WO2012025195A1 - Molekulare katalysatoren auf basis zwei- oder mehrkerniger kupferkomplexe - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
Definitions
- the present invention relates to highly active molecular catalysts based on polynuclear or polynuclear copper complexes which are suitable, for example, for reacting terminal alkynes with 1,3-dipoles such as azide derivatives, nitrile N-oxides and nitro compounds in [3 + 2] cycloadditions. [1, 2] Such reactions fall under the definition of "click reactions.” [3]
- FIG. 1 shows the abovementioned CuAAC ligands 1 to 4 and NHC copper catalysts 5 to 8.
- the CuAAC reaction order with respect to the concentration of mononuclear catalysts is 2, so that with low catalyst concentration, the reaction rate decreases rapidly, [8] or by heterogeneous reaction, the local, effective catalyst concentrations are much higher than indicated for the total reaction mixture.
- bi- or multinuclear copper complexes according to the following general formulas are provided with a control ligand comprising at least two N-heterocyclic carbene ligands each bonded to a different copper atom, with no chloride or bromide ligands coordinated to the copper atoms.
- N-heterocyclic carbene ligands may be the same or different and the respective NHC ligand is a four-membered, five-membered, six-membered, seven-membered or open-chain N-heterocyclic carbene fragment of the following structures, NHC ligand logo CNRS logo INIST
- Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 7 , Z 9 , Z 10 are the same, some different or all structurally different, and from the group consisting of N, CH, C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-6 aryl , C-heteroaryl, CO-, C-OH, CO-alkyl, CO-aryl, CO-heteroalkyl, CO-heteroaryl, CS " , C-SH, CS-alkyl, CS-aryl, CS-heteroalkyl, CS-heteroaryl , C-NH 2 , CN-alkyl 2 , CN-aryl 2 , CN-heteroalkyl 2 , CN-heteroaryl 2) CN-alkyl-aryl, CN-alkyl-heteroalkyl, CN-aryl-heteroalkyl, CN-heteroaryl, CN-alkyl, CN-al
- Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 8 , Z 11 are the same, partly different or all may be structurally different, and from the group consisting of O, S, Se, Te, N-alkyl, N-aryl, N- Heteroalkyl, N-heteroaryl, NO-alkyl, NO-aryl, B-alkyl, B-aryl, BO-alkyl, BO-aryl, BN-alkyl 2 , BN-aryl 2 , BN-aryl-alkyl, CH 2 , CH -Alkyl, CH-aryl, CH-heteroalkyl, CH-heteroaryl, C-alkyl 2 , C-aryl 2 , C-heteroalkyl 2 , C-heteroaryl 2 , C-alkyl-aryl, CH-alkyl-heteroaryl, C-alkyl-aryl, CH-alkyl-heteroaryl, C-alkyl-ary
- the linker is a molecular linker which is an alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene, arylalkyl, arenedialkylene, heteroarylene, heteroalkylene, heteroarylalkyl, heteroarylenedialkylene, alkanetriyl, heteroalkanetriyl, arenetrialkylene or heteroarene trialkylene Unit bridging two or more NHC-copper fragments, wherein R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from substituted or unsubstituted alkyl, aryl, heteroalkyl or heteroaryl groups, and also with the substituents Z 1 to Z 11 may be linked by rings, the ligands L, L 1 and L 2 are one, two or three neutral mono- or polydentate ligands selected from free coordination site, aqua, ammin, primary amine, secondary amine , tertiary amine, imine, nitrile, isonitrile, respectively substituted or unsubstituted
- [X 1] and [X 2] singly or multiply negatively charged counterions or before the coordination bond formally negatively charged ligands are selected from tetrafluoroborate, [BF4] ", hexafluorophosphate [PF 6]", hexafluoroantimonate [SbF 6] “, hexafluoroarsenate [ AsF 6 ] “ , perchlorate [CIO 4 ] “ , chlorate, hexafluorosilicate [SiF 6 ] 2 " , sulfate, hydrogen sulfate, sulfate esters, thiosulfate, thiosulfate esters, sulfite, hydrogen sulfite, sulfite esters, sulfonates, carboxylates, carboxylic imidates, phosphates, phosphonates, phosphinates, iodide, fluoride F " , azide [N 3 ] " ,
- [X 1] is a iodide, Alkenylid-, Alkinylid-, particularly acetylide (HC ⁇ C "and C ⁇ C 2"), Arylid-, particularly Phenylid (C 6 H 5 "), or Heteroarylid ligand,
- [X 1 ] can also act as a ligand simultaneously bridging the copper atoms.
- the above neutral ligands L, L 1 and L 2 can bridge the copper atoms.
- two identical or different bridged or directly bonded ligand atoms may be used herein from functional groups including thioether, thiol, nitrile, primary amine, secondary amine, tertiary amine, ether, alcohol, and phosphine.
- the invention thus provides defined molecular copper complexes whose high activity is based on the combination of three structural properties: i) The control ligand used is based on N-heterocyclic carbene ligands (NHC), which coordinate copper throughout the catalytic cycle. ii) The catalyst complexes contain at least two copper atoms, each of which is bound to the control ligand via exactly one NHC.
- NHC N-heterocyclic carbene ligands
- one of the decisive advantages of the catalyst complexes according to the invention is to contain two copper ions in a favorable distance to each other for the reaction, so that both present in the molecule copper ions can participate in the catalysis.
- quantum-chemical model calculations predict that order of magnitude higher activity in the CuAAC reaction is expected due to entropic effects.
- the catalysts according to the invention of at least two interconnected copper (I) fragments are based on / V-heterocyclic carbene ligands, which, however, have neither chloride nor bromide ligands on the copper.
- Nuclear NHC-copper complexes are those compounds in which two copper atoms are contained, to each of which a / V heterocyclic carbene binds as a neutral ligand, wherein the two / V-heterocyclic carbene units (NHC) via a so-called linker , ie a molecular spacer, are connected together.
- such previously described complexes containing two copper atoms irreversibly attached to a bis-NHC control ligand and other uncharged or anionic ligands other than bromide and chloride catalyze the [3 + 2] cycloaddition of terminal alkynes with 1,3-dipoles such as azide derivatives or nitrile oxides to form disubstituted 1, 2,3-triazoles or 1, 2-oxazoles or the reaction of nitro compounds with terminal alkynes.
- the coordination compounds according to the invention are thermally stable and ideally stable against atmospheric oxygen and insensitive to water. Precatalysts with basic However, sacrificial ligands L or X can be activated by water to the actual catalyst complexes.
- the catalysts of the invention are based on the combination and the experimental realization of the following findings: First, at least two instead of a single copper (I) cation must be bound in the complex in a favorable distance for the reaction; this coordination must be irreversible; on the other hand, strong copper (I) -coordinating chloride and bromide anions as ligands must be avoided. Only when these criteria are fulfilled can the described highly active catalysts for the CuAAC reaction be obtained.
- the catalysts according to the invention contain a bis-NHC ligand whose NHC units each act as a ligand for a copper (I) ion.
- the two NHC ligand types may be identical or structurally different. They may be unsaturated imidazol-2-ylidenes or saturated imidazolin-2-ylidenes, which may also be correspondingly symmetrically or asymmetrically substituted.
- the NHC units are independently selected from unsaturated imidazol-2-ylidenes, saturated imidazolin-2-ylidenes, 1, 2,4-triazol-3-ylidenes, tetrazol-5-ylidenes, thiazol-2-ylidenes, pyrrolidin-2 -ylidenes and tetrahydropyrimidin-2-ylidenes.
- Suitable substituents R 1 and R 2 on the / V-heterocyclic carbene ligands are alkyl, aryl, heteroalkyl and heteroaryl groups.
- R 1 and R 2 can be chosen the same or different.
