CN110840896A - 一类二氢喹唑啉酮药物的制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类二氢喹唑啉酮类药物，其特征在于，结构式为
Figure DDA0002268412620000011
其中，Ar包括苯基、甲苯、苯酚、甲氧基苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吲哚中的任意一种。其制备方法在原料1的乙醇溶液中加入醛类试剂，即Ar‑CHO，搅拌均匀后加入催化剂碘单质，在38‑45℃油浴下回流反应，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应液，加入EA、饱和NaCl溶液，经过分液后取有机相，水相用EA萃取后合并至有机相，无水Na2SO4干燥，过滤后有机相经旋蒸得到淡黄色固体，经过硅胶柱层析后得纯品白色固体，即为二氢喹唑啉酮类药物。本发明将该类化合物用于制备治疗胃癌、或抗宫颈癌药物的药物上，并取得了较好的效果。

Description

一类二氢喹唑啉酮药物的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一类二氢喹唑啉酮药物的合成方法、结构鉴定、抗癌活性，该类化合物对肿瘤细胞均表现出选择性抗增殖作用，可为肿瘤化疗的提供替代药物。
背景技术
据文献资料报道显示，喹唑啉酮类化合物是一类广泛存在于自然界中重要的含两个氮原子的苯并杂环化合物，具备多种生理活性，研究发现含喹唑啉酮母核的化合物具有多重生物活性，具有抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用，部分优秀的喹唑啉酮类化合物已经开发成商品化药物，如抗肿瘤药物吉非替尼、杀菌剂丙氧喹啉等。喹诺酮类药物具有药物动力学特性良好，例如在口服给药生物利用度较高、半衰期较长、血药浓度较高、组织分布较广，临床中适应症范围广，可用于各种感染的治疗，其中氟喹诺酮类药物因其抗菌谱广、抗菌效果好和耐受性好而优于其它类别的合成抗菌药，已成为合成药物中最重要的类别。
许多天然产物及有机功能分子中都存在喹诺酮结构单元，通过修饰母核上的不同位置合成许多具有抗菌、抗病毒等生物活性的物质。喹诺酮类药物的抗菌机制是作用于细菌DNA的促旋酶和拓扑异构酶IV。DNA转旋转酶决定着细菌的复制、转录和修复等过程，且一般对细菌的选择性高，对人的的危害极小。喹诺酮类药物正是抑制以上两种酶的作用使细菌处于超螺旋状态从而达到防止细菌继续增殖。而在后续研究中发现的氟喹诺酮类药物，通过在C6位引入氟，抗菌活性显著增强，抗菌谱更广，其抗菌谱从革兰氏阴性菌扩展到病原体，如革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体和衣原体，同时也可作用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤组织系统中的细菌感染。
具有喹唑啉骨架结构的药物受到市场青睐，相关药企及科研院所将研究方向转移到相关喹唑啉酮衍生物的合成。近年来，许多喹唑啉衍生物的合成多数以邻氨基苯腈、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酰胺或邻氨基苯甲酮等作为起始原料，通过使用微波辐射等新的合成方法，合成新的催化剂进行催化等，并且取得了很大的进展。例如Yadav和Rasal探索开发了一种新颖的合成喹唑啉衍生物的方法，以水为溶剂，在5MPa的二氧化碳中将邻氨基苯甲腈和N,N-二甲基甲酰胺在150℃下环合得到喹唑啉酮衍生物，具有较好的官能团耐受性。Zhang等人也探索开发了采用SrCl2和硅胶-硫酸为催化剂，在溶剂为水的情况下催化邻氨基苯甲腈和环己酮反应生成喹唑啉酮衍生物的方法。尽管上述方法在合成喹唑啉酮衍生物上具有较好的官能团耐受性，但往往具有催化剂制备过程繁琐、较高的反应温度或高压反应条件等弊端，因此苯权利书开发了制备喹唑啉酮衍生物的新方式。
