CN103585146A

CN103585146A - 辛伐他汀的药物组合物

Info

Publication number: CN103585146A
Application number: CN201310554342.3A
Authority: CN
Inventors: 李友香; 孙俊
Original assignee: 李友香
Current assignee: Beijing Yuan Yuan pharmaceutical Polytron Technologies Inc
Priority date: 2013-11-09
Filing date: 2013-11-09
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2033-11-09
Also published as: CN103585146B

Abstract

本发明涉及辛伐他汀的药物组合物。具体地说，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括如下组分：辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂。本发明固体药物组合物具有良好的药学性质。

Description

辛伐他汀的药物组合物

技术领域

本发明涉及固体药物组合物及其制备方法，具体是一种稳定的辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，l～2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2～4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成术的危险。

辛伐他汀由于降脂效果好，疗效确切，一直是国内制药厂家重点仿制的品种，目前国内的批准文号就有170多个，竞争很激烈，但是由于辛伐他汀的稳定性差，在光照、高温、高湿环境下含量会急剧下降，对制剂工艺要求较高，因此国内真正上市的品种却很少，甚至对于已经上市的品种，各个厂家之间的质量也参差不齐。

目前解决辛伐他汀的稳定性主要是通过加入抗氧化剂和致酸剂以获得满意的效果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧化剂，同时加入构橼酸和维生素C协同作用，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及具体的用量；比如在上海信宜万象药业股份有限公司申请的专利CN1977841A中提出加入0.05-0.1%的抗氧化剂，但是需要提出的是该专利采用的是直接压片工艺，目前就国内制药行业而言，直接压片工艺还存在压片过程中片重不稳、粘冲、所压片不适宜包衣等技术难题，大规模生产难度很大；又譬如浙江京新药业股份有限公司己授权专利CN1994296B中所提到的，通过加入酸性pH调节剂，使该药物制剂水溶液的pH值处于2.5-3.2范围内，同抗氧化剂等其它辅料合并应用，可有效的抑制辛伐他汀的氧化过程，需要提出的是在该专利中为了达到稳定辛伐他汀的效果而加入大量的致酸剂(10%)和抗氧化剂(0.8%)，作为一种需要长期服用的药品，加入大量的致酸剂肯定会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适，而抗氧化剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，比如FDA就丁羟基茴香醚在食品中的限定浓度为不超过<0.2%，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物试验中存在可能致癌的风险，因此如果能降低处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量，对产品的安全性是很有益的。

作为制药行业的共识，制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大，特别是降解途径以水解反应为主的药物，比如大家公认的氨苄青霉素钠的水分必须控制在1%以下，水分增加则稳定性显著下降。而辛伐他汀由于内部存在的一个内酯结构，极易水解，与氨苄青霉素钠极为相似，因此可以肯定的是控制制剂成品的水分可以提高辛伐他汀的稳定性。

可见现有技术对于制备具有良好性能的辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等存在诸多现实的技术问题，其中包括活性成分的稳定性等。因此本领域仍然需要有新的方法以提供具有良好性能的辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等存在诸多现实的技术问题，例如稳定性问题等，提供一种新的方法以获得具有良好性能的辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等。本发明人出人意料地发现具有本发明特征的辛伐他汀药物组合物具有优良的性质。本发明基于此而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其包括如下组分：辛伐他汀、枸橼酸、BHA(亦称为丁羟基苯甲醚、叔丁基对羟基茴香醚、或丁羟基茴香醚，Butylatedhydroxyanisole等)、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其是呈片剂或胶囊剂的形式。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1～10重量份、BHA 0.01～1重量份、硬脂酸0.2～10重量份。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.25～5重量份、BHA 0.02～0.5重量份、硬脂酸0.5～5重量份。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1～10重量份、BHA 0.01～1重量份、硬脂酸0.2～10重量份、稀释剂10～500重量份、崩解剂0～30重量份、粘合剂0～10重量份、润滑剂0～10重量份、和助流剂0～20重量份。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.25～5重量份、BHA 0.02～0.5重量份、硬脂酸0.5～5重量份、稀释剂50～250重量份、崩解剂0～20重量份、粘合剂0～10重量份、润滑剂0～5重量份、和助流剂0～10重量份。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述枸橼酸是无水枸橼酸或者枸橼酸一水合物。已经发现，在本发明中在本发明中枸橼酸是否含结晶水对实现本发明目的并无影响。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中可以含有作为润滑剂的硬脂酸镁，也可以不含有硬脂酸镁。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述稀释剂选自糖类例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇等，淀粉类例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等，纤维素类例如微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素等，无机盐类例如磷酸钙、磷酸氢钙等，以及它们的组合。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠等或其组合。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等或其组合。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、胶体二氧化硅等或其组合。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中作为杂质的杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01～2:1，例如0.02～1:1，例如0.02～0.5:1，该比值(可简称为“辛酸-洛比”)亦可表示为0.01～2，例如0.02～1，例如0.02～0.5。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其在密封包装内在40℃处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。术语“辛酸-洛比变化百分数”指样品经上述40℃放置6月的高温处理后相对于未经高温处理时其中辛酸-洛比变化百分数(%)，对于某一个试样，其示意性的计算式如下：

