JP2019031488A - 新規のスルホンアミド中間体およびそれを使用したシロドシンの製造方法 - Google Patents
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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Abstract
Description
<化学式1>
<反応式>
<化学式11>
<化学式2>
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;および
(d)前記化学式3の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式2の化合物を得る工程。
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。
<化学式2>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式2a>
<化学式3a>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。
<化学式2a>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。
<化学式2>
<反応式1>
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;および
(d)前記化学式3の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式2の化合物を得る工程。
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。
<化学式2>
本発明の別の態様によって、下記化学式3の化合物が提供される:
<化学式3>
本発明のさらに別の態様によって、下記化学式4の化合物が提供される:
<化学式4>
本発明のさらに別の態様によって、下記化学式5の化合物が提供される:
<化学式5>
上記した本発明の全体的な製造方法の一例を反応式で示すと、下記反応式2の通りである。
<反応式2>
<反応式3>
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c’)(i)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式3aの化合物を得た後、前記化学式3aの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式2aの化合物を得るか、あるいは(ii)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(d’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
<化学式2a>
<化学式3a>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。
<反応式4>
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式 7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;
(d’’)前記化学式3の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(e’’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程。
<化学式2a>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。
(R)−1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−アミノプロピル)インドリン−7−カルボニトリル(1.415g、3.893mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した後、トリエチルアミン(0.759mL、5.450mmol)を約10℃で徐々に加えた。2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.949g、4.282mmol)をジクロロメタン10mLで溶かした溶液を前記反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、精製水(10mL)を加え、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。有機層を合わせ、無水MgSO4を加え、30分間攪拌乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物2.134gを得た。(収率:99.95%、HPLC純度:98.71%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59(t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
(R)−1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−アミノプロピル)インドリン−7−カルボニトリル酒石酸塩(32.9g、64mmol)を精製水(65mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(28.6mL、205mmol)を溶解した。反応混合物を5℃以下に冷却し、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(18g、81.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間攪拌した後、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を濃縮した後、残渣を酢酸エチル(100mL)で再結晶して、標題化合物34.46gを得た。(収率:98.06%、HPLC純度:98.71%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.60(dd、2H)、2.90(t、2H)、3.59 (t、2H)、3.70(m、1H)、3.73(t、2H)、4.50(t、2H)、5.21(d、1H)、6.72-8.10(m、11H)
(R)−1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−(2−アミノプロピル)インドリン−7−カルボニトリル酒石酸塩(32.9g、64mmol)を精製水(65mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(28.6mL、205mmol)を溶解した。反応混合物を5℃以下に冷却し、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(18g、81.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間攪拌した後、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、精製水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物34.54gを得た。(収率:98.3%、HPLC純度:98.72%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.16 (m、2H)、2.2(dd、2H)、2.87(m、2H)、3.53(m、1H)、3.58(t、2H)、3.73(m、2H)、4.46(d、1H)、4.49(t、2H)、6.74-8.29(m、11H)
実施例1で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)(0.40g、0.729mmol)をジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した後、炭酸カリウム(0.302g、2.187mmol)とヨウ化ナトリウム(0.033g、0.218mmol)とを加えた。反応混合物に2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート(0.275g、0.875mmol)を加えた後、約80℃に加温し、同一な温度で10時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(5mL)および精製水(10mL)を加え、有機層を分離した。残っている水層をジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、無水MgSO4を加えて30分間攪拌して乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物0.532gを得た。(収率:95.2%、HPLC純度:98.86%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71(dd、2H)、2.93(t、2H)、3.59(t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06(m、1H)、4.23(t、2H)、4.41(dd、2H)、4.49(t、2H)、6.80-8.10(m、15H)
