CN114057667A - 一种桂利嗪杂质的制备方法及杂质 - Google Patents

一种桂利嗪杂质的制备方法及杂质 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种桂利嗪杂质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）肉桂醇与卤化试剂在溶剂中于‑10~30℃下反应；（2）步骤（1）反应产物在溶剂中与金属在碘的催化下形成有机金属试剂中间体再与肉桂醛发生反应；（3）步骤（2）反应产物与卤化试剂在溶剂中于‑10℃~30℃下反应；（4）步骤（3）反应产物在卤化试剂的作用下与二苯甲基哌嗪反应得粗产品；本发明还提出了一种用上述方法制备的桂利嗪杂质，采用本发明方法制备的桂利嗪杂质收率高，纯度好。

Description

一种桂利嗪杂质的制备方法及杂质
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种桂利嗪杂质的制备方法及杂质。
背景技术
桂利嗪，分子式：C26H28N2，分子量：368.52，是心血管系统药物。为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。桂利嗪直接作用于血管平滑肌而使血管扩张，能显著地改善循环。同时桂利嗪为钙离子通道拮抗剂，能直接作用于血管平滑肌，降低细胞膜对 钙离子的通透性，从而选择性地抑制脑血管痉挛，抑制血小板聚集，改善微循环和血氧供应，提高脑组织对缺氧的耐受性；并对抗血管收缩物质 5-HT、组胺、去甲肾上腺素等引起的血管痉挛且对各种血管收缩物质有拮抗作用，能缓解血管痉挛，同时有预防血管脆化的作用。临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、耐动脉硬化等症。
目前国内对于桂利嗪的合成方法研究较多，但是对其杂质的制备较少研究，而目前药物申报对于杂质研究的要求较高，其杂质研究有利于提高对于药物质量的研究和提高。
发明内容
为了更好的对桂利嗪原料药及制剂进行质量研究，确保产品质量，本发明针对桂利嗪杂质设计了新的化学合成路线，得到一种路线较短、收率高、纯度高的制备方法，为提高桂利嗪原料药、制剂的质量提供保证。
提供一种桂利嗪杂质的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）肉桂醇与卤化试剂在溶剂中于-10~30℃下反应；
（2）步骤（1）反应产物在溶剂中与金属在碘的催化下形成有机金属试剂中间体再与肉桂醛发生反应；
（3）步骤（2）反应产物与卤化试剂在溶剂中于-10℃~30℃下反应；
（4）步骤（3）反应产物在卤化试剂的作用下与二苯甲基哌嗪反应得粗产品，柱层析纯化，洗脱，浓缩，再加入乙酸乙酯-盐酸溶液，生成盐酸盐，过滤，即得。
进一步的，桂利嗪杂质的制备方法，步骤（1）和（3）中，所述溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或无溶剂中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷。
进一步的，所述的桂利嗪杂质的制备方法，步骤（1）和（3）中，所述温度为0℃。
进一步的，所述的桂利嗪杂质的制备方法，步骤（1）和（3）中，所述卤代试剂包括三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种的混合，优选三溴化磷。
进一步的，所述的桂利嗪杂质的制备方法，步骤（2）中，所述溶剂包括甲苯、二氧六环、乙醚、四氢呋喃一种或几种的混合，优选四氢呋喃；所述金属为镁、锌、铁，优选锌。
进一步的，所述的桂利嗪杂质的制备方法，步骤（4）中，所述无机盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾一种或几种的混合。
进一步的，所述的桂利嗪杂质的制备方法，步骤（4）中，所述洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚=（4~1）：1，在本发明的一个具体实施例中，乙酸乙酯：石油醚=1：1。
进一步的， 根据1所述的桂利嗪杂质的制备方法所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷100~200ml,在0℃，滴加三溴化磷30~60g,维持温度在0℃反应，;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃100~200ml，锌粉20~35g,200~1000mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛6~10g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷100~200ml,0℃下，滴加三溴化磷8~20g,维持温度在0℃反应。
步骤四：
步骤二反应后,化合物1质量6.3~8.3g,碳酸钾2.5~5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，得到无黄色油状物，加入乙酸乙酯-HCl溶液，形成成盐酸盐，过滤得到白色固体。
在本发明的一个具体实施例中，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷200ml,在0℃，滴加三溴化磷30g,维持温度在0℃反应，;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃200ml，锌35g,1000mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛10g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷200ml,0℃下，滴加三溴化磷20g,维持温度在0℃反应。
步骤四：
步骤二反应后, 加入化合物1质量8.3g,碳酸钾5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，加入乙酸乙酯-HCl溶液，过滤,即得。
本发明所述乙酸乙酯-HCl溶液中含HCl为1mol/L。
一种杂质，杂质由上述任一制备方法制备而成。
本发明的有益效果是：本发明发现了桂利嗪杂质，并且用本发明方法制备的桂利嗪杂质收率高，纯度好。
附图说明
图1是实施例4制得的桂利嗪杂质的氢谱图；
图2是实施例4制得桂利嗪杂质的质谱图；
图3是实施例4制得桂利嗪杂质的液相色谱图。
具体实施方式
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例1
桂利嗪杂质制备方法包括如下步骤：
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷200ml,在0℃，滴加三溴化磷60 g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃200ml，锌粉20g, 200mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛6g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷200ml,0℃下，滴加三溴化磷8g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成；
步骤四：
