CN104138364A - 一种辛伐他汀胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种辛伐他汀胶囊剂及其制备方法，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉140～150g、羧甲淀粉钠5～8g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.5～0.8g、淀粉浆23～31g、微粉硅胶0.5～0.8g。本发明的辛伐他汀胶囊剂，以辛伐他汀为主药，选择淀粉、羧甲淀粉钠、BHA、淀粉浆、微粉硅胶为辅料，极大的提高了辛伐他汀的溶出度，从而提高了辛伐他汀的生物利用度；具有良好的初始稳定性和长期稳定性；口服吸收良好，疗效好；可用于高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治；适用于饮食疗法效果不佳的原发性高胆固醇血症，特别适用于杂合子家族和非家族性高胆固醇血症。

Description

一种辛伐他汀胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种辛伐他汀胶囊剂，同时还涉及一种辛伐他汀胶囊剂的制备方法。

背景技术

辛伐他汀是一种HMG-COA（β-羟基、β-甲基-戊二酸单酰辅酶A）还原酶抑制剂，它通过竞争性抑制胆固醇合成代谢中的一个早期限速酶（HMG-COA还原酶），从而减少胆固醇的生物合成，调节血脂。辛伐他汀能降低血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDC-C）含量，轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和降低血浆甘油三酯（TG），并且不会造成有潜在毒性的固醇类物质的积累，副作用小，且人体对其耐受强；是一种疗效确切、作用机制清楚、选择性强，较一般常用降脂药物为优的高效、低毒的降脂药物。辛伐他汀是第二代强效的HMG-CoA还原酶抑制剂，具有针对性强、疗效显著、毒副作用小、耐受性好等优点，是治疗高胆固醇血症最好的药物之一。

但是，目前市场上辛伐他汀剂型多为片剂，存在口服后难水解、溶出率低、生物利用度不高的问题，不能满足人们的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种辛伐他汀胶囊剂，解决现有的辛伐他汀剂型口服后溶出率低、生物利用度不高的问题。

本发明的第二个目的是提供一种辛伐他汀胶囊剂的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种辛伐他汀胶囊剂，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉140～150g、羧甲淀粉钠5～8g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.5～0.8g、淀粉浆23～31g、微粉硅胶0.5～0.8g。

优选的，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉140g、羧甲淀粉钠8g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.8g、淀粉浆23g、微粉硅胶0.8g。

优选的，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉150g、羧甲淀粉钠5g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.5g、淀粉浆31g、微粉硅胶0.5g。

所述淀粉浆中淀粉的质量浓度为10%。

所述胶囊剂为硬胶囊剂。所述胶囊剂的胶囊壳为药用明胶。

一种上述的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、叔丁基-4-羟基茴香醚分别过筛网，取各组分细粉备用；

2）按处方量称取辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、叔丁基-4-羟基茴香醚的细粉，混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，过筛网制粒；

3）将步骤2）所得颗粒进行干燥，后过筛网进行整粒，再加入微粉硅胶，混合均匀后得混合物；

4）计量装囊，即得。

步骤1）中所述过筛网是指将辛伐他汀过60～80目筛网，将淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶分别过80～100目筛网，将叔丁基-4-羟基茴香醚粉碎后过80～100目筛网。

步骤2）中所述筛网为20目。

步骤3）中所述干燥的温度为40～50℃。

步骤3）中所述筛网为20目。

辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有降脂作用显著、安全、副作用少等优点，其药理作用分别有降脂作用；抗动脉硬化作用；促成骨细胞分化作用；降血压作用；抗炎作用；免疫抑制作用；抑制凝血酶的产生以及升高“好胆固醇”和降低“坏胆固醇”的双重作用。辛伐他汀本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。

本发明的辛伐他汀胶囊剂中，各组分的作用如下：

本发明的辛伐他汀胶囊剂，以辛伐他汀为主药，选择淀粉、羧甲淀粉钠、BHA、淀粉浆、微粉硅胶为辅料，具有以下优点：

1.辅料的选择极大的提高了辛伐他汀的溶出度，30min内溶出度达到90%以上，从而提高了胶囊剂的生物利用度；

2.疗效好：本发明的辛伐他汀胶囊口服吸收良好，吸收后肝内的浓度高于其它组织，在肝内经广泛首关代谢，水解为代谢产物，以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性；使用本品治疗4周后，患者的总胆固醇降低28％，脂蛋白胆固醇降低38％；适用于饮食疗法效果不佳的原发性高胆固醇血症，特别适用于杂合子家族和非家族性高胆固醇血症；用于高胆固醇血症和混合型高脂血症、冠心病和脑中风的防治；