実施例2で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)(32g、58.3mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解した後、炭酸カリウム(9.7g、1.2当量)を加えた。反応混合物に2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート(22g、1.2当量)を加えた後、約110℃に加温し、同一な温度で10時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水(300mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣をMeOH(100mL)で再結晶して、標題化合物42.13gを得た。(収率:94.2%、HPLC純度:98.86%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、2.18 (m、2H)、2.71(dd、2H)、2.93(t、2H)、3.59(t、2H)、3.73-3.86 (m、4H)、4.06(m、1H)、4.23(t、2H)、4.41(dd、2H)、4.49(t、2H)、6.80-8.10(m、15H)
実施例3で製造した泡(foam)形態のN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式5の化合物)(32g、58.3mmol)をジメチルホルムアミド(150mL)に溶解した後、炭酸カリウム(9.7g、1.2当量)を加えた。反応混合物に2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル メタンスルフォネート(22g、1.2当量)を加えた後、約110℃に加温し、同一な温度で10時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に精製水(300mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物43.53gを得た。(収率:97.3%、HPLC純度:96.71%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.18 (d、3H)、2.17 (m、2H)、2.71(dd、2H)、2.94(t、2H)、3.60(t、2H)、3.68(t、2H)、3.75(t、2H)、4.09(m、1H)、4.24(t、2H)、4.37(dd、2H)、4.49(t、2H)、6.85-8.23(m、15H)
実施例5で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(40g、52.16mmol)を、水酸化ナトリウム(2.5g、1.2当量)をメタノール400mLに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約50℃まで徐々に加温した後、同一な温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して半分に減らし、エタノール(100mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。生成した黄色結晶を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物29.63gを得た。(収率:85.73%、HPLC純度:98.93%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.94 (m、2H)、2.75(dd、2H)、2.94(t、2H)、3.59(t、2H)、3.68(t、2H)、3.72-3.87 (m、2H)、3.86(t、2H)、4.07(m、1H)、4.23(t、2H)、4.40(dd、2H)、6.70-8.04(m、10H)
実施例6で製造した泡(foam)形態のN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(40g、52.16mmol)を、水酸化ナトリウム(2.5g、1.2当量)をメタノール400mLに溶解した溶液に加えた。反応混合物を約50℃まで徐々に加温した後、同一な温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン(300mL)を加えて溶解した。反応混合物を精製水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物32.04gを得た。(収率:92.71%、HPLC純度:96.68%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.19(d、3H)、1.94(m、2H)、2.71(dd、2H)、2.92(t、2H)、3.59(t、2H)、3.68(t、2H)、3.69(t、2H)、3.83(t、2H)、4.09(m、1H)、4.24(t、2H)、4.37(dd、2H)、6.85-8.23(m、15H)
実施例7で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)(0.30g、0.452mmol)をジメチルスルホキシド3mlに溶解した後、5M水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL、1.05mmol)を徐々に加えた後、30%過酸化水素(0.126mL、1.233mmol)を徐々に加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム(0.105g、0.833mmol)を水に溶解して得られた溶液を徐々に加えた。反応混合物を酢酸エチル(6ml)で3回抽出した。得られた抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、標題化合物0.259gを得た。(収率:84.36%、HPLC純度:97.11%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81(dd、2H)、2.93(t、2H)、3.23(t、2H)、3.43(t、2H)、3.79(t、4H)、4.15(m、1H)、4.20(t、2H)、4.40(dd、2H)、6.90-8.00(m、10H)
実施例7で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)(23g、34.7mmol)をジメチルスルホキシド50mlに溶解した後、20℃以下に冷却した。反応混合物に30%過酸化水素(12mL、2当量)を徐々に加えた。同一な温度で水酸化セシウム(2g、0.2当量)を加え、徐々に室温にして、2時間攪拌した。5%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物23.31gを得た。(収率:98.7%、HPLC純度:97.11%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.24 (d、3H)、1.84 (m、2H)、2.81(dd、2H)、2.93(t、2H)、3.23(t、2H)、3.43(t、2H)、3.79(t、4H)、4.15(m、1H)、4.20(t、2H)、4.40(dd、2H)、6.90-8.00(m、10H)
実施例8で製造した泡(foam)形態のN−[(2R)−1−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式3の化合物)(23g、34.7mmol)をジメチルスルホキシド50mlに溶解した後、20℃以下に冷却した。反応混合物に30%過酸化水素(12mL、2当量)を々に添加した。同一な温度で水酸化セシウム(2g、0.2当量)を加え、徐々に室温にして、2時間攪拌した。5%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物23.22gを得た。(収率:98.3%、HPLC純度:95.11%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.21(d、3H)、1.83(m、2H)、2.75(dd、2H)、2.95(t、2H)、3.23(t、2H)、3.52(t、2H)、3.63(t、2H)、3.62-3.72(m、1H)、4.15(m、4H)、4.34(dd、2H)、6.85-8.22(m、15H)