辛酸-洛比变化百分数(%)=

[(6月辛酸-洛比—0月辛酸-洛比)÷0月辛酸-洛比]×100%

已经发现，虽然现有技术的洛伐他汀固体药物组合物的辛酸-洛比与本发明产品接近，然而在模拟长期留样的过程中，本发明组合物的杂质辛伐他汀酸含量增加较低，表现为辛酸-洛比变化百分数较小，出人意料的是现有技术产品在同样处置条件下辛酸-洛比变化百分数增加明显，表明杂质辛伐他汀酸含量增加明显。

已知辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的，中国药典2010年版收载的辛伐他汀允许其中残余有低于0.5%的杂质洛伐他汀，通常而言如果不是其本身降解的话，其在原料(及其制成的制剂)中的相对量是基本固定的，至少辛伐他汀不会因降解、水解等原因而形成洛伐他汀。而辛伐他汀酸是辛伐他汀开环降解产物，其在辛伐他汀原料(及其制成的制剂)中的量可能会随着贮藏时间的延长而增加，或者可能会因生产工艺影响而增加。因此在原料或制剂中，上述“杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比”(其或者可表述为“辛伐他汀酸与洛伐他汀的比”，或可表述为“辛酸-洛比”)的洛伐他汀是相对固定的，该比值可以反映辛伐他汀酸的变化情况。本发明人出人意料地发现，使用本发明方法制备得到的固体药物组合物，在模拟制剂贮藏的加速试验中，制剂中的辛酸-洛比变化较小，此种变化明显小于现有技术方案制备得到的组合物。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述辛伐他汀酸与总杂质的比值照本发明所述【HPLC法A】测定。在一个实施方案中，所述【HPLC法A】是中国药典2010年版二部368页“辛伐他汀”品种项下的“有关物质”和“含量测定”项下的HPLC法。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述【HPLC法A】为：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为4.6mm×33mm，粒度3um或性能相当)；以乙腈-0.1%磷酸溶液(50：50)为流动相A，0.1%磷酸的乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟3.0ml；检测波长为238nm；取辛伐他汀对照品20mg，置50ml量瓶中，加0.2mol/L氢氧化钠溶液-乙腈(1：1)的混合溶液5ml，振摇使溶解，放置5分钟，加稀盐酸中和后，用溶剂[乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)(60：40)]稀释至刻度，得到含开环降解物的辛伐他汀酸溶液；取洛伐他汀对照品与辛伐他汀对照品各约2mg，置同一100ml量瓶中，加入辛伐他汀酸溶液5ml，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液；取10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，辛伐他汀酸峰与洛伐他汀峰之间的分离度应符合要求，洛伐他汀峰与辛伐他汀峰之间的分离度应大于4.0，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于2000，并确定辛伐他汀、辛伐他汀酸、洛伐他汀的保留时间；

有关物质：取本发明组合物适量，加溶剂[乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)(60：40)]溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，作为供试品溶液(3小时内测定)；精密量取适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含4ug的溶液，作为对照溶液；取对照溶液10ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图和对照溶液色谱图；供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的峰可忽略不计，并且扣除相对于主成分而言相对保留时间为0.3以前的辅料峰；用下式计算供试品中各杂质相对于主成分的含量：

总杂质含量等于各杂质含量之和；以杂质辛伐他汀酸含量除以杂质洛伐他汀含量算得辛酸-洛比。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其基本上是照本发明第二方面任一实施方案所述方法制备得到的。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其基本上是照如下方法制备得到的：使经粉碎处理的辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与稀释剂以及任选的崩解剂、任选的粘合剂混合，制粒，加入任选的崩解剂、任选的润滑剂、任选的助流剂，混合均匀，即得(其可进一步装入空心胶囊中制成胶囊剂或者压制成片剂)。上述制粒可以是湿法制粒，亦可以是干法制粒。对于湿法制粒，本领域技术人员清楚，如果不使用粘合剂，可以直接使用水或者含水乙醇为润湿剂制软材、制粒，然后除去这些水和/或乙醇。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中水分含量低于5%，优选低于4%，优选低于3%，优选低于2%。

根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其是包衣片剂。在一个实施方案中，所述包衣是包薄膜衣。

进一步地，本发明第二方面提供了制备辛伐他汀固体药物组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物的方法，该组合物包括如下组分：辛伐他汀、枸橼酸、BHA(亦称为丁羟基苯甲醚、叔丁基对羟基茴香醚、或丁羟基茴香醚，Butylatedhydroxyanisole等)、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂，所述方法包括以下步骤：使经粉碎处理的辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与稀释剂以及任选的崩解剂、任选的粘合剂混合，制粒，加入任选的崩解剂、任选的润滑剂、任选的助流剂，混合均匀，即得(其可进一步装入空心胶囊中制成胶囊剂或者压制成片剂)。上述制粒可以是湿法制粒，亦可以是干法制粒。对于湿法制粒，本领域技术人员清楚，如果不使用粘合剂，可以直接使用水或者含水乙醇为润湿剂制软材、制粒，然后除去这些水和/或乙醇。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述固体药物组合物是呈片剂或胶囊剂的形式。

根据本发明第二方面所述的方法，其中还包括将所述固体药物组合物制备成片剂或胶囊剂形式的步骤。

根据本发明第二方面所述的方法，其还包括将所得的终混物料进一步干燥的步骤。在一个实施方案中，经干燥的终混物料中水分含量低于5%，优选低于4%，优选低于3%，优选低于2%。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于60目，例如小于80目。

