CN105037081A - 一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化方法 - Google Patents
一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂和促进剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。所述方法通过催化剂、促进剂、有机溶剂等的综合选择与协调，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种烯烃的1,2-双(三氟甲基)化反应方法，更特别地涉及一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
在有机活性基团中，三氟甲基是一种非常有用的结构修饰官能团，其具备改善化合物的亲脂性、代谢活性以及生物利用度等的能力，因而受到了各领域的广泛关注。
现有技术中已经报道了许多种有关三氟甲基化修饰的反应方法，例如：
早在20多年前，Yu.M.Pustovit等人(“ReactionsofcycloalkanecarboxylicacidswithSF4.I.FluorinationofcyclopropanepolycarboxylicacidswithSF4”,JournalofFluorineChemistry,1994,69,225-229)报道了一种采用SF4氟化环烷烃羧酸的反应工艺。
GaryA.Molander等(“DiastereoselectiveSynthesisofVicinallyBis(trifluoromethylated)AlkylboronCompoundsthroughSuccessiveInsertionsof2,2,2-Trifluorodiazoethane”,Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,14181-14185)公开了一种双(三氟甲基)化烷基硼化合物与2,2,2-三氟重氮乙烷的连续插入反应，其反应式如下：
GaoBing等(“AgF-MediatedFluorinativeHomocouplingofgem-Difluoroalkenes”,OrganicLetters,2014,16,102-105)公开了一种氟化银催化的β,β-二氟苯乙烯衍生物的偶联反应，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术报道了多种三氟甲基化反应的方法，但这些反应仍存在一些缺陷，例如使用剧毒试剂SF4、或者物料的转化率不高，又或者反应的时间较长等等，从而导致这些方法在工业应用时存在诸多的不便之处。
有鉴于此，本发明旨在开发一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化反应方法，从而实现了目标产物的最大化，且该方法较为简单，具有良好的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化反应方法。
更具体地，本发明涉及一种下式(III)化合物的合成方法，
所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂、氧化剂和促进剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的所述C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为钯化合物与三氟甲磺酸盐的混合物，其中，所述钯化合物与三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
其中，所述钯化合物为Pd(TFA)2(三氟乙酸钯)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、Pd(acac)2(乙酰丙酮钯)、Pd(PPh3)4(四(三苯基)膦钯)、Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯)、Pd(OAc)2(乙酸钯)中的任意一种，最优选为Pd(dba)2。
其中，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸镱中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸镱。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸银、间氯过氧苯甲酸、过硫酸铵等中的任何一种，最优选为乙酸银。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、1-丁基-2,3-二甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐或1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:0.2的聚乙二醇与15-冠-5的混合物。
所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.05-0.09，即所述式(I)化合物的摩尔用量与钯化合物和三氟甲磺酸盐两者的摩尔用量之和的比为1:0.05-0.09，例如可为1:0.05、1:0.07或1:0.09。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种联苯基烯烃化合物的三氟甲基化反应方法，从而得到了三氟甲基取代的联苯基化合物，所述方法通过催化剂、促进剂、有机溶剂等的综合选择与协调，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
如下的所有实施例中，反应式均如下：
该化合物的表征数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.67-7.61(m,4H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.35(m,3H),3.76-3.66(m,1H),2.97-2.75(m,2H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):318.08。
实施例1
在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂(为1.25mmolPd(dba)2与3.75mmol三氟甲磺酸镱的混合物)、10mmol氧化剂乙酸银和20mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应10小时。
反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化合物，产率为93.8％。
实施例2
在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂(为2mmolPd(dba)2与5mmol三氟甲磺酸镱的混合物)、15mmol氧化剂乙酸银和25mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化合物，产率为93.5％。
实施例3
在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、9mmol催化剂(为3mmolPd(dba)2与6mmol三氟甲磺酸镱的混合物)、12mmol氧化剂乙酸银和30mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化合物，产率为93.9％。
实施例4
在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、280mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(为1.5mmolPd(dba)2与4.5mmol三氟甲磺酸镱的混合物)、14mmol氧化剂乙酸银和22mmol促进剂N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至65℃，并在该温度下搅拌反应7小时。