- the radicals R 1 and R 2 are preferably, independently of one another, selected from 2,6-dimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, adamantyl, benzyl, Naphthyl, 2-pyridyl, hydroxycarbonylmethyl (HO 2 CCH 2 -), hydroxycarbonylethyl, hydroxycarbonylpropyl, hydroxycarbonylbutyl or hydroxycarbonylpentyl selected.
- ligands L 1 and L 2 are their suitability as a sacrificial ligand which can be split off under the reaction conditions in order to generate free coordination sites at the copper centers.
- strongly coordinating copper ligands such as chloride or bromide.
- the neutral ligands L, L 1 or L 2 used are preferably further A / heterocyclic carbenes, such as the thioether, alcohol, alkene or alkyne ligands defined above.
- L 1 and L 2 are neutral ligands for, for example, alkene and alkyne ligands, respectively, these alkene and alkyne ligands are coordinated to copper (I) via the double bond or triple bond.
- an aryl substituent is always understood to mean a phenyl group in which one or more hydrogen atoms can be replaced by substituents.
- a heteroaryl substituent which consists of an aromatic heterocycle in which one or more hydrogen atoms may also be replaced by substituents.
- Alkyl groups are understood to mean any desired long, branched or linear chains of C atoms in which one or more H atoms have been replaced by substituents can.
- substituents on the alkyl, aryl and heteroaryl groups can be independently selected from straight- or branched-chain alkyl, alkenyl, alkynyl, aryloxy, alkoxy, arylthio, thioalkyl groups, cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl groups ( each also with one or more heteroatoms), dialkyl / alkylarylamine / diarylamino groups, aryloxycarbonyl, alkoxycarbonyl groups and a hydroxy group.
- the linker identified in the above general formulas is a molecular link between two or more NHC ligands, which is preferably an alkylene, alkenylene, alkynylene, arylene, heteroarylene or heteroalkylene moiety can.
- the linker is ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, hexane-1, 6-diyl, heptane-1, 7 -diyl, octane-1, 8-diyl, nonane-1, 9-diyl, decane-1, 10-diyl or mefa-xylylene.
- Preferred neutral ligands are dialkyl and diarylimidazol-2-ylidenes, which in turn may be substituted by aryl, heteroaryl, alkynyl, alkenyl, alkyl or cycloalkyl groups.
- FIG. 2 shows, in addition to the general formula shown on the left, by way of example, this binuclear copper complex 9.
- Each of the two NHC units carries a 2,4,6-trimethylphenyl substituent (mesityl substituent) and binds via the carbene C atom to a copper (I) ion.
- each of the two copper (I) ions contained in the complex binds an imidazol-2-ylidene ligand, which is substituted in both nitrogen atoms by 2,6-diisopropylphenyl groups.
- the weakly coordinating counterion of the dicationic bis-NHC dicopper complex is hexafluorophosphate.
- the present invention further relates to processes for the preparation of the copper complexes according to the invention. Based on literature-known precursors or reactions, up to three further reaction steps are necessary. 128 "391
- Bis-imidazolinium salt / bis-triazolium salt / bis-imidazolium salt contains in most cases a halide counterion, it therefore takes place a salification with p-toluenesulfonic acid to tosylate. In the case of the synthesis of 9 this means that the
- FIG. 3 compares the catalytic activity of copper (I) systems known from the literature as reference catalysts with the exemplarily selected dinuclear catalyst 9 according to the invention (such as synthesized by way of example above, see also FIG. 2) in aqueous solution.
- the binuclear complex 9 shows within the measurement accuracy a CuAAC reaction order with respect to the copper concentration of about 1 (see Figures 6 and 7).
- FIG. 4 which shows the reaction rate of the CuAAC test reaction as a function of the concentration of the NHC copper (I) complex 6 known from the literature in water
- the data in ⁇ _ refer to the addition of one volume of stock solution of the copper catalyst 6 to 40 ⁇ . Phenylacetylene and 82 ⁇ _ ditolylmethyl azide in 300 ⁇ _ demineralized water.
- FIG. 5 shows the determination of the reaction order with respect to the catalyst concentration of the NHC-copper (I) complex 6 known from the literature in water.
- FIG. 6 shows the reaction rate of the CuAAC test reaction as a function of the concentration of the dinuclear NHC-copper (I) complex 9 according to the invention in water.
- ⁇ _ refers to the addition of one volume of the stock solution of the copper catalyst 9 (1 ⁇ L x corresponds to 0.0042 mol% catalyst relative to the substrate) to 40 ⁇ _ (0.36 mmol) phenylacetylene and 82 ⁇ _ (0.35 mmol) Ditolylmethylazid in 300 ⁇ _ demineralized water.
- FIG. 7 again shows the determination of the reaction order with respect to the catalyst concentration of the dinuclear NHC-copper (I) complex 9 according to the invention in water.
- the above figures illustrate the necessity of combining two copper atoms in the rate-determining transition state
- the reaction rate decreases only linearly at lower concentrations, but not square.
- the CuAAC reaction with the dinuclear complex 9 according to the invention is one tenth, but with complex 6 as the reference catalyst only one hundredth of the original reaction rate.
- catalyst systems of the invention are where covalent bonds between different molecular units are to be made. Particular mention should be made of the applications of the CuAAC reaction in bioorganic chemistry, since alkynes, like azides, are neither acidic nor basic and neither highly electrophilic nor strongly nucleophilic, and therefore do not react with the biomolecules present in living cells and thus under physiological conditions can be regarded as inert (bioorthogonality). 1431 Since the catalyst system of the invention is stable in aqueous media and insensitive to air, it is also suitable for CuAAC catalysis under physiological conditions.
- the catalyst systems described here can be used to label biochemically relevant molecules and molecular fragments (sugar, RNA, DNA, amino acids, peptides, enzymes, fatty acids and lipids).
- molecules are functionalized with alkyne groups, which can then react with an azide in a CuAAC reaction.
- 143 "461 For example, the functionalization of DNA with fluorescent dyes or biotin is possible, and bioconjugation of oligopeptides and proteins by the CuAAC reaction is possible in the same way.
- the CuAAC reaction can be exploited using the in-line situ CuAAC reactions to identify inhibitors of enzymes.
- the active site of the enzyme is used as a template, and only if the azide and alkyne components fit into the pockets of the active site can a CuAAC reaction occur to form the enzyme inhibitor occur.
- Detectors for explosives such as picric acid, nitroglycerine (dynamite), TNT, hexogen, etc. (visible by alkyne functionalization with chromophores, alternatively IR, UV or MS detection).
- the amount of copper used can be drastically reduced.
- the small quantities of copper may possibly be left in products, so that costly cleaning steps are eliminated. Reactions can be carried out faster under milder reaction conditions.
- the present invention also includes the extension of the described concept to oligonuclear copper complexes, such as, for example, three, four, five or six nuclear NHC copper complexes.
- the individual NHC units in these complexes can be linked in a chain-like manner by linear linker units or can surround a central unit in a star shape, ie the copper catalysts contain several each to a different copper atom bonded N-heterocyclic carbene ligands in a linear or star arrangement of the NHC copper fragments.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft hochaktive molekulare Katalysatoren auf Basis zwei- oder mehrkerniger Kupferkomplexe, die sich beispielsweise zur Umsetzung terminaler Alkine mit 1,3-Dipolen wie Azidderivaten, Nitril-N-oxiden und Nitroverbindungen in [3+2]-Cycloadditionen eignen. Solche Reaktionen fallen unter die Definition von "Klick-Reaktionen".
