CN101891569A - α-芳基酮化合物的制备方法 - Google Patents

α-芳基酮化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种α-芳基酮化合物的制备方法：在催化剂一价或二价的铜盐存在下，将芳基溴化物或芳基碘化物、乙酰丙酮、无机弱碱溶于极性溶剂中，80～130℃反应15～24小时，分离纯化得到α-芳基酮化合物。本发明所用催化剂廉价易得，反应条件温和，可以在催化进行乙酰丙酮碳碳键断裂的同时，实现酮的α-芳基化。另外芳基碘化物和溴化物皆可以适用本反应，扩展了底物的范围。本发明方法在药物合成中间体、天然产物等的合成中有很大的应用潜力。

Description

α-芳基酮化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种α-芳基酮化合物的制备方法。
背景技术
酮的α位芳基化反应是很有意义且很有挑战性的反应。其产物α-芳基衍生物是许多天然产物、药物、合成中间体的重要结构单元，尽管研究已有了很大进展，但其应用还非常有限，发展新的α-芳基化反应很有必要。在这一领域中，Buchwald、Hartwig等小组((a)Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.Palladium-Catalyzed Direct a-Arylation of Ketones.Rate Acceleration bySterically Hindered Chelating Ligands and Reductive Elimination From a Transition Metal EnolateComplex，J.Am.Chem.Soc.1997，119，12382-12383；(b)Palucki，M.；Buchwald，S.L.Palladium-Catalyzed a-Arylation of Ketones，J.Am.Chem.Soc.1997，119，11108-11109；(c)Culkin，D.A.；Hartwig，J.F.Palladium-Catalyzed a-Arylation of Carbonyl Compounds and Nitriles，Acc.Chem.Res.2003，36，234-245.)以钯作为催化剂，采用羰基化合物在强碱作用下与卤代芳烃发生偶联反应生成α-芳基化的产物。他们都是使用贵金属钯来实现该反应，并且需要使用一些剧毒的膦配体。同时，通过强碱拔α质子产生烯醇式金属盐的方法也具有局限性，强碱条件下官能团兼容性较差，底物具有较大的局限性，带有活泼氢官能团的底物不能兼容，在强碱条件下易于分解的底物也不能兼容，体系的适用范围小。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：提供一种廉价和适用广的α-芳基酮化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种α-芳基酮化合物的制备方法，在催化剂一价或二价的铜盐存在下，将芳基溴化物或芳基碘化物、乙酰丙酮、无机弱碱溶于极性溶剂中，80～130℃反应15～24小时，分离纯化得到α-芳基酮化合物。
上述芳基溴化物或芳基碘化物、乙酰丙酮、一价或二价的铜盐和无机弱碱的物质的量比为1∶1～3∶0.05～0.5∶2～4。
所述的一价或二价的铜盐可以为碘化亚铜、氯化铜或一水合醋酸铜。
所述的无机弱碱可以为三水合磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
所述的极性溶剂可以为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
所述芳基溴化物为溴苯、对甲基溴苯、间甲基溴苯、对甲氧基溴苯、对氯溴苯、对氟溴苯、对三氟甲基溴苯或β-溴萘。
所述芳基碘化物为碘苯、对甲基碘苯、间甲基碘苯、对异丙基碘苯、对甲氧基碘苯、对氯碘苯、对氟碘苯、对碘苯甲酸乙酯、对碘苯甲酸、对硝基碘苯或4-碘联苯。
该方法所用催化剂廉价、容易获得，反应条件较为温和，可以在催化进行乙酰丙酮碳碳键断裂的同时，实现酮的α-芳基化。芳基碘化物和溴化物皆可以适用本反应，大大的扩展了底物的范围，具有有益的技术效果。
具体实施方式：
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明所用原料均为已知化合物，可由市场购得，或可采用本领域已知的方法合成。
实施例1在Schlenk反应管中，加入碘苯(1.0mmol)，乙酰丙酮(3.0mmol)，碘化亚铜(0.5mmol)，三水合磷酸钾(4.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入3毫升二甲亚砜，在80摄氏度下反应15小时。停止反应，向体系中加入3毫升稀盐酸，再分三次各加入5～10毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得产品α-芳基酮。
实施例2在Schlenk反应管中，加入碘苯(1.0mmol)，乙酰丙酮(1.0mmol)，氯化铜(0.05mmol)，碳酸钾(2.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入3毫升N，N-二甲基甲酰胺，在80摄氏度下反应15小时。停止反应，向体系中加入3毫升稀盐酸，再分三次各加入5～10毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得产品α-芳基酮。
实施例3在Schlenk反应管中，加入碘苯(1.0mmol)，乙酰丙酮(2.0mmol)，一水合醋酸铜(0.2mmol)，碳酸铯(4.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入3毫升N，N-二甲基乙酰胺，在80摄氏度下反应15小时。停止反应，向体系中加入3毫升稀盐酸，再分三次各加入5～10毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得产品α-芳基酮。
实施例4-21中除了使用的芳基卤代物不同外，其他的反应条件相同，具体为：
在Schlenk反应管中，加入芳基卤代物(1.0mmol)，乙酰丙酮(3.0mmol)，碘化亚铜(0.1mmol)，三水合磷酸钾(3.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入3毫升二甲亚砜，在130摄氏度下反应24小时。停止反应，向体系中加入3毫升稀盐酸，再分三次各加入5～10毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得产品α-芳基酮。
所有实施例所使用的芳基卤代物和产物及分离收率如下表所示：
表1：芳基卤代物与乙酰丙酮的反应
Figure BSA00000142469200031
所有实施例所得到的产品都通过核磁共振图谱得到了印证，具体如下：
实施例1-3产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.33-7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.13(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.21，134.09，129.31，129.14，128.64，128.47，126.96，126.77，50.80，29.09.
实施例4产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.14-7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09-7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.68，136.63，131.16，129.51，129.32，129.20，129.14，50.60，29.15，21.09.
实施例5产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.25-7.21(q，J＝8.8Hz，1H)，7.09-7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02-6.99(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.34(s，3H)2.14(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.57，138.33，134.05，130.11，129.96，128.64，128.49，127.81，127.66，126.39，126.24，50.93，29.17，21.32.
实施例6产物核磁：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12-7.03(m，4H)，3.57(s，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.06(s，3H)，1.17(s，3H)，1.15(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ207.04，147.86，131.70，129.52，127.05，50.85，33.96，29.50，24.20.
实施例7产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.11-7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87-6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.61(s，2H)，2.12(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.67，158.46，130.30，130.14，126.10，114.02，113.91，55.10，49.86，28.92.
实施例8产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.30-7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13-7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.16(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ205.59，132.89，132.49，130.76，130.61，128.81，128.66，49.93，29.34.