根据本发明第二方面所述的方法，其还包括将得到的片剂进行包衣的步骤。在一个实施方案中，所述包衣是包薄膜衣。包衣工艺和包衣材料是本领域技术人员容易选择或确定的，并且包衣材料可容易地通过商业途径获得，例如可以从卡乐康公司获得诸多规格的包衣材料。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述组合物包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1～10重量份、BHA 0.01～1重量份、硬脂酸0.2～10重量份。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述组合物包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.25～5重量份、BHA 0.02～0.5重量份、硬脂酸0.5～5重量份。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述组合物包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1～10重量份、BHA 0.01～1重量份、硬脂酸0.2～10重量份、稀释剂10～500重量份、崩解剂0～30重量份、粘合剂0～10重量份、润滑剂0～10重量份、和助流剂0～20重量份。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述组合物包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.25～5重量份、BHA 0.02～0.5重量份、硬脂酸0.5～5重量份、稀释剂50～250重量份、崩解剂0～20重量份、粘合剂0～10重量份、润滑剂0～5重量份、和助流剂0～10重量份。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述枸橼酸是无水枸橼酸或者枸橼酸一水合物。已经发现，在本发明中在本发明中枸橼酸是否含结晶水对实现本发明目的并无影响。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述稀释剂选自糖类例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇等，淀粉类例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等，纤维素类例如微晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等，无机盐类例如磷酸钙、磷酸氢钙等，以及它们的组合。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠等或其组合。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等或其组合。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、胶体二氧化硅等或其组合。

根据本发明第二方面所述的方法，其所制得的固体药物组合物中杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01～2:1，例如0.02～1:1，例如0.02～0.5:1，该比值(可简称为“辛酸-洛比”)亦可表示为0.01～2，例如0.02～1，例如0.02～0.5。

根据本发明第二方面所述的方法，其所制得的固体药物组合物在密封包装内在40℃处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。术语“辛酸-洛比变化百分数”指样品经上述40℃放置6月的高温处理后相对于未经高温处理时其中辛酸-洛比变化百分数(%)，对于某一个试样，其示意性的计算式如下：

辛酸-洛比变化百分数(%)=

[(6月辛酸-洛比—0月辛酸-洛比)÷0月辛酸-洛比]×100%

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述辛伐他汀酸与洛伐他汀的比值照本发明所述【HPLC法A】测定。在一个实施方案中，所述【HPLC法A】是中国药典2010年版二部368页“辛伐他汀”品种项下的“有关物质”和“含量测定”项下的HPLC法。

根据本发明第二方面所述的方法，其中所述【HPLC法A】为：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；

此外，还可以使用上述【HPLC法A】测定本发明组合物中活性成分辛伐他汀的含量，具体测定法可以是：取本发明组合物例如片剂20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于辛伐他汀10mg)，置100ml量瓶中，加混合溶液适量，超声使辛伐他汀溶解，用混合溶液[乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值至4.0)(8：2)]稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取辛伐他汀对照品，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。作为胶囊剂的本发明组合物亦可类似方式测定。该含量测定方法可以确定本发明组合物中活性成分辛伐他汀的量，例如每1克组合物中辛伐他汀的毫克数(mg/g，即每1g本发明组合物总物料中所含辛伐他汀的毫克数，本表示方法可以方便地表示不同规格片剂的药物含量)，或者每片中辛伐他汀的毫克数(mg/片)。

本发明第三方面提供了枸橼酸和或硬脂酸镁在制备包含辛伐他汀的固体药物组合物中的用途，所述固体药物组合物中，杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01～2:1，例如0.02～1:1，例如0.02～0.5:1。

根据本发明第三方面的用途，其中所述固体药物组合物在密封包装内在40℃处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明涉及的固体药物组合物中的活性成分为辛伐他汀，其已载入中国药典2010年版，包括其原料药、片剂和胶囊剂。药典规定了其中洛伐他汀含量限度、最大单一杂质含量限度以及总杂质含量限度。本发明人已经出人意料地发现，本发明方法获得的组合物具有良好的化学稳定性，在长期贮藏过程中具有有利的特点。

在本发明中，添加有适量的枸橼酸，枸橼酸的量是可以容易地测定得到的，例如可以参考文献记载的方法进行测定，例如可以参考杨滨等的文献(杨滨，等，高效液相色谱法测定山楂中枸橼酸的含量，中国药学杂志，2004，39(9)：697)记载的方法进行测定。

根据本发明的组合物，其中所述枸橼酸在组合物中的量可以使用【HPLC法B】测定。在一个实施方案中，其中所述【HPLC法B】为：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；