Description
Molekulare Katalysatoren auf Basis zwei- oder mehrkerniger Kupferkomplexe
Die vorliegende Erfindung betrifft hochaktive molekulare Katalysatoren auf Basis zwei- oder mehrkerniger Kupferkomplexe, die sich beispielsweise zur Umsetzung terminaler Alkine mit 1 ,3-Dipolen wie Azidderivaten, Nitril-N-oxiden und Nitroverbindungen in [3+2]-Cycloadditionen eignen. [1 ,2] Solche Reaktionen fallen unter die Definition von„Klick-Reaktionen".[3]
Für die kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC-Reaktion) wurden seit der Beschreibung im Jahr 2002 durch die Gruppen von Meldal[41 und Sharpless151 zahlreiche Liganden für Katalysatorkomplexe, entsprechende Präkatalysatoren sowie diesbezügliche Anwendungen beschrieben.'6"173 Die Verwendung von Kupfer(ll)sulfat mit einem Reduktionsmittel wie Ascorbinsäure führt zur kataiytisch aktiven Oxidationsstufe I des Kupfers.'51 Zugabe von 1 ,10-Phenanthrolin 1 ,[18] Bathophenanthrolin 2,[ 9] Tris(benzyltriazolylmethyl)amin TBTA 3 oder dem Benzimidazolderivat 4 ergibt jeweils eine signifikante Äktivitätssteigerung (s. Figur 1 [20,21 ] Einkernige Kupferkatalysatoren 5 basierend auf N-heterocyclischen Carbenen wurden von der Gruppe um S.P. Nolan entwickelt und publiziert.'221 Dabei fungieren neben einem /V-heterocyclischen Carben Chlorid und Bromid als Liganden. [23] Später wurden von der gleichen Gruppe aktivere einkernige NHC-Kupferkatalysatorkomplexe entwickelt, in denen zwei neutrale NHC-Liganden an das Kupfer(l)-Zentralion koordinieren, so dass monokationische Kupferkomplexe wie Präkatalysator 6 entstehen (Figur 1 ).[24] Diese Verbindungen verwenden schwach koordinierende Anionen wie Hexafluorophosphat [PF6]* als Gegenion, das eine geringere Koordinationstendenz zu Kupfer(l) aufweist als /V-heterocyclische Carbene. Koordination von Phenanthrolin oder 4-Dimethylaminopyridin an NHC-Kupferchloridkomplexe führt zu ebenfalls vergleichsweise aktiven CuAAC-Katalysatoren 7.[25] Dinukleare Kupferkomplexe 8 mit verbrückten Bis-NHC-Liganden, die über eine Pyridin-Gruppe miteinander verbunden sind, sind ebenfalls bekannt.'261 Allerdings wurde das enorme Potential, das in der Entwicklung dinuklearer Kupfer-Komplexe als Katalysatoren für die CuAAC-Reaktion liegt, bisher nicht ausgenutzt, sondern von der Gruppe um M.G. Finn nur qualitativ auf die gute,
aber nicht herausragende Aktivität des besagten dinuklearen Bis-NHC-Kupferchloridkomplexes mit einem Pyridin-Linker hingewiesen.
Die Figur 1 zeigt die vorgenannten CuAAC-Liganden 1 bis 4 sowie NHC-Kupferkatalysatoren 5 bis 8.
Das Problem bisher bekannter Katalysatoren für [3+2]-Cycloadditionen, besonders der Kupfer-katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC), besteht darin, dass relativ hohe Kupferkatalysatorkonzentrationen verwendet werden, die Reaktionszeiten im Stunden- bis Tagebereich liegen, mindestens Raumtemperatur oder leichtes Erhitzen notwendig ist bzw. die Reaktion in Lösungsmittelgemischen oder heterogen an mit Katalysator behandelten Glasoberflächen oder in wässriger Emulsion abläuft („an Wasser", nicht „in Wasser"). [24) Bei Verwendung von Kupfer(ll)-salzen können außerdem empfindliche Substrate oxidiert werden. Die CuAAC-Reaktionsordnung bezüglich der Konzentration einkerniger Katalysatoren beträgt 2, so dass mit geringer Katalysatorkonzentration die Reaktionsgeschwindigkeit rapide abnimmt,[ 8] oder durch heterogene Reaktionsführung die lokalen, effektiven Katalysatorkonzentrationen viel höher liegen als für die Gesamtreaktionsmischung angegeben.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neuartige Katalysatorkomplexe bereitzustellen, die einfach und kostengünstig hergestellt werden können und die insbesondere eine hocheffiziente Azid-Alkin-Cycloaddition ermöglichen.
Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst. Insbesondere werden gemäß der vorliegenden Erfindung zwei- oder mehrkernige Kupferkomplexe gemäß den folgenden allgemeinen Formeln mit einem Steuerliganden, der mindestens zwei jeweils an ein unterschiedliches Kupferatom gebundene N-heterocyclische Carbenliganden beinhaltet, wobei an den Kupferatomen keine Chlorid- oder Bromidliganden koordiniert sind, bereitgestellt,
NHC Ligand >— Linker NHC Ligand
Cu
I
X1 X2
wobei die N-heterocyclische Carbenliganden gleich oder unterschiedlich sein können und der jeweilige NHC-Ligand ein Vierring-, Fünfring-, Sechsring-, Siebenring- oder offenkettiges N-heterocyclisches Carbenfragment der nachstehenden Strukturen darstellt,
NHC-Ligand =
Linker z z4 Linker Vz z
[Cu] Cu]
Z1, Z2, Z3, Z7, Z9, Z10 gleich, teilweise verschieden oder alle strukturell verschieden sein können, und aus der Gruppe, bestehend aus N, CH, C-Alkyl, C-Heteroalkyl, C-Aryl, C-Heteroaryl, C-O-, C-OH, C-O-Alkyl, C-O-Aryl, C-O-Heteroalkyl, C-O-Heteroaryl, C-S", C-SH, C-S-Alkyl, C-S-Aryl, C-S-Heteroalkyl, C-S-Heteroaryl, C-NH2, C-N-Alkyl2, C-N-Aryl2, C-N-Heteroalkyl2, C-N-Heteroaryl2) C-N-Alkyl-Aryl, C-N-Alkyl-Heteroalkyl, C-N-Aryl-Heteroalkyl, C-N-Heteroalkyl-Heteroaryl, C-N-Alkyl-Heteroaryl und C-N-Aryl-Heteroaryl, ausgewählt sind und zwei benachbarte Positionen eine Benzannellierung, einfach oder mehrfach substituierte Benzannellierung, Heterobenzanneilierung oder einfach oder mehrfach substituerte
Heterobenzannellierung ausbilden können, und worin
Z4, Z5, Z6, Z8, Z11 gleich, teilweise verschieden oder alle strukturell verschieden sein können, und aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Se, Te, N-Alkyl, N-Aryl, N-Heteroalkyl, N-Heteroaryl, N-O-Alkyl, N-O-Aryl, B-Alkyl, B-Aryl, B-O-Alkyl, B-O-Aryl, B-N-Alkyl2, B-N-Aryl2, B-N-Aryl-Alkyl, CH2, CH-Alkyl, CH-Aryl, CH-Heteroalkyl, CH-Heteroaryl, C-Alkyl2, C-Aryl2, C-Heteroalkyl2, C-Heteroaryl2, C-Alkyl-Aryl, CH-Alkyl-Heteroaryl, C-Alkyl-Heteroalkyl, C-Aryl-Heteroaryl, C-Aryl-Heteroalkyl, C-Heteroaryl-Heteroalkyl, 1 ,1-Cycloalkylen und 1 ,1-Cycloheteroalkylen, ausgewählt sind, und zwei benachbarte Positionen durch einen Alkylen- oder Heteroalkylenring verbunden sein können, worin
der Linker ein molekulares Verbindungsstück darstellt, bei dem es sich um eine Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen, Arylen-, Arylalkyl-, Arendialkylen-, Heteroarylen-, Heteroalkylen-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylendialkylen, Alkantriyl-, Heteroalkantriyl-, Arentrialkylen- oder Heteroarentrialkylen-Einheit handelt, die zwei oder mehr NHC-Kupferfragmente verbrückt, die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Gruppen ausgewählt sind, und auch mit den Substituenten Z1 bis Z11 durch Ringe verbunden sein können, die Liganden L, L1 und L2 ein, zwei oder drei neutrale ein- oder mehrzähnige Liganden sind, ausgewählt aus freier Koordinationsstelle, Aqua-, Ammin-, primärem Amin-, sekundärem Amin-, tertiärem Amin-, Imin-, Nitril-, Isonitril, jeweils substituiertem oder unsubstituiertem Pyrazol-, Pyridin-, Thiazol-, Imidazol-, 1 ,10-Phenanthrolin-, Alkohol-, 1 ,2,4-Triazol-5-yliden-, 1 ,3-lmidazol-2-yliden- (insbesondere 1 ,3-Dicyclohexyl-1 ,3-imidazol-2-yliden), Benz-1 ,3-lmidazol-2-yliden-, 1 ,3-lmidazolin-2-yliden-, 1 ,3-Thiazol-2-yliden-, Benz-1 ,3-Thiazol-2-yliden-, weiterem /V-heterocyclischen Carben-, Thioether-, Phosphan-, Phosphitester-,
Phosphonitester-, Phosphinitester-, Alken- und Alkin-Liganden, und
[X1] und [X2] einfach oder mehrfach negativ geladene Gegenionen oder vor der Koordinationsbindung formal negativ geladene Liganden sind, ausgewählt aus Tetrafluoroborat [BF4]", Hexafluorophosphat [PF6]", Hexafluoroantimonat [SbF6]", Hexafluoroarsenat [AsF6]", Perchlorat [CIO4]", Chlorat, Hexafluorosilikat [SiF6]2", Sulfat, Hydrogensulfat, Sulfatestern, Thiosulfat, Thiosulfatestern, Sulfit, Hydrogensulfit, Sulfitestern, Sulfonaten, Carboxylaten, Carbonsäureimidaten, Phosphaten, Phosphonaten, Phosphinaten, lodid , Fluorid F", Azid [N3]", Rhodanid, Isocyanat, Fulminat, Borat, Boratester, BPh4 ", Nitrat, Nitrit, Nitromethanid, Dicyanomethanid, Silikat, lodat, Periodat, Alkanid-, insbesondere Methanid- (CH3 "), Arylid-, insbesondere Phenylid (C6H5 "), Heteroarylid-, Alkenylid- und Alkinylid-Liganden (insbesondere Phenylacetylid und tert-Butylacetylid), mit der Maßgabe, dass Chlorid und Bromid ausgenommen sind.
