CN104725326A - 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种下式(III)所示喹唑啉酮类化合物的合成方法，所述方法如下：向合成釜中的溶剂中加入下式(I)化合物和下式(II)化合物，搅拌混合10-15分钟，然后加入催化剂、助剂和促进剂，并搅拌升温至60-70℃反应8-10小时，即得所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或氰基，该方法通过催化剂、助剂、促进剂与溶剂的相互协同作用，从而以高产率得到了目的产物，实现了开拓新的底物反应来源来合成喹唑啉酮类化合物的目的，具有广泛的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种喹唑啉酮类化合物的合成方法，属于有机化学中间体合成领域。
背景技术
喹唑啉酮类结构作为一种重要的药效模块，其广泛存在于天然产物和药物之中，例如用于治疗头痛和霍乱的中药吴茱萸中的骆驼宁碱A显示了对小鼠白血病P388细胞的抑制作用，而同样含有喹唑啉酮母体结构的雷替曲塞在临床治疗中也发挥了很大的作用。
此外，喹唑啉酮类结构还具有多种其它生物药物活性，如抗病毒、抗炎、抗微生物、抗疟等。
正是由于喹唑啉酮化合物的如此重要作用和应用潜力，开发喹唑啉酮类化合物的高效合成方法，必将对药物合成与研发领域产生较为深远的意义，同时也具有良好的应用潜力和药物价值。
经过人们的大量研究，现有技术中已经报道了多种喹唑啉酮类化合物的合成方法，并且取得了一系列研究进展。例如：
Lu Liao等(“Structurally diversified products from the reactions of 2-aminobenzamides with 1,3-cyclohexanediones catalyzed by iodine”,Tetrahedron Letters,2013,54,757-760)报道了一种由2-氨基苯甲酰胺与1,3-环己烷二酮类化合物在碘的诱导催化下反应制备喹唑啉酮类化合物的方法催，其反应式如下所示：
Zhang Xiaodong等(“Microwave-assisted synthesis of quinazoline derivatices by efficient and rapid iron-catalyzed cyclization in water”,Green Chemistry,2009,11,1881-1888)报道了一种微波辅助、铁催化环化的喹唑啉酮类化合物的合成方法，该方法绿色、快速、有效，其反应式如下所示：
但由于这些方法均存在一定的缺陷，例如底物需要预先的功能化或需要选择特定官能团的物料，从而导致了反应物料的来源手段限制；此外，合成收率也有待进一步提高。
基于上述理由，本发明人通过深入调研相关领域的方法学理论，加之大量的实验探索，从而提供了一种喹唑啉酮类化合物的新型合成工艺，其采用炔类物料作为反应底物，拓展了底物适用范围，同时通过复合催化剂促进反应的快速高效进行，获得了较为理想的合成收率，具有十分广泛的市场应用前景。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种喹唑啉酮类化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种下式(III)所示喹唑啉酮类化合物的合成方法，
所述方法如下：向合成釜中的溶剂中加入下式(I)化合物和下式(II)化合物，搅拌混合10-15分钟，然后加入催化剂、助剂和促进剂，并搅拌升温至60-70℃反应8-10小时，即得所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或氰基。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，卤素例如可为氟、氯、溴或碘。
在本发明的所述方法中，所述催化剂为乙酸钯、三氟乙酸钯、双乙腈氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、四乙腈四氟硼酸钯([Pd(CH3CN)4](BF4)2)、四(三苯基膦)钯的任意一种，最优选为四乙腈四氟硼酸钯。
在本发明的所述方法中，所述助剂为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸铈(Ce(OTf)3)、三氟甲磺酸镱(Yb(OTf)3)、三氟甲磺酸镧(La(OTf)3)、三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)。
在本发明的所述方法中，所述促进剂为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述方法中，所述溶剂为乙腈、苯乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为DMF。
其中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用量，在此不再一一赘述。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.5，例如可为1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.5，例如可为1:0.2、1:0.3、1:0.4或1:0.5。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入去离子水，再加入碳酸氢钠中和至体系pH为6.5-7.5，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，真空浓缩，将所得物用乙醇进行重结晶，过滤固体，真空干燥，即得目的产物。