色谱条件用Zorbax-sbC18(5um，4.6mm×250mm)色谱柱；流动相：0.5mmol/L磷酸二氢铵(磷酸调pH3.0)；流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；柱温：室温；进样量：20ul；取本发明组合物例如片剂20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于枸橼酸5mg)，置50ml量瓶中，加流动相适量使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取枸橼酸对照品，用流动相溶解并制成浓度约100ug/ml的溶液，同法测定；按外标法以峰面积计算，即得。作为胶囊剂的本发明组合物亦可类似方式测定。该含量测定方法可以确定本发明组合物中枸橼酸的量，例如每1克组合物中枸橼酸的毫克数(mg/g，即每1g本发明组合物总物料中所含枸橼酸的毫克数，本表示方法可以方便地表示不同规格片剂中枸橼酸含量)，或者每片中枸橼酸的毫克数(mg/片)。进一步地，可以据此组合物中枸橼酸含量的数据以及本发明所述组合物中活性成分含量的数据计算出本发明组合物中枸橼酸与活性成分的重量比例关系。需要说明的是，上述色谱条件测定中，测定本发明下面的全部实施例和对照例的样品时，其中枸橼酸与其它峰均可以达到分离度1.5以上的程度，即其它物质色谱峰不会影响枸橼酸的测定；本领域技术人员理解，在需要时，可以适量调整以上色谱条件以期获得更好的分离效果。

另外，对于一些不明处方的样品，还可以使用本发明以上【HPLC法B】测试其中是否含有枸橼酸，即先确定枸橼酸对照品溶液色谱图中枸橼酸峰的保留时间，然后查证供试品溶液色谱图中在相同保留时间处是否有色谱峰，如果有，则表明该不明处方的样品含有枸橼酸，否则不含有枸橼酸。

在本发明中，添加有适量的硬脂酸，硬脂酸的量是可以容易地测定得到的，例如可以参考文献记载的方法进行测定，例如可以参考李伟等的文献(李伟，等，化妆品中硬脂酸的HPLC-MS测定，广州化工，2012，40(22)：110)记载的方法进行测定。

根据本发明的组合物，其中所述硬脂酸在组合物中的量可以使用【HPLC-MS法C】测定。在一个实施方案中，其中所述【HPLC-MS法C】为：

仪器：Agilent 1100HPLC-MS，美国安捷伦公司

色谱条件：色谱柱：ZORBAX SB-C18(150mm×2.1mm×5um，美国安捷伦公司流)；流动相：甲醇95%-纯水5%(含10%异丙醇）；流速：0.4mL/min；进样量：2ul；离子源：EI，负离子检测模式；扫描范围：100～350m/z；柱温：40℃。

对照品溶液的配制：精密称取硬脂酸对照品(益利公司)30mg，加至100mL容量瓶中，用四氢呋喃溶解至并稀释至刻度，作为母液，浓度为300mg/L。用甲醇将母液稀释，配成浓度分别为15、7.5、1.5、0.15、0.015mg/L的溶液。在稀释过程中若出现沉淀，则立即停止，加入四氢呋喃振荡使之溶解。

样品溶液的配制：称包含硬脂酯的组合物适量(含硬脂酸约15mg)，加至50mL容量瓶中，加入四氢呋喃，超声波处理使溶解，用四氢呋喃定容，滤过，滤液用甲醇稀释制成浓度约1.5mg/L的溶液。在稀释过程中若出现沉淀，则立即停止，加入四氢呋喃振荡使之溶解。

测定对照品溶液和样品溶液的总离子流色谱图和质谱图，用外标法以峰面积计算供试样品中硬脂酸的含量。

该含量测定方法可以确定本发明组合物中硬脂酸的量，例如每1克组合物中硬脂酸的毫克数(mg/g，即每1g本发明组合物总物料中所含硬脂酸的毫克数，本表示方法可以方便地表示不同规格片剂中硬脂酸含量)，或者每片中硬脂酸的毫克数(mg/片)。进一步地，可以据此组合物中硬脂酸含量的数据以及本发明所述组合物中活性成分含量的数据计算出本发明组合物中硬脂酸与活性成分的重量比例关系。需要说明的是，上述色谱条件测定中，测定本发明下面的全部实施例和对照例的样品时，其中硬脂酸与其它峰均可以达到分离度1.5以上的程度，即其它物质色谱峰不会影响硬脂酸的测定；并且当组合物中添加有硬脂酸镁时，其色谱峰亦不与硬脂酸峰重叠，即硬脂酸镁不会影响硬脂酸的测定；本领域技术人员理解，在需要时，可以适量调整以上色谱条件以期获得更好的分离效果。

另外，对于一些不明处方的样品，还可以使用本发明以上【HPLC-MS法C】测试其中是否含有硬脂酸，即先确定硬脂酸对照品溶液色谱图中硬脂酸峰的保留时间，然后查证供试品溶液色谱图中在相同保留时间处是否有色谱峰，如果有，则表明该不明处方的样品含有硬脂酸，否则不含有硬脂酸。

辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。LDL由极低密度脂蛋白(VLDL)形成，主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。辛伐他汀降低LDL-C的机制主要包括：降低VLDL-胆固醇的浓度，诱导LDL受体，导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢。辛伐他汀治疗期间、载脂蛋白B(apo B)的水平也显著下降。由于每个LDL微粒含有一分子的apo B，而且apo B也很少会出现在其他的脂蛋白中，这也提示了辛伐他汀不仅能使胆固醇从LDL中丢失，同时还能降低循环中的LDL微粒的浓度。此外、辛伐他汀能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度和降低血浆甘油三酯(TG)，这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

动物试验，病理学和临床研究都已经证明了LDL-C在动脉粥样硬化中的作用。流行病学的研究表明高浓度的总胆固醇、LDL-C、apoB是冠心病的危险因素，而较高的HDL-C和apo A-I水平会降低风险。