实施例9产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.16-7.14(t，J＝6.0Hz，2H)，7.03-7.00(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.16(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ205.95，162.67，161.04，130.96，130.76，129.83，115.60，115.45，115.31，49.77，29.23.
实施例10产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.02-8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，4.39-4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.17(s，3H)，1.40-1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ205.14，166.14，139.08，129.72，129.39，129.21，129.12，60.77，50.49，29.34，14.19.
实施例11产物核磁：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.86-7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26-7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.10(s，3H)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)：δ205.85，167.74，140.55，130.37，129.75，129.55，49.82，30.13.
实施例12产物核磁：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21-8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.25(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ204.40，141.38，130.42，123.69，115.57，49.96，29.81.
实施例13产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.58-7.55(q，J＝6.2Hz，4H)，7.43-7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.34-7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.25(d，J＝7.8Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.17(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.25，140.59，139.90，133.14，129.82，129.66，128.76，128.61，127.43，127.31，126.99，126.89，126.57，50.48，29.33，29.29.
实施例14产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.33-7.30(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.13(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.21，134.09，129.31，129.14，128.64，128.47，126.96，126.77，50.80，29.09.
实施例15产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.14-7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09-7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.68，136.63，131.16，129.51，129.32，129.20，129.14，50.60，29.15，21.09.
实施例16产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.25-7.21(q，J＝8.8Hz，1H)，7.09-7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02-6.99(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.34(s，3H)2.14(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.57，138.33，134.05，130.11，129.96，128.64，128.49，127.81，127.66，126.39，126.24，50.93，29.17，21.32.
实施例17产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.11-7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87-6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.61(s，2H)，2.12(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.67，158.46，130.30，130.14，126.10，114.02，113.91，55.10，49.86，28.92.
实施例18产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.30-7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13-7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.16(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ205.59，132.89，132.49，130.76，130.61，128.81，128.66，49.93，29.34.
实施例19产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.16-7.14(t，J＝6.0Hz，2H)，7.03-7.00(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.16(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ205.95，162.67，161.04，130.96，130.76，129.83，115.60，115.45，115.31，49.77，29.23.
实施例20产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.60-7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32-7.31(d，J＝7.8Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.20(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ205.13，138.00，129.87，129.71，129.46，129.25，125.61，125.49，124.97，123.17，50.32，29.61.
实施例21产物核磁：1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.81-7.78(q，J＝7.4Hz，3H)，7.65(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.31-7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.15(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ206.36，133.43，132.31，131.66，128.31，128.06，127.97，127.57，127.48，127.40，127.24，126.21，126.07，125.82，125.67，51.03，29.27.

Claims (7)

1.一种α-芳基酮化合物的制备方法，其特征是：在催化剂一价或二价的铜盐存在下，将芳基溴化物或芳基碘化物、乙酰丙酮、无机弱碱溶于极性溶剂中，80～130℃反应15～24小时，分离纯化得到α-芳基酮化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：芳基溴化物或芳基碘化物、乙酰丙酮、一价或二价的铜盐和无机弱碱的物质的量比为1∶1～3∶0.05～0.5∶2～4。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述的一价或二价的铜盐为碘化亚铜、氯化铜或一水合醋酸铜。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述的无机弱碱为三水合磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述的极性溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述的芳基溴化物为溴苯、对甲基溴苯、间甲基溴苯、对甲氧基溴苯、对氯溴苯、对氟溴苯、对三氟甲基溴苯或β-溴萘。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述的芳基碘化物为碘苯、对甲基碘苯、间甲基碘苯、对异丙基碘苯、对甲氧基碘苯、对氯碘苯、对氟碘苯、对碘苯甲酸乙酯、对碘苯甲酸、对硝基碘苯或4-碘联苯。
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