其中，所加入的去离子水、二氯甲烷的量可根据常规技术进行选择，这是本领域技术人员的常规技术手段和能力，在此不再一一赘述。
如上所述，本发明人经过多年的科研实践，开创性地提出了一种喹唑啉酮类化合物的新型合成方法，其主要通过催化剂、助剂和促进剂的复合搭配以及与溶剂环境的协同作用，从而实现了喹唑啉酮类化合物的高效合成，同时在现有技术基础上进一步拓宽的底物的适用范围，具有十分广泛的市场推广价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向合成釜中的适量溶剂DMF中，加入100mmol上式(I)化合物和120mmol上式(II)化合物，搅拌混合10分钟，然后加入5mmol四乙腈四氟硼酸钯、20mmol三氟甲磺酸钪和6mmol 1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后搅拌升温至60℃反应10小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入去离子水，再加入碳酸氢钠中和至体系pH为6.5-7.5，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，真空浓缩，将所得物用乙醇进行重结晶，过滤固体，真空干燥，即得上式(III)化合物，产率为95.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.41(s,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(td,J＝7.7,1.1Hz,2H),7.41(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例2
向合成釜中的适量溶剂DMF中，加入100mmol上式(I)化合物和140mmol上式(II)化合物，搅拌混合15分钟，然后加入8mmol四乙腈四氟硼酸钯、30mmol三氟甲磺酸钪和9mmol 1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后搅拌升温至70℃反应9小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入去离子水，再加入碳酸氢钠中和至体系pH为6.5-7.5，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，真空浓缩，将所得物用乙醇进行重结晶，过滤固体，真空干燥，即得上式(III)化合物，产率为96.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.54(s,1H),8.26-8.19(m,2H),8.12(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.5,7.2,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.1,7.2,1.1Hz,1H),7.43-7.32(m,2H)。
实施例3
向合成釜中的适量溶剂DMF中，加入100mmol上式(I)化合物和150mmol上式(II)化合物，搅拌混合12分钟，然后加入10mmol四乙腈四氟硼酸钯、50mmol三氟甲磺酸钪和12mmol 1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后搅拌升温至65℃反应9小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入去离子水，再加入碳酸氢钠中和至体系pH为6.5-7.5，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，真空浓缩，将所得物用乙醇进行重结晶，过滤固体，真空干燥，即得上式(III)化合物，产率为95.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:12.43(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,2H),7.55-7.47(m,3H),2.45(s,3H)。
实施例4-15：催化剂的考察
实施例4-6：除分别将实施例1-3中的催化剂替换为乙酸钯外，其它操作均相同，从而得到了实施例4-6。
实施例7-9：除分别将实施例1-3中的催化剂替换为三氟乙酸钯外，其它操作均相同，从而得到了实施例7-9。
实施例10-12：除分别将实施例1-3中的催化剂替换为双乙腈氯化钯外，其它操作均相同，从而得到了实施例10-12。
实施例13-15：除分别将实施例1-3中的催化剂替换为四(三苯基膦)钯外，其它操作均相同，从而得到了实施例13-15。
具体结果见下表1。
表1：催化剂的影响
由此可见，催化剂的种类对反应结果有显著的影响，例如乙酸钯和三氟乙酸钯非常类似，但产率由较大产别；而四(乙腈)四氟硼酸钯则具有最好的催化效果，同样包含乙腈基的双乙腈氯化钯，产率相对而言也有较大降低。