Wenn [X1] für einen lodid-, Alkenylid-, Alkinylid-, insbesondere Acetylid- (HC^C" und C^C2"), Arylid-, insbesondere Phenylid (C6H5 "), oder Heteroarylid-Liganden, insbesondere Pyrazolid- oder 1 ,2,3-Triazolid-Liganden, als vor der Koordinationsbindung formal negativ geladenen Liganden steht, so kann dann [X1] auch als gleichzeitig die Kupferatome verbrückender Ligand fungieren. Beispielhaft wird auf den zweiten Komplex in Figur 8 verwiesen.
Auch die vorstehenden neutralen Liganden L, L1 bzw. L2 können die Kupferatome verbrücken. Hier können insbesondere zwei gleiche oder verschiedene, verbrückte oder direkt aneinander gebundene Ligandatome aus funktionellen Gruppen, umfassend Thioether, Thiol, Nitril, primäres Amin, sekundäres Amin, tertiäres Amin, Ether, Alkohol und Phosphan, verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden somit definierte molekulare Kupferkomplexe bereitgestellt, deren hohe Aktivität auf der Kombination von drei strukturellen Eigenschaften beruht: i) Der verwendete Steuerligand basiert auf N-heterocyclischen Carbenliganden (NHC), die Kupfer während des gesamten Katalysezyklus koordinieren.
ii) Die Katalysatorkomplexe enthalten mindestens zwei Kupferatome, die jeweils über genau einen NHC an den Steuerliganden gebunden sind.
iii) An den mindestens zwei Kupferatomen sind weder Bromid- noch Chloridliganden gebunden, sondern Liganden, die unter den Reaktionsbedingungen einfach abgespalten werden können und freie
Koordinationsstellen am Kupfer erzeugen.
Insofern liegt einer der entscheidenden Vorteile der erfindungsgemäßen Katalysatorkomplexe darin, zwei Kupfer-Ionen in einem für die Reaktion günstigen Abstand zueinander zu enthalten, so dass beide im Molekül vorhandenen Kupfer-Ionen an der Katalyse teilnehmen können. Mit solchen Katalysatoren wird quantenchemischen Modellrechnungen zufolge aufgrund entropischer Effekte eine um Größenordnungen höhere Aktivität in der CuAAC-Reaktion erwartet. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren aus mindestens zwei miteinander verbundenen Kupfer(l)-Fragmenten basieren auf /V-heterocyclischen Carbenliganden, die aber weder Chlorid- noch Bromid-Liganden am Kupfer aufweisen. Als zweikernige NHC-Kupferkomplexe werden solche Verbindungen bezeichnet, in denen zwei Kupfer-Atome enthalten sind, an die jeweils ein /V-heterocyclisches Carben als neutraler Ligand bindet, wobei die beiden /V-heterocyclischen Carben-Einheiten (NHC) über einen sogenannten Linker, also einen molekularen Abstandshalter, miteinander verbunden sind.
Solche bisher noch nicht beschriebenen Komplexe, die zwei Kupferatome irreversibel an einem Bis-NHC-Steuerliganden und weitere ungeladene oder anionische Liganden außer Bromid und Chlorid enthalten, katalysieren beispielsweise effektiv die [3+2]-Cycloaddition von terminalen Alkinen mit 1 ,3-Dipolen wie Azid-Derivaten oder Nitriloxiden unter Bildung von disubstituierten 1 ,2,3-Triazolen oder 1 ,2-Oxazolen oder auch die Umsetzung von Nitroverbindungen mit terminalen Alkinen. Neben ihrer hohen katalytischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Koordinationsverbindungen thermisch beständig und idealerweise stabil gegen Luftsauerstoff und unempfindlich gegenüber Wasser. Präkatalysatoren mit basischen
Opferliganden L oder X können jedoch durch Wasser zu den eigentlichen Katalysatorkomplexen aktiviert werden.
Die erfindungsgemäßen Katalysatoren beruhen auf der Kombination und der experimentellen Realisierung folgender Erkenntnisse: Zum einen müssen mindestens zwei anstelle eines einzigen Kupfer(l)-Kations im Komplex in einem für die Reaktion günstigen Abstand gebunden sein; diese Koordination muss irreversibel sein; zum anderen müssen stark an Kupfer(l)-koordinierende Chlorid- und Bromid-Anionen als Liganden vermieden werden. Erst bei Erfüllung dieser Kriterien können die beschriebenen hochaktiven Katalysatoren für die CuAAC-Reaktion erhalten werden.
In den erfindungsgemäßen Katalysatoren liegt ein Bis-NHC-Ligand vor, dessen NHC-Einheiten jeweils als Ligand für ein Kupfer(l)-lon fungieren. Die beiden NHC-Ligandentypen können dabei gleich oder strukturell verschieden sein. Es kann sich um ungesättigte lmidazol-2-ylidene oder gesättigte lmidazolin-2-ylidene handeln, die auch entsprechend symmetrisch oder unsymmetrisch substituiert sein können. Ebenso können 1 ,2,4-Triazol-3-ylidene, Tetrazol-5-ylidene, Thiazol-2-ylidene, Pyrrolidin-2-ylidene, Tetrahydropyrimidin-2-ylidene, Benzo-1 ,3-thiazol-2-ylidene bzw. 1 ,2,3-Triazol-5-ylidene als Carben-Ligand fungieren. Vorzugsweise sind die NHC-Einheiten unabhängig voneinander aus ungesättigten lmidazol-2-ylidenen, gesättigten lmidazolin-2-ylidenen, 1 ,2,4-Triazol-3-ylidenen, Tetrazol-5-ylidenen, Thiazol-2-ylidenen, Pyrrolidin-2-ylidenen und Tetrahydropyrimidin-2-ylidenen ausgewählt.