反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化合物，产率为93.7％。
实施例5-44
实施例5-8：除将其中的钯化合物替换为Pd(TFA)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将其中的钯化合物替换为Pd(PhCN)2Cl2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将其中的钯化合物替换为Pd(acac)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将其中的钯化合物替换为Pd(PPh3)4外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将其中的钯化合物替换为Pd(OAc)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将其中的三氟甲磺酸镱替换为三氟甲磺酸铜外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将其中的三氟甲磺酸镱替换为三氟甲磺酸钪外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将其中的三氟甲磺酸镱替换为三氟甲磺酸锌外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将其中的双组分催化剂替换成用量为原来两种组分总用量的单一组分Pd(dba)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将其中的双组分催化剂替换成用量为原来两种组分总用量的单一组分三氟甲磺酸镱外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表1。
表1
注：“--”表示无。
由上表1数据可见：1、当使用单一组分作为催化剂时，产率均有显著的降低；2、在钯化合物中，Pd(dba)2和三氟甲磺酸镱有最好的复合催化效果，而其它钯化合物和其它三氟甲磺酸盐的催化效果均有明显降低。由此证明了，只有当同时使用Pd(dba)2和三氟甲磺酸镱作为双组分催化剂时，才能取得本发明的优异效果，两者之间能够发挥意想不到的协同作用。
实施例45-60
实施例45-48：除将其中的乙酸银替换为叔丁基过氧化氢外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将其中的乙酸银替换为间氯过氧苯甲酸外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将其中的乙酸银替换为过硫酸铵外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将其中的氧化剂予以省略外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
结果见下表2。
表2
由上表2可见，当不使用氧化剂时，产物产率有显著的降低，这证明氧化剂的存在能够显著的提高产物产率。而在氧化剂中，乙酸银具有最好的效果，其它氧化剂的效果均要弱于该物质。结合申请人同日申请的另篇专利申请(其中反应物为苯乙烯基化合物的三氟甲基化反应)可以发现，在本申请中由于联苯基导致的烯烃所连苯环上的电子云密度增大，导致在无氧化剂的情况下，难以发生有效的双三氟甲基化取代。
实施例61-72
实施例61-64：除将其中的N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐替换为1-丁基-2,3-二甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
实施例65-68：除将其中的N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐替换为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
实施例69-72：除将其中的促进剂予以省略外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
结果见下表3。
表3
由上表3可见，当不使用促进剂时，产物产率有显著的降低，这证明促进剂的存在能够显著的提高产物产率。而在促进剂中，N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐具有最好的促进效果，其它促进剂的效果均要弱于该物质。
实施例73-80
实施例73-76：除将有机溶剂替换为单一溶剂聚乙二醇外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例73-76。
实施例77-80：除将有机溶剂替换为单一溶剂15-冠-5外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例77-80。
结果见下表4。
表4
由上表4可见，有机溶剂的组合同样能够影响到产物产率，其中只有同时使用聚乙二醇与15-冠-5的混合溶剂时，才能取得本发明的优异效果，而当使用单一组分时，产物产率有明显的降低。
如上所述，本发明提供了一种联苯烯烃化合物的三氟甲基化反应方法，从而得到了三氟甲基取代的联苯基类化合物，所述方法通过催化剂、促进剂、有机溶剂等的综合选择与协调，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)化合物的合成方法，
所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂和促进剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述双组分催化剂为钯化合物与三氟甲磺酸盐的混合物，其中，所述钯化合物与三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:2-3；
其中，所述钯化合物为Pd(TFA)2(三氟乙酸钯)、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)、Pd(acac)2(乙酰丙酮钯)、Pd(PPh3)4(四(三苯基)膦钯)、Pd(dba)2(双(二亚芐基丙酮)钯)、Pd(OAc)2(乙酸钯)中的任意一种，最优选为Pd(dba)2；
所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸镱中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸镱。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、乙酸银、间氯过氧苯甲酸、过硫酸铵等中的任何一种，最优选为乙酸银。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、1-丁基-2,3-二甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐或1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为体积比为1:0.2的聚乙二醇与15-冠-5的混合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.05-0.09。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:0.1-0.15。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.2-0.3。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为50-70℃；反应时间为6-10小时。
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