实施例16-27：助剂的考察
实施例16-18：除分别将实施例1-3中的助剂替换为三氟甲磺酸铜外，其它操作均相同，从而得到了实施例16-18。
实施例19-21：除分别将实施例1-3中的助剂替换为三氟甲磺酸铈外，其它操作均相同，从而得到了实施例19-21。
实施例22-24：除分别将实施例1-3中的助剂替换为三氟甲磺酸镱外，其它操作均相同，从而得到了实施例22-24。
实施例25-27：除分别将实施例1-3中的助剂替换为三氟甲磺酸镧外，其它操作均相同，从而得到了实施例25-27。
所得结果见下表2。
表2：助剂的影响
由此可见，助剂同样对于最终结果有一定的影响，其中三氟甲磺酸钪具有最好的协同催化效果。
实施例28-33：促进剂的考察
实施例28-30：除分别将实施例1-3中的促进剂替换为N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均相同，从而得到了实施例28-30。
实施例31-33：除分别将实施例1-3中的促进剂替换为N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均相同，从而得到了实施例31-33。
所得结果见下表3。
表3：促进剂的影响
由此可见，促进剂中，1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐具有最好的效果。
实施例34-48：溶剂的考察
实施例34-36：除分别将实施例1-3中的溶剂替换为乙腈外，其它操作均相同，从而得到了实施例34-36。
实施例37-39：除分别将实施例1-3中的溶剂替换为苯乙腈外，其它操作均相同，从而得到了实施例37-39。
实施例40-42：除分别将实施例1-3中的溶剂替换为DMSO外，其它操作均相同，从而得到了实施例40-42。
实施例43-45：除分别将实施例1-3中的溶剂替换为甲苯外，其它操作均相同，从而得到了实施例43-45。
实施例46-48：除分别将实施例1-3中的溶剂替换为NMP外，其它操作均相同，从而得到了实施例46-48。
所得结果见下表4。
表4：溶剂的影响
由此可见，在所有的溶剂中，DMF具有最好的效果，而其它溶剂都将导致产率有一定程度的降低。
如上所述，本发明提供了一种喹唑啉酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂、促进剂和溶剂的相互协同作用，从而以高产率得到了目的产物。综合而言，本发明的所述方法具有如下的显著优点：
1、本发明的喹唑啉酮合成方法具有新颖、高效的优点，其通过特殊种类的钯催化剂与磺酸类助剂的复合作用，极大地促进了反应的正向进行，并且本发明人采用实验的方式将最适合的物料种类进行了细致地筛选，取得了预想不到的效果。
2、本发明的喹唑啉酮合成方法采用了新型的混合溶剂，其通过特定比例的有机溶剂与阴阳离子溶剂的搭配使用，使得其更加适合于当前的催化环境，同时本发明人还考察了溶剂的各个组分对整体反应的影响，不失为一种优异的工业合成方法。
3、本发明的技术方案在各个因素的通力协作下表现出了反应速度快(10小时内完成)、产品收率高(>95％)的优点，为医药、化工中间体的合成提供了一种新型渠道，尤其是开拓了新的底物反应来源，这使得该方法更能够进一步满足医药、化工领域的合成需求。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示喹唑啉酮类化合物的合成方法，
所述方法如下：向合成釜中的溶剂中加入下式(I)化合物和下式(II)化合物，搅拌混合10-15分钟，然后加入催化剂、助剂和促进剂，并搅拌升温至60-70℃反应8-10小时，即得所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或氰基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯、三氟乙酸钯、双乙腈氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、四乙腈四氟硼酸钯([Pd(CH3CN)4](BF4)2)、四(三苯基膦)钯的任意一种，最优选为四乙腈四氟硼酸钯。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸铈(Ce(OTf)3)、三氟甲磺酸镱(Yb(OTf)3)、三氟甲磺酸镧(La(OTf)3)、三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、N-丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、苯乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为DMF。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.06-0.12。
10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入去离子水，再加入碳酸氢钠中和至体系pH为6.5-7.5，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，真空浓缩，将所得物用乙醇进行重结晶，过滤固体，真空干燥，即得目的产物。
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