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3.8g/kg，在大鼠中约为5g/kg。给多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物，显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大，而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效，同时靶酶在维持细胞内环境稳态中起着基本作用，因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明，它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此，大鼠肝脏的形态学改变，大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生，以及家兔的肝脏毒性，全都被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。用狗进行的研究发现，高剂量辛伐他汀会引起白内障，尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系，但是已经观察到在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制剂引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。对狗给予辛伐他汀最小致白内障剂量一日50mg/kg，药物的血清浓度（以总抑制剂表示）比人预期接受最大治疗剂量1.6mg/kg（按50kg体重男子每日服用80mg计算）时的血清浓度高5倍。在接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氩酶水平升高。约有10-40%接受了该受试药物的狗出现这种情况，血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高或一过性的急速升高。在这些出现转氨酶水平升高的狗中未发现任何疾病的症状，尽管继续给药，转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗中，未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。

辛伐他汀临床上用于：(1)高脂血症：①对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率；②对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B；(2)冠心病：①减少死亡的危险性；②减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性；③减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性；④减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性；⑤延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在本发明下文制备呈片剂或胶囊剂的本发明组合物时，每粒片剂或胶囊中包括的辛伐他汀量为10mg，其它物料根据具体情况以它们之间的比例关系确定，每批次以辛伐他汀1kg的量投料。这些片剂或胶囊剂可以容易地通过改变压片的冲模或者空心胶囊大小而获得每粒片剂或胶囊中包括其它量的辛伐他汀，例如可以容易地获得每粒片剂或胶囊中包括辛伐他汀的量为5mg、15mg、20mg、30mg、40mg、60mg、80mg等。在以下制备例中，使用同一批次的原料药进行，该原料药符合中国药典2010年片收载的辛伐他汀原料药质量标准，在下面实例中，提及枸橼酸时，如未另外说明，均是无结晶水的枸橼酸。

实施例1：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
BHA	0.05
		枸橼酸	1.5
硬脂酸	2

制法：使各物料粉碎并过80目筛。将辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸以研磨方式充分混合，必要时在约50℃温度下干燥至水分低于2%，即得，用铝塑复合膜袋密封包装，每袋200mg。该组合物可记为Ex1。

参照Ex1的配方和制法，但是硬脂酸的重量份分别为0、0.1、0.2、0.5、1、2.5、3、4、5、6、7.5、10、15、20，得14个组合物分别记载为Ex1a01、Ex1a02、Ex1a03、Ex1a04、Ex1a05、Ex1a06、Ex1a07、Ex1a08、Ex1a09、Ex1a10、Ex1a11、Ex1a12、Ex1a13、Ex1a14。

参照Ex1的配方和制法，但是不添加BHA，得组合物记载为Ex1a15。

参照Ex1的配方和制法，但是不添加枸橼酸，得组合物记载为Ex1a16。

参照Ex1样品的配方和制法，不同的是将其中的硬脂酸分别替换为肉桂酸(即十四烷酸)、山嵛酸(即二十二烷酸)、山嵛酸甘油酯、或硬脂酸镁，得到四个组合物分别记载为Ex1a17、Ex1a18、Ex1a19、Ex1a20。

测定这些组合物在制备后(0月)的总杂质、杂质洛伐他汀、杂质辛伐他汀酸，计算辛酸-洛比。结果显示这些组合物在制备后(0月)以及所用的原料药中，杂质洛伐他汀的含量均在0.05～0.21%之间，杂质辛伐他汀酸的含量均在0.02～0.11%之间，其它最大单个杂质的含量均在0.04～0.17%之间，总杂质的含量均在0.27～0.53%之间，辛酸-洛比均在0.02～0.5之间；例如所用原料药中，杂质洛伐他汀的含量为0.08%，杂质辛伐他汀酸的含量为0.03%，其它最大单个杂质的含量为0.06%，总杂质的含量为0.29%，辛酸-洛比为0.375；例如Ex1样品中，杂质洛伐他汀的含量为0.09%，杂质辛伐他汀酸的含量为0.03%，其它最大单个杂质的含量为0.07%，总杂质的含量为0.31%，辛酸-洛比为0.333。此外，还测定市售辛伐他汀片(注册证号H20080360，生产日后6个月内获得并进行本发明试验)的总杂质、杂质洛伐他汀、杂质辛伐他汀酸，计算辛酸-洛比，结果显示杂质洛伐他汀的含量亦在0.05～0.21%之间，杂质辛伐他汀酸的含量亦在0.02～0.11%之间，其它最大单个杂质的含量亦在0.04～0.17%之间，总杂质的含量亦在0.27～0.53%之间，辛酸-洛比亦在0.02～0.5之间。显示这些样品在初始状态下均符合2010年版药典二部收载的洛伐他汀或洛伐他汀片中有关物质的规定。上述0月测定的辛酸-洛比可记为XSLB0，总杂质可记为ZZZ0。

接着将上面制备的全部样品，包括Ex1、Ex1a01至Ex1a20、市售品，分别用铝塑复合膜袋密封包装，参考药物稳定性加速试验方法，将这些试样40℃恒温箱中放置6月，测定各样品在6个月后的辛酸-洛比以及总杂质含量，分别记为XSLB6和ZZZ6。对于每一试样，分别按下式计算其经高温处理后(6月)相对于其未经高温处理时(0月)其中辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)：