发明内容
针对上述技术问题，本发明和丙炔胺为原料，在非过渡金属催化剂(碘单质) 作用下，高效的实现了底物中的C-H键由NHR基团直接功能化制备二氢喹唑啉酮骨架，反应产率高，底物范围广，条件温和，反应可以得到一系列的杂环取代基的喹唑啉酮衍生物。
本发明提供一类二氢喹唑啉酮类药物，结构式为为一种二环二氢喹唑啉酮类药物，其中，Ar包括苯基、甲苯、苯酚、甲氧基苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吲哚中的任意一种。
所述的二氢喹唑啉酮药物中吲哚取代基还可以为甲氧基吲哚、氮甲基吲哚、吲哚酮。
优选方案中，所述的结构式包括
Figure BDA0002268412600000022
中的任意一种。
所述的二氢喹唑啉酮药物还可以为二氢喹唑啉酮上的炔基进行了分子内环化反应得到的衍生物，即得到一种四环二氢喹唑啉酮类药物。
针对四环二氢喹唑啉酮类药物，其结构式包括如下”：
中的任意一种。
本发明还提供一种二氢喹唑啉酮类药物的制备方法，包括如下步骤：在原料 1的乙醇溶液中加入醛类试剂，即Ar-CHO，搅拌均匀后加入催化剂碘单质，在 38-45℃油浴下回流反应，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应液，加入EA、饱和NaCl溶液，经过分液后取有机相，水相用EA萃取后合并至有机相，无水Na2SO4干燥，过滤后有机相经旋蒸得到淡黄色固体，经过硅胶柱层析后得纯品白色固体，即为二氢喹唑啉酮类药物，即化合物2，反应式如下：
Figure BDA0002268412600000032
该反应步骤还包括将得到的化合物2在催化剂Sc(OTf)3的作用下，以甲苯做溶剂，氮气保护及100-120℃下搅拌反应1-2.5小时所得到的四环二氢喹唑啉酮衍生物。所述的Ar包括苯基、甲苯、苯酚、甲氧基苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吲哚中的任意一种，其中，吲哚取代基还可以为甲氧基吲哚、氮甲基吲哚、吲哚酮。
所述的催化剂碘单质的加入量为原料1质量的5-20％(优选为10％)、所述的催化剂Sc(OTf)3的加入量为化合物2质量的1-10％(优选为5％)。
所述的二氢喹唑啉酮类药物在制备治疗胃癌、或抗宫颈癌药物的药物上的应用。
附图说明
图1为目标化合物3c的核磁共振氢谱图。
图2为目标化合物3c的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
Figure BDA0002268412600000041
所有试剂均为分析纯，二氯甲烷用CaCl2干燥并蒸馏后使用，乙酸乙酯、无水乙醇为分析纯。
炔丙基取代的二氢喹唑啉酮衍生物的合成
Figure BDA0002268412600000042
实验步骤：取50mL反应瓶，加入原料1，加入7mL乙醇溶剂搅拌溶解后加入逐渐加入苯甲醛，15分钟后加入10％当量催化剂，在40℃油浴下回流3小时，使用PE：EA＝3：1进行TLC监测反应结束后待反应液冷却至室温加入适量 5％的硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应液，加入15mL乙酸乙酯(EA)溶解，加入等量饱和NaCl溶液，经过分液后取有机相，水相用EA(3*15mL)萃取三次确保产物尽可能萃出，合并有机相，使用适量无水Na2SO4干燥，经砂芯漏斗过滤除去干燥剂后有机相经旋蒸得到淡黄色固体加等量硅胶拌样，经过硅胶柱层析后得纯品白色固体。
催化剂种类筛选