Als Substituenten R1 und R2 an den /V-heterocyclischen Carben-Liganden kommen Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- und Heteroaryl-Gruppen in Frage. R1 und R2 können dabei gleich oder unterschiedlich gewählt werden. Vorzugsweise sind die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander aus 2,6-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Adamantyl, Benzyl, Naphthyl, 2-Pyridyl, Hydroxycarbonylmethyl (HO2CCH2-), Hydroxycarbonylethyl, Hydroxycarbonylpropyl, Hydroxycarbonylbutyl oder Hydroxycarbonylpentyl
ausgewählt.
Wichtig bei den Liganden L1 und L2 ist ihre Eignung als unter den Reaktionsbedingungen abspaltbarer Opferligand, um freie Koordinationsstellen an den Kupferzentren zu erzeugen. Ungeeignet im Sinne dieser Erfindung sind stark an Kupfer koordinierende Liganden wie Chlorid oder Bromid.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden als Neutralliganden L, L1 bzw. L2 vorzugsweise weitere A/-heterocyclische Carbene, wie die vorstehend definierten, Thioether-, Alkohol-, Alken- oder Alkin-Liganden eingesetzt.
Liegen am Kupferatom L bzw. L2 als Neutralliganden vor, so erhält man einen mono- bzw. dikationischen Bis-NHC-Dikupferkomplex mit den anionischen Gegenionen [X1]" bzw. [X2]". Bei [X1]" und [X2]" handelt es sich üblicherweise um schlecht koordinierende Anionen, wie insbesondere Tetrafluoroborat [BF4]", Hexafluoroantimonat [SbF6]", Hexafluoroarsenat [AsFe]", Perchlorat [CIO4]", Hexafluorosilikat [SiF6]2", aber auch um Sulfate, Sulfite, Sulfonate, Carboxylate, Phosphate, Phosphonate, Phosphinate, Fluorid F", Azid [N3]", Borate oder Nitrat, wobei X1 und X2 entweder gleich (X1 = X2) oder verschieden (X1 X2) sein können.
Wenn L1 und L2 als Neutralliganden für beispielsweise Alken- bzw. Alkinliganden stehen, so werden diese Alken- bzw. Alkinliganden über die Doppelbindung oder Dreifachbindung koordinativ an Kupfer(l) gebunden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter einem Arylsubstituenten stets eine Phenylgruppe verstanden, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Substituenten ersetzt sein können. Analoges gilt für einen Heteroarylsubstituenten, der aus einem aromatischen Heterocyclus besteht, an dem ein oder mehrere Wasserstoffatome ebenfalls durch Substituenten ersetzt sein können.
Unter Alkylgruppen versteht man beliebig lange, verzweigte oder lineare Ketten aus C-Atomen, an denen eines oder mehrere H-Atome durch Substituenten ersetzt sein
können. Diese Substituenten an den Alkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen können unabhängig voneinander aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryloxy, Alkoxy-, Arylthio-, Thioalkyl-Gruppen, Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Tricycloalkyl-Gruppen (jeweils auch mit ein oder mehreren Heteroatomen), Dialkyl-/ Alkylarylamin-/ Diarylaminyl-Gruppen, Aryloxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-Gruppen und einer Hydroxy-Gruppe ausgewählt werden.
Bei dem in den vorstehenden allgemeinen Formeln bezeichneten Linker handelt es sich um ein molekulares Verbindungsstück zwischen zwei oder mehr NHC-Liganden, bei dem es sich vorzugsweise um eine Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Arylen-, Heteroarylen- oder Heteroalkylen-Einheit handeln kann. Insbesondere ist der Linker aus Ethan-1 ,2-diyl, Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl, Hexan-1 ,6-diyl, Heptan-1 ,7-diyl, Octan-1 ,8-diyl, Nonan-1 ,9-diyl, Decan-1 ,10-diyl oder mefa-Xylylen ausgewählt. Der Linker kann aber auch aus (CH2)3P=0 oder (CH2)2P02 " ausgewählt sein, wobei (CH2)3P=0 als ungeladener Linker für drei NHC-Liganden fungiert, während (CH2)2P02 " ein anionischer Linker zwischen zwei NHC-Liganden ist, wobei der Phosphor sich im Zentrum des Linkers befindet.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt der erfindungsgemäße Katalysatorkomplex C2v-Symmetrie, was hinsichtlich einer einfachen und effizienten Synthese von Vorteil ist. Dabei ist besonders bevorzugt, dass ungesättigte NHC-Einheiten zum Einsatz kommen, die über einen mefa-Xylylen- oder einen Propan-1 ,3-diyl-Linker miteinander verbunden sind und deren Substituenten R = R2 sterisch anspruchsvolle Aryl-Gruppen wie Mesityl oder Xylyl sind. Als Neutralliganden kommen bevorzugt Dialkyl- und Diarylimidazol-2-ylidene zum Einsatz, die wiederum durch Aryl-, Heteroaryl-, Alkinyl-, Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen substituiert sein können.
Als Beispiel für einen erfindungsgemäßen Bis-NHC-Dikupferkomplex werden im Folgenden der strukturelle Aufbau, die Synthese und die katalytische Aktivität von Komplex 9 ausgeführt. Figur 2 zeigt neben der links dargestellten allgemeinen Formel beispielhaft diesen zweikernigen Kupferkomplex 9.
Im erfindungsgemäßen Komplex 9 sind die beiden lmidazolin-2-yliden-Einheiten (Z = Z2 = Z3 = Z4 = CH2) über einen Propan-1 ,3-diyl-Linker miteinander verbunden. [28] Jede der beiden NHC-Einheiten trägt einen 2,4,6-Trimethylphenyl-Substituenten (Mesityl-Substituenten) und bindet über das Carben-C-Atom an jeweils ein Kupfer(l)-lon. An jedes der beiden im Komplex enthaltenen Kupfer(l)-lonen bindet darüber hinaus ein lmidazol-2-yliden-Ligand, der jeweils an beiden Stickstoffatomen durch 2,6-Diisopropylphenyl-Gruppen substituiert ist. Als schwach koordinierendes Gegenion des dikationischen Bis-NHC-Dikupfer-Komplexes liegt Hexafluorophosphat vor.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kupferkomplexe. Aufbauend auf literaturbekannten Vorstufen oder Reaktionen sind bis zu drei weitere Reaktionsschritte notwendig.128"391
1. ) Das durch Umsalzung erhaltene
Bis-Imidazoliniumsalz/Bis-Triazoliumsalz/Bis-Imidazoliumsalz enthält in den meisten Fällen ein Halogenid-Gegenion, es erfolgt daher eine Umsalzung mit p-Toluolsulfonsäure zum Tosylat. Im Falle der Synthese von 9 bedeutet dies, dass das
1 ,3-Propandiylbis-1-[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-1 -/-imidazolium]- dibromid in einer Anionen-Austauschreaktion zum
1 ,3-Propandiylbis-1 -[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-1 /-/-imidazolium]di-p- toluolsulfonat umgesetzt wird.
2. ) Durch Deprotonierung des Bis-Imidazoliniumtosylats/Bis-Triazoliumtosylats/
Bis-Imidazoliumtosylats durch eine starke Base in Gegenwart einer Quelle für Kupfer(l), die weder Bromid noch Chlorid enthält, erhält man den
entsprechenden Bis-NHC-Dikupfer-Komplex. Im konkreten Fall der Herstellung von 9 wird daher das
1 ,3-Propandiylbis-1-[3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydro-1 /- -imidazolium]di-p- toluolsulfonat durch Deprotonierung mit Natriumhydrid und Reaktion des dabei entstehenden Carbens mit Kupfer(l)acetat in situ in den
Bis-NHC-Dikupferkomplex 9 überführt.