辛酸-洛比变化百分数(%)=[(XSLB6—XSLB0)÷XSLB0]×100%

总杂质变化百分数(%)=[(ZZZ6—ZZZ0)÷ZZZ0]×100%

结果显示各样品在6月后洛伐他汀含量变化不明显，但是辛伐他汀酸和总杂质含量在不同样品中显示不同的变化情况，具体见下表1。

表1：

结果显示，对于包含辛伐他汀10重量份和硬脂酸0.5～5重量份的组方，其中辛酸-洛比变化百分数(%)变化较小，表明其中杂质辛伐他汀的含量增加较小(杂质洛伐他汀变化较小)，并且总杂质增加幅度较低，然而令人遗憾的是，对于硬脂酸用量较低的组方，其辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)均明显增加，显示硬脂酸对于抑制产品中的有关杂质具有显著贡献；然而令人意外的是，当硬脂酸用量过大，例如大于等于7.5重量份以后，虽然辛酸-洛比变化百分数(%)增加不明显，但是总杂质变化百分数(%)显示明显增加的情形。而不用枸橼酸或者HBA时虽然具有较低的辛酸-洛比变化百分数(%)，但是总杂质变化百分数(%)仍然显示较大的增加，而市售品在辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)方面均显示不如本发明组方配比样品的令人满意的结果。

实施例2：制备本发明固体药物组合物

配方：

配方编号	Ex21	Ex22	Ex23	Ex24	Ex25	Ex26
							辛伐他汀	10	10	10	10	10	10

枸橼酸	5	5	0.25	0.25	2.5	2.5
							BHA	0.02	0.5	0.02	0.5	0.2	0.2
硬脂酸	5	0.5	0.5	5	1	4

制法：使各物料粉碎并过80目筛。将辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸以研磨方式充分混合，必要时在约50℃温度下干燥至水分低于2%，即得，用铝塑复合膜袋密封包装，每袋200mg。

将得到的6个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在20～50%范围内，总杂质变化百分数(%)均在40～70%范围内，例如Ex21的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)分别为37%和61%。

另外，将Ex21至Ex26这6个配方中的枸橼酸去除，得到的6个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在140～190%范围内，总杂质变化百分数(%)均在210～270%范围内。

另外，将Ex21至Ex26这6个配方中的枸橼酸替换为酒石酸，得到的6个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在140～180%范围内，总杂质变化百分数(%)均在200～270%范围内。

实施例3：制备本发明固体药物组合物

配方：

配方编号	Ex31	Ex32	Ex33	Ex34	Ex35	Ex36	Ex37	Ex38
									辛伐他汀	10	10	10	10	10	10	10	10
枸橼酸	5	5	0.25	0.25	2.5	2.5	2	2
									BHA	0.02	0.5	0.02	0.5	0.2	0.2	0.1	0.1
硬脂酸	5	0.5	0.5	5	1	1	5	0.5
									乳糖	50	250	0	0	0	0	30	50
MCC	0	0	50	250	0	0	30	30
									预胶化淀粉	0	0	0	0	50	250	30	20

制法：使各物料粉碎并过80目筛。将辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸以研磨方式充分混合，再加入各稀释剂，必要时在约50℃温度下干燥至水分低于2%，将这些物料压制成片(每片含活性成分10mg)，用铝塑复合膜袋密封包装。

将得到的8个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在20～50%范围内，总杂质变化百分数(%)均在40～70%范围内，例如Ex31的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)分别为33%和57%。

另外，将Ex31至Ex38这8个配方中的BHA去除，得到的8个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在145～185%范围内，总杂质变化百分数(%)均在200～270%范围内。

另外，将Ex31至Ex38这8个配方中的BHA替换为BHT(即二叔丁基对甲苯酚)，得到的8个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在150～180%范围内，总杂质变化百分数(%)均在205～270%范围内。

另外，将Ex31至Ex38这8个配方中的BHA替换为没食子酸丙酯，得到的8个组合物照实施例1记载的方法测定这些试样在经40℃恒温箱中放置6月的稳定性加速试验后，各试样的辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)，结果这些组合物的辛酸-洛比变化百分数(%)均在140～180%范围内，总杂质变化百分数(%)均在205～280%范围内。

实施例4：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10.41
BHA	0.04
		枸橼酸	0.50
硬脂酸	0.50
		乳糖	23.13
微晶纤维素	25.63
		玉米淀粉	31.16
低取代羟丙基纤维素	5.52
		羟丙基甲基纤维素	1.60
硬脂酸镁	1.0
		二氧化硅	1.0

制法：使各物料粉碎并过80目筛。将辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与其它辅料充分混合，干法制粒(压制大片，再破碎成适合压片的颗粒)，在约50℃温度下干燥至水分低于2%，得到终混物料，将该终混物料一部分(约2/3)压制成片剂，另一部分(约1/3)填充到胶囊壳中制成胶囊剂。该组合物可记为Ex4。

实施例5：制备本发明固体药物组合物

配方(每片量)：

成分	重量份
		辛伐他汀	15.79
丁羟基茴香醚	0.04
		枸橼酸	0.50
硬脂酸	7.50
		乳糖	22.43
甘露醇	22.33
		磷酸氢钙	30.65
低取代羟丙基纤维素	5.71
		羟丙基甲基纤维素	0.54
硬脂酸镁	1.00
		二氧化硅	1.00