催化剂选择了常见的醋酸铜、氧化亚铜、碘单质进行对比试验(见表1)，结果可见过渡金属催化剂醋酸铜和氧化亚铜的催化效果都可以是反应进行但是仍然未反应完全。其中以醋酸铜为催化剂时从TLC监测结果来看反应体系中剩余原料的量远远大于产物的量.以氧化亚铜为催化剂时TLC监测紫外不明显并不适合此反应体系。对3种催化剂对照试验，仅有碘单质产率较高，可作为反应催化剂，且存取方便。
表1.催化剂种类筛选实验
Figure BDA0002268412600000051
a反应条件2a(0.2mmol),2b(0.3mmol),催化剂(0.1eq)，溶剂7mL，反应温度20℃，反应时间20h。
催化剂用量筛选
查阅文献可知单质碘作为介导羰基氢(C-H)和氮-氢(N-H)键氧化形成的的碳- 氮(C-N)键的反应有较好的活性，因此可以考虑催化剂用量导致实验反应不完全且粗产率较低，经过前期调研挑选出三个最佳实验梯度5％eq，10％eq，20％eq 三种当量单质碘做对照实验。(如表2)。碘单质催化剂用量为10％eq时，该反应原料转化完全。从反应收率，从原料转化程度，成本，后处理等角度考虑，该反应碘单质催化剂用量选择10％eq为宜。兙
表2.催化剂用量筛选实验
溶剂筛选
考虑到原料以及产物在溶剂中的溶解性会导致析出等影响反应等因素，故进行第三组对照实验，挑选了工业上较为常见也方便控制的三种溶剂：甲醇，乙醇，乙酸乙酯，如表3。由实验结果粗产率分析乙醇的反应效果最佳，在TLC监测过程中发现乙酸乙酯体系中原料残存较多，该反应起始原料和目标产物喹唑啉酮的极性均较大，所以一开始选用了极性较大，沸点较低的溶剂，诸如乙醇，乙酸乙酯，甲醇等，希望在后处理时常务便于析出分离，且易回收溶剂，便于节约生产成本。
表3.溶剂筛选实验
Figure BDA0002268412600000061
温度筛选
如表4所示，对于该反应温度的筛选，共设置了5组不同的温度进行了粗产率的的统计与比较。收率结果显示，当温度低于40℃时，收率随着温度的提升而逐渐变大，表明该反应是一个吸热的反应。但是当温度高于40℃时，收率反而出现一定的下降。该反应的目标产物极性较大，在乙醇中溶解度随着温度的提升而逐渐增大，所以在反应结束后，有一定量的产物依然溶解在乙醇中无法析出，所以温度过高会造成收率的下降，因此从工业发展角度考虑选用40℃条件下最适宜。
表4.反应温度筛选实验
Figure BDA0002268412600000062
综上所述，本发明中合成二氢喹唑啉酮类化合物2系列的最优条件是：10％用量的碘单质催化，以乙醇为溶剂，40℃下反应得到的产物产率最高。
Figure BDA0002268412600000071
四环二氢喹唑啉酮衍生物的合成
为进一步拓展二氢喹唑啉酮衍生物的结构范围，本发明采用化合物2h为反应的原料(路线如下式)，对炔丙基的环化反应做了进一步探索，经条件筛选制备了四环喹唑啉酮衍生物。
Figure BDA0002268412600000072
催化剂和溶剂的筛选
Figure BDA0002268412600000081
a反应用量：2h(100mg)，溶剂2mL，催化剂5％用量，氮气保护，ND表示未检测到产物生成。
从上述催化剂、溶剂和反应条件筛选试验可以看出，化合物2h仅在Sc(OTf)3催化下有反应效果(条件1-6)大极性的溶剂DMF不利于反应进行(条件10)；中等极性的氯代烃或醚类溶剂四氢呋喃可以产生目标产物，但收率较低(条件 6-10)；采用甲苯做反应溶剂，升高反应温度，可以顺利提高反应收率到91％，并成功地将反应条件缩短至2小时(条件11-13)。因此，最佳反应条件确定为： 5％用量的Sc(OTf)3催化剂，以甲苯做溶剂，氮气保护下搅拌反应2小时。在此基础上对吲哚基取代的二氢喹唑啉酮进行了分子内环化反应，顺利得到系列四环二氢喹唑啉酮衍生物，其结构类型如下。
目标产物的结构分析