3.) Durch Umsetzung des zweikernigen NHC-Kupferacetatkomplexes mit zwei
Äquivalenten eines Imidazoliumhexafluorophosphates wird der Beispielkomplex erhalten. Das nachstehende Schema veranschaulicht nochmals den Syntheseweg zur Herstellung eines beispielhaft ausgewählten, erfindungsgemäßen Katalysators.
Im vorstehenden Schema kann es sich bei den gleichen oder unterschiedlichen Anionen X1, X2, X3 und X4, bei den letzteren beiden typischerweise um Halogenide, bei den ersteren beiden um schlecht an Kupfer koordinierende Gegenionen handeln. Ebenso können R1 und R2, L1 und L2 sowie Z Z2, Z3 und Z4 unterschiedlich oder gleichartig sein.
Für den speziellen Fall der Synthese von 9 werden nachfolgend die Synthesevorschriften und die zugehörigen analytischen Daten aufgeführt.
Synthesevorschrift 1.0 g (1.7 mmol) 1 ,3-Propandiylbis-1 -[3-(2,4,6-trimethylphe- nyl)-4,5-dihydro-1 H-imidazolium]dichlorid (M = 578.43 g/mol) wurden in 20 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 0.8 g (4.6 mmol) p-Toluolsulfon- säurehydrat (M = 190.21 g/mol), gelöst in 10 mL Wasser, überschichtet. Nach 1 h starkem Rühren wird die wässrige Phase dekantiert und durch eine frische p-Toluolsulfonsäurelösung ersetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird zweimal mit entionisiertem Wasser gewaschen, anschließend werden alle organischen Phasen vereinigt und über MgS04 getrocknet. Durch Zugabe von Diethylether wird das vorstehend gezeigte Zwischenprodukt in Form farbloser Nadeln kristallisiert.
Ausbeute: 1.0 g, (1.4 mmol), 80 % der Theorie.
Analytische Daten Summenformel: C41H52N406S2 (M = 761.00 g/mol).
1H-NMR (20°C): (300.131 MHz, d6-Aceton) S = 9.17 (s, 2 H, H-6),
7.47 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, H-14), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 4 H, H-13), 6.96 (s,
4 H, H-2), 4.44 (m, 4 H, H-5), 4.31 (m, 4 H, H-7), 4.05 (t, J = 7.2 Hz,
4 H, H-8), 2.37 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H, H-9), 2.29 (m, 24 H, H-10, 1 1 ,
16).
13C{1H}-NMR (20°C): (75.475 MHz, d6-Aceton) δ = 160.7 (C-6), 146.7 (C-12), 140.2 (C-1 ), 138.8 (C-15), 136.9 (C-3), 132.5 (C-4), 130.4 (C-2), 128.9 (C-13), 126.6 (C-14), 51.8 (C-5), 49.7 (C-7), 46.2 (C-8), 25.9 (C-9), 21.3 (C-16), 21.1 (C-1 1 ), 18.0 (C-10).
MS: (ESI+) m/z (%): 673.5(100) [M-TsO]+.
Schmelzpunkt: 203°C.
3C{1H}-NMR (20°C): (75.476 MHz, CDCI3) S = 202.2 (C-6), 159.7, 138.2, 137.7, 137.3, 136.5, 135.5, 130.0, 54.9, 51.3, 49.1 , 48.1 , 44.1 (C-o.Z.), 43.8, 42.4, 27.5 (C-9), 26.8, 21.2 (C-10), 18.3 (C-11).
MS: (ESI+) m/z (%): 561 .3 (100) [M-20Ac+OH]+.
Zersetzungspunkt: 149°C. (Schwarzfärbung).
3C{1H}-NMR (20°C): (75.476 MHz, d6-Aceton) δ = 199.9 (C-6), 179.5 (C-17), 146.8 (C-14), 139.2 (C-1 ), 136.2 (C-3), 135.9 (C-4), 135.6 (C-15), 132.1 (C-12), 131.2 (C-2), 126.2 (C-16), 125.5 (C-13), 52.1 (C-5), 50.6 (C-7), 48.4 (C-8), 29.3 (C-18), 26.6 (C-9), 25.7 (C-19), 24.3 (C-20), 21.6 (C-1 1), 18.3 (C-10).
MS: (ESI+) m/z (%): 660.4(100) [M-2PF]$, 1465.7(10) [M-PF]$.
HR-MS: (ESI+) m/z (%) berechnet für C81H108N4Cu2PF6+: 1465.6931 , gefunden: 1465.6966.
Die Aktivität und Haltbarkeit der erfindungsgemäßen Katalysatoren in der CuAAC-Testreaktion wird aus der Figur 3 ersichtlich, die einen Vergleich der katalytischen Aktivität von literaturbekannten Kupfer(l)-Systemen als Vergleichs- bzw. Referenzkatalysatoren mit dem beispielhaft ausgewählten, erfindungsgemäßen dinuklearen Katalysator 9 (wie vorstehend beispielhaft synthetisiert, siehe auch Figur 2) in wässriger Lösung zeigt. Es kann eine deutlich effizientere und schnellere Katalyse stattfinden als mit den bisher gängigen Katalysatorgemischen aus Kupfer(ll)sulfatpentahydrat und Ascorbinsäure (Versuch |V)[5,40,411, gegebenenfalls mit Tris(benzyltriazolylmethyl)amin (TBTA) als reaktionsbeschleunigendem Zusatz (Versuch lll)[20J, oder mit dem literaturbekannten [(ICy)2Cu][PF6]-Katalysatorsystem (Versuch II, siehe Katalysator 6 von Figur 1)[24]. Kinetische Untersuchungen zum Vergleich der katalytischen Aktivitäten verschiedener in der Literatur beschriebener Systeme und des erfindungsgemäßen dinuklearen Katalysators 9 in der CuAAC-Reaktion von 1 ,1-Di-(4-tolyl)-1-azidomethan mit Phenylacetylen in wasserhaltigem Aceton oder in Wasser selbst ergaben eine um etwa eine Größenordnung höhere Aktivität des erfindungsgemäßen
Bis-NHC-dikupfer-Katalysators. Die kinetischen Messungen erfolgten dabei durch gaschromatographische Analyse eines dem Reaktionsgemisch entnommenen, mit Dichlormethan stark verdünnten Aliquots nach verschiedenen Reaktionszeiten.
Vor allem bei niedrigen Katalysatorladungen in homogener Reaktionslösung spielen die erfindungsgemäßen Dikupferkomplexe ihre entropischen Vorteile gegenüber mononuklearen Kupferkomplexen aus. Mit Katalysatorkonzentrationen von weniger als 0,1 mol% können in organischen Solventien bisher unerreichte Reaktionsgeschwindigkeiten erzielt werden.
Während in Wasser beim literaturbekannten Referenzkatalysator 6 im Rahmen der Messgenauigkeit eine CuAAC-Reaktionsordnung bezüglich der Kupferkonzentration von etwa 2 bestimmt werden konnte (s. Figuren 4 und 5), zeigt der erfindungsgemäße zweikernige Komplex 9 im Rahmen der Messgenauigkeit eine CuAAC-Reaktionsordnung bezüglich der Kupferkonzentration von etwa 1 (s. Figuren 6 und 7).