3.具有良好的初始稳定性和长期稳定性；由于辛伐他汀结构中存在不稳定基团（4-羟基-6氧合-2H-吡喃环）容易被氧化，选择叔丁基-4-羟基茴香醚（BHA）为抗氧剂，极大的提高了胶囊剂的稳定性。

本发明的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，采用湿法制粒装囊及采取减小辛伐他汀的粒度以增加其溶出度，所得胶囊剂内容物的流动性好；工艺简单，操作方便，可较好的控制胶囊剂的质量，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为实施例1的辛伐他汀胶囊剂的制备方法的工艺流程示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

实施例1

本实施例的辛伐他汀胶囊剂，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉140g、羧甲淀粉钠8g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.8g、淀粉浆23g、微粉硅胶0.8g。所述淀粉浆中淀粉的质量浓度为10%。

所述胶囊剂为硬胶囊剂。

本实施例的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，如图1所示，包括下列步骤：

1）将辛伐他汀过80目筛网，将淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶分别过100目筛网，将叔丁基-4-羟基茴香醚粉碎后过100目筛网，取各组分细粉备用；

2）按处方量称取辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、叔丁基-4-羟基茴香醚的细粉，混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，过20目筛网制粒；

3）将步骤2）所得颗粒在40℃条件下进行干燥，后过20目筛网进行整粒，再加入微粉硅胶，混合均匀后得混合物；

4）取样测含量，计算装量后装囊、包装、全检、入库，即得辛伐他汀胶囊。

实施例2

本实施例的辛伐他汀胶囊剂，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉150g、羧甲淀粉钠5g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.5g、淀粉浆31g、微粉硅胶0.5g。所述淀粉浆中淀粉的质量浓度为10%。

所述胶囊剂为硬胶囊剂。

本实施例的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将辛伐他汀过80目筛网，将淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶分别过100目筛网，将叔丁基-4-羟基茴香醚粉碎后过100目筛网，取各组分细粉备用；

2）按处方量称取辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、叔丁基-4-羟基茴香醚的细粉，混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，过20目筛网制粒；

3）将步骤2）所得颗粒在40℃条件下进行干燥，后过20目筛网进行整粒，再加入微粉硅胶，混合均匀后得混合物；

4）取样测含量，计算装量后装囊、包装、全检、入库，即得辛伐他汀胶囊。

实施例3

本实施例的辛伐他汀胶囊剂，每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉145g、羧甲淀粉钠6g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.7g、淀粉浆28g、微粉硅胶0.7g。所述淀粉浆中淀粉的质量浓度为10%。

所述胶囊剂为硬胶囊剂。

本实施例的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：

1）将辛伐他汀过80目筛网，将淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶分别过100目筛网，将叔丁基-4-羟基茴香醚粉碎后过100目筛网，取各组分细粉备用；

2）按处方量称取辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、叔丁基-4-羟基茴香醚的细粉，混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，过20目筛网制粒；

3）将步骤2）所得颗粒在40℃条件下进行干燥，后过20目筛网进行整粒，再加入微粉硅胶，混合均匀后得混合物；

4）取样测含量，计算装量后装囊、包装、全检、入库，即得辛伐他汀胶囊。

实验例1

本实验例对实施例1～3所得辛伐他汀胶囊进行稳定性检测。本实验是依据中国药典2005年版二部附录ⅪⅩC药物稳定性研究指导原则进行的。

1.1 影响因素试验：

取实施例1～3所得辛伐他汀胶囊，分别于光照4500lx、高温（40℃和60℃）及高湿（相对湿度92.5%）放置10天，于第5、10天时取样，考察放置前后胶囊的外观性状、含量及溶出度是否有明显变化。结果如表1所示。

表1 辛伐他汀胶囊影响因素实验结果

从表1可以看出，实施例1～3所得辛伐他汀胶囊在光照4500lx、高温（40℃和60℃）及高湿（相对湿度92.5%）环境中放置10天后，与0天比较，各项指标均无明显变化，说明本发明的辛伐他汀胶囊具有良好的初始稳定性。