実施例10で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−カルバモイル−インドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)(23.3g、34.2mmol)をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、窒素気流下で1−ドデカンチオール(6.83mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(9.63mL、1.5当量)を徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、精製水(50mL)を徐々に加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を1N−HCl(30mLX2)で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン(50mLX2)で洗浄した。1N炭酸カリウム水溶液を加えて水層のpHをpH9以上に調節し、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物16.21gを得た。(収率:95.57%、HPLC純度:99.95%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
実施例11で製造した泡(foam)形態のN−[(2R)−1−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−7−カルバモイル−インドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式2の化合物)(23.3g、34.2mmol)をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、窒素気流下で1−ドデカンチオール(6.83mL、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(9.63mL、1.5当量)を徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、精製水(50mL)を徐々に加え、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を1N−HCl(30mLX2)で抽出し、合わせた水層をジクロロメタン(50mLX2)で洗浄した。1N炭酸カリウム水溶液を加えて水層のpHをpH9以上に調節し、ジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。抽出液を合わせて、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて30分間乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、真空乾燥して、標題化合物16.10gを得た。(収率:94.92%、HPLC純度:99.91%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H,)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
実施例5で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(1.0g、1.304mmol)をジメチルホルムアミド3mLに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム(0.54g、3.912mmol)とチオフェノール(0.16ml、1.565mmol)とを加えて、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物に精製水(8.0ml)を加え、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸(120mg、1当量)および酢酸エチル(10mL)を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を濾過して分離し、真空乾燥して、標題化合物0.589gを得た。(収率:67.28%、純度:96.814%)
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
実施例6で製造した泡(foam)形態のN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(1.0g、1.304mmol)を、ジメチルホルムアミド3mLに溶解した。反応混合物に炭酸カリウム(0.54g、3.912mmol)とチオフェノール(0.16ml、1.565mmol)とを加えて、室温で7.5時間攪拌した。反応混合物に精製水(8.0ml)を加え、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。合わせた有機層を、精製水および飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸(120mg、1当量)および酢酸エチル(10mL)を加え、ジクロロメタンを減圧濃縮して徐々に除去した。生成した白色固体を、濾過して分離し、真空乾燥して、泡(foam)形態の標題化合物0.571gを得た。(収率:65.22%、純度:95.216%)
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 0.90 (d、3H)、2.06 (m、2H)、2.45(dd、2H)、2.77-2.94(m、5H)、3.55(t、2H)、3.67(t、2H)、4.01(t、2H) 4.38(t、2H)、4.65(dd、2H)、6.88-8.01(m、15H)
実施例14で製造した1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−5−[(2R)−2−[2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン−7−カルボニトリル シュウ酸塩(0.5g、0.744mmol)を精製水10mLに懸濁し、K2CO3溶液を加えてpH9以上に調節した後、ジクロロメタン(10mLX2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。水酸化ナトリウム(35mg、1.2当量)をメタノール10mLに溶解した溶液に加えた後、反応混合物を約50℃まで徐々に加温して、1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して半分に減らし、エタノール(1mL)を加え、0℃で2時間攪拌した後、生成した固体を濾過分離し、減圧乾燥して、標題化合物0.255gを得た。(収率:60.55%、純度:93.332%)
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.10(d、3H)、1.95(m、2H)、2.63(dd、2H)、2.90-3.09(m、5H)、3.59(t、2H)、3.69(t、2H)、3.83(t、2H)、4.14(m、2H)、4.34(dd、2H)、6.92-7.08(m、6H)
実施例5で製造したN−[(2R)−1−[1−(3−ベンゾイルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル]プロパン−2−イル]−N−[2−[2−[2,2,2−トリフルオロエトキシ]フェノキシエチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(化学式4の化合物)(38.4g、50mmol)を窒素気流下でN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、1−ドデカンチオール(14.4mL、1.2当量)を加えた後、5℃以下に冷却した。反応混合物に30%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(14.4mL、1.5当量)を徐々に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を精製水(500mL)に徐々に加え、ジクロロメタン(300mLX2)で抽出した。合わせた有機層を精製水および飽和食塩水で洗浄した。反応混合物に硫酸マグネシウム(10g)を加えて30分間乾燥した後、濾過した。ろ液にシュウ酸(4.5g、1当量)および酢酸エチル(100mL)を加え、徐々に減圧濃縮してジクロロメタンを除去した。生成した白色固体を濾過分離し、真空乾燥して、標題化合物27.05gを得た。(収率:95.33%、純度:99.216%)
1H-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 1.22(d、3H)、1.74(m、2H)、2.51(dd、2H)、2.91-2.98(m、5H)、3.39-3.59(m、6H)、4.25(t、2H)、4.72(dd、2H)、6.97-7.15(m、6H)
実施例17で製造した1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−[(2R)−2−[2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル]アミノプロピル]インドリン−7−カルボニトリル(化学式2aの化合物) シュウ酸塩(25g、44mmol)を精製水(100mL)に懸濁し、1N K2CO3溶液を加えてpH9以上に調節した。反応混合物をジクロロメタン(100mLX2)で抽出した。合わせた有機層にMgSO4を加えて乾燥した後、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、真空乾燥した。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.09(d、3H)、1.82(m、2H)、2.61(dd、2H)、2.90-3.10(m、6H)、3.20(t、2H)、3.43 (t、4H)、3.70(t、2H)、4.06-4.16(m、2H)、4.31(dd、2H)、6.68(br、3H)、6.90-7.18(m、6H)