In der Figur 4, welche die Reaktionsgeschwindigkeit der CuAAC-Testreaktion in Abhängigkeit von der Konzentration des literaturbekannten NHC-Kupfer(l)-Komplexes 6 in Wasser zeigt, beziehen sich die Angaben in μΙ_ auf die Zugabe eines Volumens einer Stammlösung des Kupferkatalysators 6 zu 40 μΐ. Phenylacetylen und 82 μΐ_ Ditolylmethylazid in 300 μΙ_ vollentsalztem Wasser. Figur 5 zeigt die Bestimmung der Reaktionsordnung bezüglich der Katalysatorkonzentration des literaturbekannten NHC-Kupfer(l)-Komplexes 6 in Wasser. Figur 6 zeigt die Reaktionsgeschwindigkeit der CuAAC-Testreaktion in Abhängigkeit von der Konzentration des erfindungsgemäßen dinuklearen NHC-Kupfer(l)-Komplexes 9 in Wasser. Die Angaben in μΐ_ beziehen sich auf die Zugabe eines Volumens der Stammlösung des Kupferkatalysators 9 (1 μL· entspricht 0.0042 mol% Katalysator relativ zum Substrat) zu 40 μΙ_ (0,36 mmol) Phenylacetylen und 82 μΙ_ (0,35 mmol) Ditolylmethylazid in 300 μΙ_ vollentsalztem Wasser. Figur 7 zeigt dann wiederum die Bestimmung der Reaktionsordnung bezüglich der Katalysatorkonzentration des erfindungsgemäßen dinuklearen NHC-Kupfer(l)-Komp!exes 9 in Wasser. Die vorstehenden Figuren veranschaulichen einerseits die Notwendigkeit, zwei Kupferatome im geschwindigkeitsbestimmenden Übergangszustand zusammenzuführen, andererseits beweist es die zunehmende Überlegenheit der
erfindungsgemäßen dinuklearen Katalysatoren, deren Reaktionsgeschwindigkeit nur linear bei niedrigeren Konzentrationen abfällt, nicht aber quadratisch. Bei einer Verringerung der Katalysatorbeladung auf ein Zehntel verläuft die CuAAC-Reaktion mit dem erfindungsgemäßen dinuklearen Komplex 9 mit einem Zehntel, mit Komplex 6 als Vergleichs- bzw. Referenzkatalysator aber nur noch mit einem Hundertstel der ursprünglichen Reaktionsgeschwindigkeit.
Anwendungen der erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme liegen dort, wo kovalente Bindungen zwischen verschiedenen molekularen Einheiten hergestellt werden sollen. Dabei ist besonders auf die Anwendungen der CuAAC-Reaktion in der bioorganischen Chemie hinzuweisen, da Alkine ebenso wie Azide weder sauer noch basisch und weder stark elektrophil noch stark nukleophil reagieren, weswegen sie nicht mit den in lebenden Zeilen vorhandenen Biomolekülen reagieren und somit unter physiologischen Bedingungen als inert angesehen werden können (Bioorthogonalität).1431 Da das erfindungsgemäße Katalysatorsystem in wässrigen Medien stabil und gegenüber Luft unempfindlich ist, eignet es sich ebenfalls für CuAAC-Katalysen unter physiologischen Bedingungen. Im Bereich der bioorganischen Chemie können die hier beschriebenen Katalysatorsysteme zur Markierung von biochemisch relevanten Molekülen und molekularen Fragmenten (Zucker, RNA, DNA, Aminosäuren, Peptide, Enzyme, Fettsäuren und Lipide) verwendet werden. Bei dieser Markierungsmethode werden Moleküle mit Alkin-Gruppen funktionalisiert, die dann mit einem Azid im Rahmen einer CuAAC-Reaktion reagieren können.143"461 So ist beispielsweise die Funktionalisierung von DNA mit Fluoreszenzfarbstoffen oder Biotin möglich. Nach dem gleichen Prinzip ist auch die Biokonjugation von Oligopeptiden und Proteinen mithilfe der CuAAC-Reaktion möglich. [41J Insbesondere kann die CuAAC-Reaktion dazu genutzt werden, mithilfe der in situ CuAAC-Reaktionen Inhibitoren für Enzyme zu identifizieren. [47,481 Dabei wird das aktive Zentrum des Enzyms als Templat genutzt. Nur wenn Azid- und Alkin-Komponente in die Taschen des aktiven Zentrums passen, kann eine CuAAC-Reaktion unter Entstehung des Enzym-Inhibitors stattfinden.
Ebenso ist das Potential der CuAAC-Chemie in den Materialwissenschaften enorm:
Die [3+2]-Cycloaddition von zweifach funktionalisierten terminalen Alkinen an zweifach funktionalisierten Organoaziden kann zu Polymeren führen.1111 Höher funktionalisierte Organoazide oder terminale Alkine können zur Dendrimerensynthese verwendet werden. Mit terminalen Alkinen oder Organoaziden beschichtete Oberflächen können durch die CuAAC-Reaktion modifiziert werden.
Auch die Umsetzung von Nitroverbindungen bzw. gegebenenfalls auch Salpetersäureestern mit terminalen Alkinen unter Einsatz der erfindungsgemäßen dinuklearen Kupferkatalysatoren zu (nicht nur) primären 2-Ketocarbonsäureamiden ist für folgende Anwendungen von Interesse:
- Detektoren für Sprengstoffe wie Pikrinsäure, Nitroglycerin (Dynamit), TNT, Hexogen, etc. (sichtbar durch Alkinfunktionalisierung mit Chromophoren; alternativ IR-, UV- oder MS-Nachweis).
- Sanierung von munitionsverseuchten ehemaligen Militärgeländen: Entfernung von Spuren toxischer Nitroaromaten durch Reaktion mit nichtflüchtigen, bioabbaubaren terminalen Alkinen.
- Verwendung von Homogenkatalysatoren für die großindustrielle Alkinfunktionalisierung nach Reppe
- Direkte Verwendung von Calciumcarbid zur Umsetzung mit Elektrophilen.
Das nachfolgende Schema gibt einen Einblick in die vielfältigen Einsatzmöglichkeiten der erfindungsgemäßen dinuklearen Kupferkatalysatoren:
Pharmakologisch interessant ist die Ähnlichkeit der Größe und Polarität zwischen einer Carbonsäureamidbindung und einem Triazolfragment, so dass auch die Medikamenten- und Agrochemikalienentwicklung und -Synthese von aktiveren Katalysatoren profitieren kann.
Beim Einsatz der erfindungsgemäßen hochaktiven Katalysatoren kann zudem die verwendete Kupfermenge drastisch vermindert werden. Die geringen Kupfermengen können eventuell in Produkten belassen werden, so dass aufwändige Reinigungsschritte entfallen. Es können bei milderen Reaktionsbedingungen Reaktionen schneller durchgeführt werden.
Schließlich beinhaltet die vorliegende Erfindung auch die Erweiterung des beschriebenen Konzeptes auf oligonukleare Kupferkomplexe, so zum Beispiel drei-, vier-, fünf- oder sechskernige NHC-Kupferkomplexe. Die einzelnen NHC-Einheiten in diesen Komplexen können kettenartig durch lineare Linker-Einheiten miteinander verknüpft sein oder sternförmig eine zentrale Einheit umgeben, d.h. die Kupferkatalysatoren beinhalten mehrere jeweils an ein unterschiedliches Kupferatom
gebundene N-heterocyclische Carbenliganden in linearer oder sternförmiger Anordnung der NHC-Kupferfragmente.
Figur 8 zeigt weitere beispielhafte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei der dritte Komplex, in der eine Verbrückung der Kupferatome über lodbindungen vorliegt (n = 1 - oo), vorstehendes Konzept veranschaulicht.