制法：使各物料粉碎并过80目筛。将辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素充分混合，用羟丙基甲基纤维素配制成的5%水溶液制软材，用18目筛网制粒，在约50℃温度下干燥至水分低于2%，加入硬脂酸镁和二氧化硅，充分混合，得到终混物料，将该终混物料一部分(约2/3)压制成片剂，另一部分(约1/3)填充到胶囊壳中制成胶囊剂。该组合物可记为Ex5。

实施例6：制备本发明固体药物组合物

配方(每片量)：

成分	重量份
		辛伐他汀	16.22
叔丁基甲基苯酚	0.02
		枸橼酸	2.00
硬脂酸	4.00
		乳糖	23.43
预胶化淀粉	31.54
		微晶纤维素	15.37
低取代羟丙基纤维素	5.32
		羧甲基淀粉钠	2.90
聚丙烯酸树脂Ⅳ号	2.00
		硬脂酸镁	1.20

制法：参照实施例5的方法制备片剂，其中聚丙烯酸树脂Ⅳ号用75%乙醇溶解配制成粘合剂使用。

实施例7：制备本发明固体药物组合物

配方(每片量)：

成分	重量份
		辛伐他汀	19.72
丁羟基茴香醚	0.02
		枸橼酸	2
硬脂酸	10
		乳糖	20.53
磷酸氢钙	20.53
		甘露醇	30.31
低取代羟丙基纤维素	5.21
		聚丙烯酸树脂Ⅳ号	0.68
硬脂酸镁	1

制法：使各物料粉碎并过80目筛。将辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与除硬脂酸镁以外的其它物料充分混合，用70%乙醇为润湿剂制软材，用18目筛网制粒，在约50℃温度下干燥至水分低于2%，加入硬脂酸镁，充分混合，得到终混物料，压制成片剂。

实施例8：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
BHA	0.3
		枸橼酸	10
硬脂酸	4
		乳糖	47.9
羧甲基纤维素钠	5
		微晶纤维素	25
没食子酸丙酯	0.5
		硬脂酸镁	1
聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP)	0.3

制法：参照实施例4的方法制备片剂。

实施例9：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
枸橼酸	1.3
		硬脂酸	1
BHA	0.1
		乳糖	32
微晶纤维素	52
		预胶化淀粉	10
低取代羟丙基纤维素	8
		硬脂酸镁	0.8
二氧化硅	2

制法：参照实施例7的方法制备片剂。

实施例10：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
枸橼酸	1.5
		硬脂酸	1.5
BHA	0.05
		乳糖	30
微晶纤维素	30
		低取代羟丙基纤维素	30
PVP K15	10
		硬脂酸镁	10
微粉硅胶	20

制法：参照实施例7的方法制备片剂，用PVP K15配制粘合剂溶液。

实施例11：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
枸橼酸	1.5
		硬酸	2
BHA	0.05
		乳糖	30

微晶纤维素	30
		低取代羟丙基纤维素	20
PVP K15	5
		硬脂酸镁	5
微粉硅胶	10

实施例12：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
乳糖	64
		微晶纤维素	100
枸橼酸	2.6
		硬脂酸	2
BHA	0.2
		低取代羟丙基纤维素	16
硬脂酸镁	1.6
		二氧化硅	4

制法：参照实施例4的方法制备片剂。

实施例13：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
预胶化淀粉	5
		乳糖	18
微晶纤维素	30
		枸橼酸	0.9
硬脂酸	0.5
		BHA	0.1
低取代羟丙基纤维素	4
		硬脂酸镁	0.4
二氧化硅	1

制法：参照实施例4的方法制备片剂。

实施例14：制备本发明固体药物组合物

配方：

成分	重量份
		辛伐他汀	10
预胶化淀粉	7.5
		乳糖	7.5
微晶纤维素	22.5
		枸橼酸	0.675
硬脂酸	1.2
		BHA	0.1
低取代羟丙基纤维素	3.5
		硬脂酸镁	0.2
二氧化硅	0.5

制法：参照实施例4的方法制备片剂。

实施例15：制备本发明固体药物组合物(片剂)

Ex151：辛伐他汀20重量份、乳糖140重量份、微晶纤维素40重量份、羧甲基淀粉钠6重量份、BHA 0.04g重量份、枸橼酸3重量份、硬脂酸3重量份、微粉硅胶4g重量份、硬脂酸镁1.5重量份。

Ex152：辛伐他汀20重量份、淀粉20重量份、乳糖60重量份、微晶纤维素42.5重量份、BHA 0.03重量份、枸橼酸2.5重量份、硬脂酸3重量份、羟丙纤维素17.5重量份、10％淀粉浆适量、硬脂酸镁0.75重量份。

Ex153：辛伐他汀10重量份、BHA 0.02重量份、枸橼酸1.5重量份、硬脂酸3重量份、淀粉50重量份、微晶纤维素30重量份、低取代羟丙基纤维素10重量份、乙醇适量、羧甲基淀粉钠5重量份、硬酯酸镁5重量份。

Ex154：辛伐他汀10重量份、微晶纤维素25重量份、羧甲基淀粉钠5重量份、BHA0.04重量份、枸橼酸1.2重量份、硬脂酸1重量份、硬脂酸镁5重量份、乳糖加至100重量。