实验仪器：Ultrashied 400MHz Plus核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、API 4000LC-MS/MS质谱仪(德国布鲁克道尔顿公司)、360FT-IR型红外光谱仪(美国Nicolet公司)。
实验试剂：氘代氯仿-d(氘原子含量99.8％，TMS含量0.03％V/V，10*0.5 mL/盒，瑞士ARMAR公司)；色谱纯乙腈(含量99.99％，4L瓶装，德国MILAK 公司)；蒸馏水(4.5L/桶，屈臣氏Watsons公司)；核磁管(5mm 100/pk 2 ST500-8，美国Norell公司)；溴化钾(国药集团化学试剂有限公司)。
测试过程
精确称取10mg目标化合物，在核磁管中用0.5mL氘代氯仿溶解，通过核磁共振仪测试其化学结构；在分析天平上取1.0mg样品，加溴化钾200mg 在玛瑙研钵内研磨均匀，烘干后在压片模具内加压制备盐窗，在红外光谱仪上测试化合物的红外光谱图；将待测样品用色谱乙腈溶解，配制成1.0ppm的溶液，用微量注射器取样后，在电喷雾质谱仪上测试其质谱。
化合物的结构分析
所合成的化合物均通过了现代波谱技术表征，现以化合物3c为例对其核磁共振氢谱和碳谱的特征吸收峰进行解析归属。1H NMR谱图中，7.18-8.39ppm间的质子的积分面积为10个，为芳环和氨基上的质子吸收峰；3.82ppm和2.16ppm 的吸收峰分别为N-甲基和芳甲基上质子的吸收峰。13C NMR谱图中，161.1ppm 处的吸收峰为羰基碳信号，147.7～109.6ppm间的16个碳信号与结构中sp2杂化碳原子的信号数量吻合；32.9ppm和16.3ppm的吸收峰分别为N-甲基和芳甲基上碳原子的吸收峰。
二氢喹唑啉酮衍生物的体外抗肿瘤活性评价
实验试剂：RPMI1640培养液(将10.4g干粉型无酚红RPMI640溶入1000 mL三蒸水中，加入2.0g碳酸氢钠搅拌至充分溶解，然后用0.22μm无菌正压过滤器过滤，分装，再加入10％小牛血清、0.5％青霉素(100U/mL)和链霉素(100μg/mL)。
实验仪器：超净工作台(北京东联哈尔仪器制造有限公司)、超声波清洗仪 (凌波新芝生物科技股份有限公司)、TDZ4-WS型低速离心机(长沙平凡仪器仪表有限公司)、DK-8A型电热恒温水槽(上海精宏实验设备有限公司)、自动双蒸水蒸馏器(上海亚荣生化设备仪器有限公司)、HTC-100A型恒温恒湿培养箱(上海三腾仪器有限公司)、LDZX-30KBS型立式压力蒸汽灭菌器(上海申安医疗器械厂)、二氧化碳培养箱(日本三洋公司)、Stat Fax-2100型酶联免疫检测仪(美国Awareness公司)。
利用MTT方法评价二氢喹唑啉酮类化合物对人胃癌细胞HGC-27、人宫颈癌瘤Caski细胞株的增殖抑制作用(细胞株均来源于中科院上海细胞库)：采用含100U/mL青链霉素和10％新生胎牛血清的RPMI1640作为细胞培养液，细胞置于37℃、5％CO2的细胞培养箱培养。细胞传代时，调整细胞密度为5×104～1 ×105细胞/孔接种到96孔板，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。24h后加入不同浓度的药物，另设空白对照组(培养液)、正常对照组(细胞+培养液)和阳性对照组(以抗肿瘤药物紫杉醇为阳性对照)，处理48h。实验终止后加MTT (5mg/mL)20μL/孔37℃继续孵育4h，吸出上清液，每孔加入150μL的DMSO，摇匀，测定492nm波长时吸光度(OD)。MTT被活细胞摄取后经线粒体代谢生成甲瓒，线粒体活力越旺盛甲瓒生成越多，吸光度也越高，反映细胞存活情况。计算细胞抑制率，以细胞抑制率(细胞的抑制率T/C＝1-加药细胞OD/对照细胞OD)判断药物是否对细胞的增殖有抑制作用。半数抑制浓度(IC50)，常作为反映药物效果的定量指标，在各种药物筛选中广泛应用，因此利用统计软件SPSS 13.0分别计算并比较药物作用于不同细胞的IC50，反映药物作用效果。