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Claims
1. Zwei- oder mehrkernige Kupferkomplexe gemäß den folgenden allgemeinen Formeln mit einem Steuerliganden, der mindestens zwei jeweils an ein unterschiedliches Kupferatom gebundene N-heterocyclische Carbenliganden beinhaltet, wobei an den Kupferatomen keine Chlorid- oder Bromidliganden koordiniert sind,
NHC-Ligand =
Z , Z2, Z3, Z7, Z9, Z10 gleich, teilweise verschieden oder alle strukturell verschieden sein können, und aus der Gruppe, bestehend aus N, CH, C-Alkyl, C-Heteroalkyl, C-Aryl, C-Heteroaryl, C-O-, C-OH, C-O-Alkyl, C-O-Aryl, C-O-Heteroalkyl, C-O-Heteroaryl, C-S", C-SH, C-S-Alkyl, C-S-Aryl, C-S-Heteroalkyl, C-S-Heteroaryl, C-NH2, C-N-Alkyl2, C-N-Aryl2, C-N-Heteroalkyl2, C-N-Heteroaryl2, C-N-Alkyl-Aryl, C-N-Alkyl-Heteroalkyl, C-N-Aryl-Heteroalkyl, C-N-Heteroalkyl-Heteroaryl, C-N-Alkyl-Heteroaryl und C-N-Aryl-Heteroaryl, ausgewählt sind und zwei benachbarte Positionen eine Benzannellierung, einfach oder mehrfach substituierte Benzannellierung, Heterobenzannellierung oder einfach oder mehrfach substituerte Heterobenzannellierung ausbilden können, und worin
Z4, Z5, Z6, Z8, Z1 gleich, teilweise verschieden oder alle strukturell verschieden sein können, und aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Se, Te, N-Alkyl, N-Aryl, N-Heteroalkyl, N-Heteroaryl, N-O-Alkyl, N-O-Aryl, B-Alkyl, B-Aryl, B-O-Alkyl, B-O-Aryl, B-N-Alkyl2, B-N-Aryl2, B-N-Aryl-Alkyl, CH2, CH-Alkyl, CH-Aryl, CH-Heteroalkyl, CH-Heteroaryl, C-Alkyl2, C-Aryl2) C-Heteroalkyl2l C-Heteroaryl2, C-Alkyl-Aryl, CH-Alkyl-Heteroaryl, C-Alkyl-Heteroalkyl, C-Aryl-Heteroaryl, C-Aryl-Heteroalkyl, C-Heteroaryl-Heteroalkyl, 1 ,1-Cycloalkylen und 1 ,1-Cycloheteroalkylen, ausgewählt sind, und zwei benachbarte Positionen durch einen Alkylen- oder Heteroalkylenring verbunden sein können, worin
der Linker ein molekulares Verbindungsstück darstellt, bei dem es sich um eine Alkylen-, Alkenylen, Alkinylen, Arylen-, Arylalkyl-, Arendialkylen-, Heteroarylen-, Heteroalkylen-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylendialkylen, Alkantriyl-, Heteroalkantriyl-, Arentrialkylen- oder Heteroarentrialkylen-Einheit handelt, die zwei oder mehr NHC-Kupferfragmente verbrückt, die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander aus substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aryl-, Heteroalkyl- oder Heteroaryl-Gruppen ausgewählt sind, und auch mit den Substituenten Z bis Z11 durch Ringe verbunden sein können, die Liganden L, L1 und L2 ein, zwei oder drei neutrale ein- oder mehrzähnige Liganden sind, ausgewählt aus freier Koordinationsstelle, Aqua-, Ammin-, primärem Amin-, sekundärem Amin-, tertiärem Amin-, Imin-, Nitril-, Isonitril, jeweils substituiertem oder unsubstituiertem Pyrazol-, Pyridin-, Thiazol-, Imidazol-, 1 ,10-Phenanthrolin-, Alkohol-, 1 ,2,4-Triazol-5-yliden-, 1 ,3-lmidazol-2-yliden-, Benz-1 ,3-lmidazol-2-yliden-, 1 ,3-lmidazolin-2-yliden-, 1 ,3-Thiazol-2-yliden-, Benz-1 ,3-Thiazol-2-yliden- , weiterem /V-heterocyclischen Carben-, Thioether-, Phosphan-, Phosphitester-, Phosphonitester-, Phosphinitester-, Alken- und Alkin-Liganden, und
[X1] und [X2] einfach oder mehrfach negativ geladene Gegenionen oder vor der Koordinationsbindung formal negativ geladene Liganden sind, ausgewählt aus Tetrafluoroborat [BF4]", Hexafluorophosphat [PF6]", Hexafluoroantimonat [SbF6]", Hexafluoroarsenat [AsF6]", Perchlorat [CI04]", Chlorat, Hexafluorosilikat [SiF6]2", Sulfat, Hydrogensulfat, Sulfatestern, Thiosulfat, Thiosulfatestern, Sulfit, Hydrogensulfit, Sulfitestern, Sulfonaten, Carboxylaten, Carbonsäureimidaten, Phosphaten, Phosphonaten, Phosphinaten, lodid Γ, Fluorid F", Azid [N3]", Rhodanid, Isocyanat, Fulminat, Borat, Boratester, BPh4 ", Nitrat, Nitrit, Nitromethanid, Dicyanomethanid, Silikat, lodat, Periodat, Alkanid-, Arylid-, Heteroarylid-, Alkenylid- und Alkinylid-Liganden, mit der Maßgabe, dass Chlorid und Bromid ausgenommen sind. 2. Zweikernige Kupferkomplexe gemäß Anspruch 1 , wobei der
N-heterocyclische Carbenligand von ungesättigten lmidazol-2-ylidenen,
gesättigten lmidazolin-2-ylidenen, 1 ,
2,4-Triazol-3-ylidenen, Tetrazol-5-ylidenen, Thiazol-2-ylidenen, Pyrrolidin-2-ylidenen und Tetrahydropyrimidin-2-ylidenen abgeleitet ist.
3. Zweikernige Kupferkomplexe gemäß Anspruch 1 oder 2, welche die folgenden Strukturen aufweisen
wobei L1, L2, X1, X2, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind und R3 die gleiche Bedeutung wie R1 und R2 aufweist.
4. Zweikernige Kupferkomplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander aus 2,6-Dimethylphenyl,
2,4,6-Trimethylphenyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyi, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Adamantyl, Benzyl, Naphthyl, 2-Pyridyl, Hydroxycarbonylmethyl
(HO2CCH2-), Hydroxycarbonylethyl, Hydroxycarbonylpropyl, Hydroxycarbonylbutyl oder Hydroxycarbonylpentyl ausgewählt sind.
5. Zweikemige Kupferkomplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Linker aus Ethan-1 ,2-diyl, Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4-diyl, Pentan-1 ,5-diyl,
Hexan-1 ,6-diyl, Heptan-1 ,7-diyl, Octan-1 ,8-diyl, Nonan-1 ,9-diyl, Decan-1 , 0-diyl oder mefa-Xylylen ausgewählt ist.
6. Zweikernige Kupferkomplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, welche die folgende Struktur aufweisen:
7. Verfahren zur Herstellung von zweikernigen Kupferkomplexen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin entweder ein freier Bis-NHC-Steuerligand oder alternativ eine Base und die protonierte, Chloridanion- bzw. Bromidanion-freie Form des Bis-NHC-Steuerliganden mit mindestens zwei Äquivalenten eines chlorid- und bromidfreien, ungeladenen oder salzartigen Kupfer(l)-Komplexes umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von zweikernigen Kupferkomplexen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin entweder ein freier mehrzähniger
NHC-Steuerligand oder alternativ Base und die protonierte, Chloridanion- bzw. Bromidanion-freie Form des mehrzähnigen NHC-Steuerliganden mit mehreren Äquivalenten eines chlorid- und bromidfreien, ungeladenen oder salzartigen Kupfer(l)-Komplexes umgesetzt wird.
9. CuAAC-Reaktionen zwischen terminalen Alkinen und Azid-Derivaten in wässriger Lösung, Emulsion, Suspension oder heterogen an einer Grenzfläche, wobei ein Kupferkatalysator gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 eingesetzt wird.
10. [3+2]-Cycloadditionen von terminalen Alkinen mit 1 ,3-Dipolen einschließlich Aziden, Nitril-N-oxiden und Nitroverbindungen, wobei ein Kupferkatalysator gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 eingesetzt wird.
11. Quantitativer oder qualitativer Nachweis und chemische Umsetzung von Sprengstoffen, Giften und Schadstoffen aus den Stoffgruppen der Nitroalkane, Nitroaromaten, Arylaziden, Heteroarylaziden, Alkylaziden oder Silylaziden mit terminalen Alkinen unter Katalyse der Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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