Ex155：素片部分：辛伐他汀10重量份、BHA 0.02重量份、抗坏血酸2.5重量份、枸橼酸一水合物1.25重量份、硬脂酸2重量份、微晶纤维素5.0重量份、预胶化淀粉10.0重量份、硬脂酸镁0.50重量份、乳糖一水合物70.7重量份、HPMC0.764重量份；对制成的素片包衣，包衣材料：HPMC0.764重量份、滑石粉0.278重量份、二氧化钛0.694重量份、黄色氧化铁0.0015重量份、红色氧化铁0.0038重量份。

以上各实施例Ex151至Ex155，参照上文实施例4的方法制备片剂，Ex155中进一步对制成的素片包衣。

以上全部实施例4～15，经【HPLC法A】、【HPLC法B】、【HPLC-MS法C】测定并计算各组合物中辛伐他汀、枸橼酸、硬脂酸的含量，结果三者含量比显示均与配方投料比相同。

试验例1：质量考察试验

针对以上实施例4～15所得的各种样品，使用【HPLC法A】测定。

测定辛伐他汀原料药中的辛酸-洛比，记为XSLB0。

测定以上各实施例4～15在制备完成当时的辛酸-洛比，记为XSLB1Exn，其中n表示实施例或对照例编号。

按下式计算经制剂处理后辛酸-洛比变化百分数(%)：

辛酸-洛比变化百分数(%)=[(XSLB1Exn—XSLB0)÷XSLB0]×100%，

结果显示，上文制备的全部实施例4～15样品，它们的辛酸-洛比变化百分数均在-2%～5%范围内，例如实施例4的辛酸-洛比变化百分数为2.1%；显示原料药经制剂制备工艺处理后辛伐他汀酸的相对含量没有明显改变。

试验例2：稳定性考察试验

将全部样品分别用铝塑复合膜袋密封包装，参考药物稳定性加速试验方法，将这些试样40℃恒温箱中放置6月，测定各样品在6个月后的辛酸-洛比以及总杂质含量，分别记为XSLB6和ZZZ6。对于每一试样，分别按下式计算其经高温处理后(6月)相对于其未经高温处理时(0月)其中辛酸-洛比变化百分数(%)和总杂质变化百分数(%)：

辛酸-洛比变化百分数(%)=[(XSLB6—XSLB0)÷XSLB0]×100%

总杂质变化百分数(%)=[(ZZZ6—ZZZ0)÷ZZZ0]×100%

结果显示实施例4～15各样品在6月后洛伐他汀含量变化不明显，但是辛伐他汀酸和总杂质含量变化也不明显。具体地说可表征辛伐他汀酸含量变化的参数辛酸-洛比变化百分数(%)均在25～45%范围内，表征总杂质含量变化的参数总杂质变化百分数(%)均在45～55%范围内。例如实施例4例如样品的辛酸-洛比变化百分数和总杂质变化百分数分别为29%和48%。

试验例3：测定本发明组合物的辛酸-洛比值

使用【HPLC法A】测定实施例4～15所得的各种样品的辛酸-洛比值。结果本发明上面实施例4-15的全部固体药物组合物中，杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比均在0.02～0.5:1范围内。例如实施例5的辛酸-洛比值为0.19，实施例8的辛酸-洛比值为0.04，实施例12的辛酸-洛比值为0.38。

Claims

1.一种固体药物组合物，其包括如下组分：辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂。

2.根据权利要求1的固体药物组合物，其包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1～10重量份、BHA 0.01～1重量份、硬脂酸0.2～10重量份。

3.根据权利要求1的固体药物组合物，其包括如下配比的组分：辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1～10重量份、BHA 0.01～1重量份、硬脂酸0.2～10重量份、稀释剂10～500重量份、崩解剂0～30重量份、粘合剂0～10重量份、润滑剂0～10重量份、和助流剂0～20重量份。

4.根据权利要求1的固体药物组合物，其中

所述稀释剂选自糖类例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇等，淀粉类例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等，纤维素类例如微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素等，无机盐类例如磷酸钙、磷酸氢钙等，以及它们的组合；或者

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠等或其组合；或者

所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等或其组合；或者

所述润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、胶体二氧化硅等或其组合。

5.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于：

其中作为杂质的杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01～2:1，例如0.02～1:1，例如0.02～0.5:1；或者

其在密封包装内在40℃处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。

6.根据权利要求1的固体药物组合物，其中水分含量低于5%，优选低于4%，优选低于3%，优选低于2%。

7.根据权利要求1的固体药物组合物，其是呈片剂或胶囊剂的形式；在一个实施方案中，其是包衣片剂；在一个实施方案中，所述包衣是包薄膜衣。

8.制备权利要求1-7任一项固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：使经粉碎处理的辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与稀释剂以及任选的崩解剂、任选的粘合剂混合，制粒，加入任选的崩解剂、任选的润滑剂、任选的助流剂，混合均匀，即得。

9.枸橼酸和或硬脂酸镁在制备包含辛伐他汀的固体药物组合物中的用途，所述固体药物组合物中，杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01～2:1，例如0.02～1:1，例如0.02～0.5:1。

10.根据权利要求9的用途，其中所述固体药物组合物在密封包装内在40℃处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。