步骤二反应后, 加入化合物1质量6.3g,碳酸钾2.5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，得到无黄色油状物，加入乙酸乙酯-HCl溶液，形成成盐酸盐，过滤得到白色固体，干燥得到5.2g。
实施例2
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷100ml,在0℃，滴加三溴化磷50 g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃100ml，锌粉25g, 200mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛8g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤三反应后加入二氯甲烷100ml,0℃下，滴加三溴化磷12g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成；
步骤四：
步骤三反应后, 加入化合物1质量6.8g,碳酸钾3.5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，得到无黄色油状物，加入乙酸乙酯-HCl溶液，形成成盐酸盐，过滤得到白色固体，干燥得到5.6g。
实施例3
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷200ml,在0℃，滴加三溴化磷40 g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃200ml，锌粉30g,500mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛9g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷200ml,0℃下，滴加三溴化磷15g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成；
步骤四：
步骤三反应后, 加入化合物1质量7.3g,碳酸钾4.5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，得到无黄色油状物，加入乙酸乙酯-HCl溶液，形成成盐酸盐，过滤得到白色固体，干燥得到6.2g。
实施例4
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷200ml,在0℃，滴加三溴化磷30 g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃200ml，锌粉35g, 1g碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛10g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷200ml,0℃下，滴加三溴化磷20g,维持温度在0℃反应12小时，反应完成；
步骤四：
步骤三反应后, 加入化合物1质量8.3g,碳酸钾5.0g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，得到无黄色油状物，加入乙酸乙酯-HCl溶液，形成成盐酸盐，过滤得到白色固体，干燥得到7.2g。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）肉桂醇与卤化试剂在溶剂中于-10~30℃下反应；
（2）步骤（1）反应产物在溶剂中与金属在碘的催化下形成有机金属试剂中间体再与肉桂醛发生反应；
（3）步骤（2）反应产物与卤化试剂在溶剂中于-10~30℃下反应；
（4）步骤（3）反应产物在卤化试剂的作用下与二苯甲基哌嗪反应得粗产品，柱层析纯化，洗脱，浓缩，再加入乙酸乙酯-盐酸溶液，生成盐酸盐，过滤，即得。
2.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（3）中，所述溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或无溶剂中的一种或几种以任意比例的混合液，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）和（3）中，所述温度为0℃。
4.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（3）中，所述卤代试剂包括三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种的混合，优选三溴化磷。
5.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述溶剂包括甲苯、二氧六环、乙醚、四氢呋喃一种或几种的混合，优选四氢呋喃；所述金属为镁、锌、铁，优选锌。
6.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述无机盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述洗脱剂比例为乙酸乙酯：石油醚=（4~1）：1，优选乙酸乙酯：石油醚=1：1。
8.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷100~200ml,在0℃，滴加三溴化磷30~60g,维持温度在0℃反应，;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃100~200ml，锌20~35g,200~1000mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛6~10g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷100~200ml,0℃下，滴加三溴化磷8~20g,维持温度在0℃反应。
步骤四：
步骤二反应后, 加入化合物1质量6.3~8.3g,碳酸钾2.5~5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，加入乙酸乙酯-HCl溶液，过滤,即得。
9.根据权利要求1所述的桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一：
称肉桂醇30g,二氯甲烷200ml,在0℃，滴加三溴化磷30g,维持温度在0℃反应，;
步骤二：
步骤一反应后加入无水四氢呋喃200ml，锌35g,1000mg碘，加热到回流，然后撤去热源，室温下搅拌30min，降温至0℃，滴加肉桂醛10g,搅拌30min，反应完成;
步骤三：
步骤二反应后加入二氯甲烷200ml,0℃下，滴加三溴化磷20g,维持温度在0℃反应。
步骤四：
步骤二反应后, 加入化合物1质量8.3g,碳酸钾5g,1，4-二氧六环50ml,加热回流12小时，反应完全，过滤，滤液减压浓缩，残余物，用二氯甲烷萃取2次，有机相干燥浓缩，得到黄色油状物，柱层析，洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1：1，收集产物，减压浓缩，加入乙酸乙酯-HCl溶液，过滤,即得。
10.一种桂利嗪杂质，其特征在于，杂质由权利要求1~9所述任一制备方法制备而成。
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