil 100-5 C8 HD (250x3 mm) por eluição gradiente com acetonitrilo/água. A detecção foi efectuada utilizando um espectrómetro de UV a 210 nm.

Exemplo 2

Hidrogenação catalisada heterogeneamente: hidrogenação de cloridrato de (IS,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil] dimetilamina 13

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Dissolveram-se 3,18 kg (10 mol) de cloridrato de (1S,2S)-[2-cloro-2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina (do Exemplo 1) em 15 1 de metanol, e juntaram-se 350 g de paládio sobre carvão activado a 5%. Foi introduzido hidrogénio à pressão normal e temperatura ambiente até a hidrogenação estar completada. O catalisador foi filtrado por sucção, o solvente foi concentrado até um pequeno volume e a base foi libertada utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Após agitação da fase aquosa utilizando acetato de etilo e removendo o solvente orgânico por destilação, restaram 2,47 kg (100% do teórico) de (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexil-metilamina]dimetilamina como um óleo de cor ligeiramente amarela. O óleo foi dissolvido em acetona e o cloridrato foi precipitado utilizando ácido cloridrico gás. Foram obtidos 2,27 kg (80% do teórico) de cloridrato de (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina como um pó incolor, com um teor <10% de cloridrato de (IR,2S)-[2-(3-metoxifenil)-ciclo-hexilmetil]dimetilamina, que foram removidos de 2-propanol por recristalização. A identificação foi efectuada por comparação dos dados analíticos do produto obtido e do composto conhecido de EP 0753506 Al, que exibiu identidade. As purezas química e óptica foram analisadas por HPLC numa coluna Nucleosil 100-5 C8 HD (250x3 mm) por eluição gradiente com acetonitrilo/água. A detecção foi efectuada utilizando um espectrómetro de UV a 210 nm.

Exemplo 3

Cisão de éter metílico utilizando ácido metanossulfónico/ metionina: produção de cloridrato de (IR,2R)-3-(2-dimetil-aminometilciclo-hexil)fenol

Suspenderam-se 2,83 kg (10 mol) de cloridrato de (IR,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclo-hexilmetil]dimetilamina numa mistura de 8,70 1 de ácido metanossulfónico e 1,50 kg de (D,L)metionina e aqueceu-se durante 5 horas a 70° a 90°C. A mistura foi arrefecida a 30°C e ajustada utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 32% até um pH de 12 a 14. A base foi extraída com acetato de etilo. Após 14

ΕΡ 1 499 582/PT concentração do solvente orgânico e precipitação em acetona com ácido clorídrico gás (ou ácido clorídrico aquoso), restaram 1,86 kg (80%) de cloridrato de (IR,2R)-3-(2-dimetil-aminometil-ciclohexil)fenol, com um teor <1% do produto de partida, cloridrato de (IR,2R)-[2-(metoxifenil)ciclo-hexil-metil]dimetilamina. A recristalização em água produziu cristais incolores (1,5 kg, 80%) de cloridrato de (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclo-hexil) fenol di-hidratado. A identificação foi realizada por comparação dos dados analíticos do produto obtido e do composto conhecido de EP 0753506 Al, que exibiu identidade. As purezas química e óptica foram analisadas por HPLC numa coluna Nucleosil 100-5 C8 HD (250x3 mm) por eluição gradiente com acetonitrilo/água. A detecção foi efectuada utilizando um espectrómetro de UV a 210 nm.

Lisboa, 2010-12-20

Claims

ΕΡ 1 499 582/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a conversão de um grupo hidroxilo terciário de um composto orgânico num grupo Cl terciário do composto orgânico, caracterizado por o álcool terciário ser suspenso ou dissolvido num solvente seleccionado do grupo que compreende tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e suas misturas, ser adicionado cloreto de tionilo à suspensão ou solução resultante, e o composto orgânico resultante que compreende o grupo Cl terciário ser depois recolhido por separação dos restantes componentes reaccionais.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto orgânico que compreende o grupo Cl terciário ser obtido após a reacção ter ocorrido por destilação dos restantes componentes reaccionais com o solvente.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto orgânico que compreende o grupo Cl terciário ser obtido como um sólido após a reacção ter ocorrido por arrefecimento abaixo da temperatura ambiente e ser seco a temperaturas entre 35°C e 75°C, preferivelmente sob vácuo.
4. Processo para a produção de um composto orgânico que compreende um grupo Cl terciário de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto orgânico que compreende um grupo Cl terciário ser um composto de fórmula geral (I)

ΕΡ 1 499 582/PT 2/6 na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular dos sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma dos cloridratos, e/ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; o álcool terciário ser um composto de fórmula geral (II)

na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular dos sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma dos cloridratos, e/ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; e o composto de fórmula geral (II) (a) ser suspenso num solvente seleccionado do grupo que compreende tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e suas misturas; (b) ser adicionado cloreto de tionilo à suspensão resultante; e ΕΡ 1 499 582/ΡΤ 3/6 (c) ο produto da reacção que compreende o grupo Cl terciário de fórmula (I) ser recolhido por separação dos restantes componentes reaccionais.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o produto de reacção da fórmula (I) ser separado (c) por destilação do solvente com os restantes componentes reaccionais.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o passo de separação (c) do produto da reacção de fórmula (I) por precipitação ser realizado por arrefecimento da mistura reaccional abaixo da temperatura ambiente e o produto da reacção ser depois seco a temperaturas entre 35°C e 75°C, preferivelmente sob vácuo.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o solvente ser tolueno.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por serem adicionados 1 a 2 equivalentes, em particular 1,5 a 1,7 equivalentes, mais preferivelmente 1,6 equivalentes de cloreto de tionilo, com base no composto de fórmula (II) .
9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a reacção com cloreto de tionilo ser realizada a uma temperatura de 30 a 50°C, preferivelmente de 35 a 45°C, durante 1 a 4 horas, preferivelmente 2 a 3 horas.
10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 9, caracterizado por o composto (II) possuir a configuração (lia) e/ou (Ilb):

lia Hb ΕΡ 1 499 582/PT 4/6
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 10, caracterizado por o composto (II) ser adicionado como um enantiómero que possui a configuração absoluta (lia):
12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 11 para a produção de um composto de fórmula geral (III)

na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular dos sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma dos cloridratos, e/ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; caracterizado por, num passo (d) o composto de fórmula (I) ser sujeito a hidrogenação catalítica utilizando paládio sobre carvão activado como catalisador. ΕΡ 1 499 582/ΡΤ 5/6
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a hidrogenação (d) ser realizada enquanto é mantida a estereoquimica no átomo de carbono marcado por um asterisco (*) na fórmula (I) e fórmula (III).
14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, para a produção de um composto (IV)

na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular dos sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma dos cloridratos, ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; caracterizado por o composto (III), na forma dos seus racematos, seus estereoisómeros puros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular dos enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer razão de mistura; sob a forma ilustrada ou na forma dos seus sais, em particular dos sais fisiologicamente aceitáveis, mais preferivelmente na forma dos cloridratos, e/ou na forma dos seus solvatos, em particular dos hidratos; num passo ΕΡ 1 499 582/PT 6 / 6 (e) ser sujeito a cisão de éter metilico utilizando metionina/ácido metanossulfónico.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por, partindo do composto que possui a configuração absoluta (lia) HjCk /CHa

os passos processuais (a) a (e) serem realizados para produzir um composto que possui a configuração absoluta (IVa)

na forma do seu cloridrato e/ou seu cloridrato hidratado. Lisboa, 2010-12-20