1.2 加速试验：

取实施例1～3所得辛伐他汀胶囊，于40℃±2℃、RH75%±5%条件下放置6个月；分别于第1、2、3、6月取样检测，与0月的数据比较，结果如表2所示。

表2 辛伐他汀胶囊加速试验结果

从表2可以看出，实施例1～3所得辛伐他汀胶囊加速时间6个月，其各项指标均无明显变化，符合相关规定与要求，表明本发明的辛伐他汀胶囊具有良好的稳定性。

1.3 长期试验：

取实施例1～3所得辛伐他汀胶囊，于室温中放置；分别于第3、6、9、12月取样检测，与0月的数据比较，结果如表3所示。

表3 辛伐他汀胶囊长期试验结果

从表3可以看出，实施例1～3所得辛伐他汀胶囊在室温条件下放置12个月，各项指标均符合相关规定与要求，说明本发明的辛伐他汀胶囊具有良好的长期稳定性。

实验例2

本实验例对实施例1～3所得辛伐他汀胶囊的溶出度进行检测。

溶出度检测方法：取待测样品，按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液（磷酸二氢钾1.36g，加水900ml使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.5，加水至1000ml，摇匀，即得）-正丙醇（2:1）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加上述溶液溶解并制成每1ml中约含辛伐他汀12μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，照含量测定项下的色谱条件测定，计算每粒的溶出量。

实验结果如表4所示。

表4 辛伐他汀胶囊溶出度测定结果（30min）

实验对象	实施例1	实施例2	实施例3
				溶出度(%)	98.69	99.8	101.43

从表4可以看出，实施例1～3所得辛伐他汀胶囊的溶出度在30min时即达到90%以上，远远大于标示量的80%，符合相关规定及要求，具有良好的溶出度。

实验例3

本实验例对实施例1～3所得辛伐他汀胶囊进行人体内药代动力学实验，结果表明：实施例1～3所得辛伐他汀胶囊口服吸收良好，吸收后肝内的浓度高于其它组织，在肝内经广泛首关代谢，水解为代谢产物，以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性。本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95%，达峰时间为1.3-2.4小时，T1/2为3小时；60%从粪便排出，13%从尿排出；治疗2周可见疗效，4-6周达高峰，长期治疗后停药，作用持续4-6周。

Claims (10)

1.一种辛伐他汀胶囊剂，其特征在于：每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉140～150g、羧甲淀粉钠5～8g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.5～0.8g、淀粉浆23～31g、微粉硅胶0.5～0.8g。

2.根据权利要求1所述的辛伐他汀胶囊剂，其特征在于：每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉140g、羧甲淀粉钠8g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.8g、淀粉浆23g、微粉硅胶0.8g。

3.根据权利要求1所述的辛伐他汀胶囊剂，其特征在于：每1000粒所述的辛伐他汀胶囊剂包含以下组分：辛伐他汀10g、淀粉150g、羧甲淀粉钠5g、叔丁基-4-羟基茴香醚0.5g、淀粉浆31g、微粉硅胶0.5g。

4.根据权利要求1、2或3所述的辛伐他汀胶囊剂，其特征在于：所述淀粉浆中淀粉的质量浓度为10%。

5.根据权利要求1、2或3所述的辛伐他汀胶囊剂，其特征在于：所述胶囊剂为硬胶囊剂。

6.一种如权利要求1所述的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1）将辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、叔丁基-4-羟基茴香醚分别过筛网，取各组分细粉备用；

2）按处方量称取辛伐他汀、淀粉、羧甲淀粉钠、叔丁基-4-羟基茴香醚的细粉，混合均匀后，加入淀粉浆制成软材，过筛网制粒；

3）将步骤2）所得颗粒进行干燥，后过筛网进行整粒，再加入微粉硅胶，混合均匀后得混合物；

4）计量装囊，即得。

7.根据权利要求6所述的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述过筛网是指将辛伐他汀过60～80目筛网，将淀粉、羧甲淀粉钠、微粉硅胶分别过80～100目筛网，将叔丁基-4-羟基茴香醚粉碎后过80～100目筛网。

8.根据权利要求6所述的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述筛网为20目。

9.根据权利要求6所述的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述干燥的温度为40～50℃。

10.根据权利要求6所述的辛伐他汀胶囊剂的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述筛网为20目。