二氢喹唑啉酮类化合物的结构-活性关系分析
化合物的体外抗肿瘤活性结果如下表所示。
Figure BDA0002268412600000101
Figure BDA0002268412600000111
结构-活性关系分析：含邻羟苯基取代的二氢喹唑啉酮(2c)、吲哚基取代的喹唑啉酮衍生物(2i、2j、2k)对胃癌HGC-27细胞具有一定的抗增殖活性，IC50在14.6μM到19.4μM之间；四环二氢喹唑啉酮(3a-3c)对胃癌HGC-27的抗增殖活性最佳，IC50值在6.1～9.6μM之间。化合物2i、3a-3c对人宫颈癌瘤Caski 细胞株的增殖抑制作用较好，IC50值在13.6～25.2μM之间。

Claims (10)

1.一类二氢喹唑啉酮类药物，其特征在于，结构式为其中，Ar包括苯基、甲苯、苯酚、甲氧基苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吲哚中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的二氢喹唑啉酮类药物，其特征在于，所述的二氢喹唑啉酮药物中吲哚取代基还可以为甲氧基吲哚、氮甲基吲哚、吲哚酮。
3.根据权利要求2所述的二氢喹唑啉酮类药物，其特征在于，所述的二氢喹唑啉酮药物还可以为二氢喹唑啉酮上的炔基进行了分子内环化反应得到的衍生物。
4.根据权利要求2所述的二氢喹唑啉酮类药物，其特征在于，所述的结构式包括
Figure FDA0002268412590000012
Figure FDA0002268412590000013
中的任意一种。
5.根据权利要求3所述的二氢喹唑啉酮类药物，其特征在于，所述的结构式还包括
Figure FDA0002268412590000014
中的任意一种。
6.根据权利要求1或2或4所述的二氢喹唑啉酮类药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在原料1的乙醇溶液中加入醛类试剂，即Ar-CHO，搅拌均匀后加入催化剂碘单质，在38-45℃油浴下回流反应，反应结束后将得到的反应液冷却至室温，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应液，加入EA、饱和NaCl溶液，经过分液后取有机相，水相用EA萃取后合并至有机相，无水Na2SO4干燥，过滤后有机相经旋蒸得到淡黄色固体，经过硅胶柱层析后得纯品白色固体，即为二氢喹唑啉酮类药物，即化合物2，反应式如下：
Figure FDA0002268412590000021
7.根据权利要求6所述的二氢喹唑啉酮类药物的制备方法，其特征在于，该反应步骤还包括将得到的化合物2在Sc(OTf)3的作用下，以甲苯做溶剂，氮气保护及100-120℃下搅拌反应1-2.5小时所得到的四环二氢喹唑啉酮衍生物。
8.根据权利要求6所述的二氢喹唑啉酮类药物的制备方法，其特征在于，所述的Ar包括苯基、甲苯、苯酚、甲氧基苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吲哚中的任意一种，其中，吲哚取代基还可以为甲氧基吲哚、氮甲基吲哚、吲哚酮。
9.根据权利要求7所述的二氢喹唑啉酮类药物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂碘单质的加入量为原料1质量的5-20％、所述的催化剂Sc(OTf)3的加入量为化合物2质量的1-10％。
10.权利要求1-5任一项所述的二氢喹唑啉酮类药物在制备治疗胃癌、或抗宫颈癌药物的药物上的应用。
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