Claims (25)
- 下記化学式2の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させることを含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法。
<化学式2>
- 前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、チオフェノール、チオグリコール酸、2−メルカプトエタノール、1−デカンチオール、および1−ドデカンチオールからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記化学式2の化合物の1当量に対して、1ないし2当量比で使用されることを特徴とする請求項2に記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドが、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、LiHCO3、NaOMe、およびKOMeからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記化学式2の化合物が、下記工程を含む製造方法によって製造されることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法:
(a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;および
(d)前記化学式3の化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、化学式2の化合物を得る工程。
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。 - 工程(a)の反応が、有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
- 工程(b)の反応が、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、およびLiHCO3からなる群から1種以上選択された塩基の存在下で行われるか;あるいはK2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、およびLiHCO3からなる群から1種以上選択された塩基および触媒としてKIまたはNaIの存在下で行われることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
- 工程(c)で使用されるアルカリ金属水酸化物が、KOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
- 工程(d)で使用されるアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩が、KOH、NaOH、CsOH、LiOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、およびLiHCO3からなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
- 工程(d)で使用される酸化剤が、H2O2、NaClO、およびH2SO5からなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
- 下記化学式2の化合物:
<化学式2>
- 下記化学式3の化合物:
<化学式3>
- 下記化学式4の化合物:
<化学式4>
- 下記化学式5の化合物:
<化学式5>
- (a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c’)(i)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、反応させて、化学式3aの化合物を得た後、前記化学式3aの化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式2aの化合物を得るか、あるいは(ii)前記化学式4の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(d’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程
を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
<化学式2a>
<化学式3a>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。 - (a)下記化学式6の化合物または下記化学式6の化合物の酒石酸塩を、下記化学式7の化合物と反応させて、化学式5の化合物を得る工程;
(b)前記化学式5の化合物を、化学式8の化合物と反応させて、化学式4の化合物を得る工程;
(c)前記化学式4の化合物を、アルカリ金属水酸化物で加水分解して、化学式3の化合物を得る工程;
(d’’)前記化学式3の化合物およびチオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤を、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属アルコキシドの存在下で、反応させて、化学式2aの化合物を得る工程;および
(e’’)前記化学式2aの化合物を、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩で、酸化剤の存在下で、加水分解して、シロドシンを得る工程
を含む、シロドシンまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法:
<化学式2a>
<化学式3>
<化学式4>
<化学式5>
<化学式6>
<化学式7>
<化学式8>
式中、Xは、水素またはハロゲンであり、
Yは、メタンスルホニル、4−トルエンスルホニル、またはBrである。 - 工程(c’)または工程(d’’)で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、チオフェノール、チオグリコール酸、2−メルカプトエタノール、1−デカンチオール、および1−ドデカンチオールからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項15または請求項16に記載の製造方法。
- 工程(c’)で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記化学式4の化合物の1当量に対して、1ないし2当量比で使用されることを特徴とする請求項15に記載の製造方法。
- 工程(d’’)で使用される前記チオール基-含有のマイゼンハイマー錯体形成剤が、前記化学式3の化合物の1当量に対して、1ないし2当量比で使用されることを特徴とする請求項16に記載の製造方法。
- 工程(c’)または工程(d’’)で使用される前記アルカリ金属炭酸塩が、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、およびLiHCO3からなる群から1種以上選択され、前記アルカリ金属アルコキシドが、NaOMeおよびKOMeからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項15または請求項16に記載の製造方法。
- 工程(a)の反応が、有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項15または請求項16に記載の製造方法。
- 工程(b)の反応が、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、およびLiHCO3からなる群から1種以上選択された塩基の存在下で行われるか;あるいはK2CO3、Na2CO3、Li2CO3、KHCO3、NaHCO3、およびLiHCO3からなる群から1種以上選択された塩基および触媒としてKIまたはNaIの存在下で行われることを特徴とする請求項15または請求項16に記載の製造方法。
- 工程(d’)で使用されるアルカリ金属水酸化物が、KOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項15に記載の製造方法。
- 工程(c)および工程(e’’)で使用されるアルカリ金属水酸化物が、それぞれ独立的に、KOH、NaOH、およびLiOHからなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項16に記載の製造方法。
- 工程(d’)または工程(e’’)で使用される酸化剤が、H2O2、NaClO、およびH2SO5からなる群から1種以上選択されることを特徴とする請求項15または請求項16に記載の製造方法。
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