CN102525875A

CN102525875A - 一种洛索洛芬钠凝胶剂

Info

Publication number: CN102525875A
Application number: CN2010106036738A
Authority: CN
Inventors: 丁彦吉; 张涛; 樊斌; 邓杰
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明涉及一种洛索洛芬钠凝胶剂，包含洛索洛芬钠0.1-5.0％，透皮促进剂0.05％-25.0％，凝胶基质0.5-8.0％、溶剂65％-95％(均为重量百分比)，其中，透皮促进剂选自氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物、丙二醇与油酸的混合物。该凝胶剂可极大提高洛索洛芬钠的经皮渗透量，且所形成的凝胶均一、透明，所述的凝胶剂用于变型性关节炎、外伤引起的肿胀、疼痛治疗。

Description

一种洛索洛芬钠凝胶剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种洛索洛芬钠凝胶剂组合物及其应用，该组合物可以极大提高洛索洛芬钠的经皮渗透量，且所形成的凝胶均一、透明，所述的组合物制剂用于变型性关节炎、外伤引起的肿胀、疼痛治疗。

背景技术

洛索洛芬钠是日本三共公司合成、开发的第一个化学合成的前体非甾体抗炎药，属苯丙酸类。作为基于苯基丙酸的非甾体抗炎止痛剂，其具有优异的功效，广泛用于内服药物，其商品名为“对氧洛芬钠”(Loxonin)。洛索洛芬钠结构式如下：

洛索洛芬钠主要用于变型性关节炎、外伤引起的局部肿胀、疼痛治疗，其具有优异的抗炎镇痛作用[在Randall-Selitto法(炎症足加压法：大鼠口服)试验中，洛索洛芬钠的ED50值为0.13mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强10～20倍。洛索洛芬钠对角叉菜胶浮肿(大鼠)，佐剂关节炎(大鼠)等的急性及慢性炎症，显示与酮洛芬及萘普生几乎同等的抗炎症作用]尽管如此，作为非甾体类的抗炎药，洛索洛芬钠同样具有非甾体类抗炎药副作用，长期服用易引起胃肠道刺激，甚至溃疡。并且口服给药将增加药物的全身暴露量，更加剧了毒副作用发生的风险。因此降低药物全身暴露量，减少药物副作用的发生，提高患病部位的药物浓度显得尤为必要。

经皮给药制剂药物直接作用患病部位，不经消化道和肝脏，将极大的降低药物药物的全身暴露量，减少毒副作用的发生，是洛索洛芬钠最为适宜剂型。洛索洛芬钠极易溶解于水，角质层透过性差，因此在开发经皮给药制剂时很难达到药物的起效剂量。本领域的研究人员就该问题进行了一些研究，特开JP2001-199883中采用羧基乙烯基共聚物与洛索洛芬钠共同配合使用，以1.3丁二醇为透皮促进剂以提高药物的透过性，但从其公开的实施例中可以发现，洛索洛芬钠与羧基乙烯基共聚物的配合物并未能达到预期的透皮效果，仍需借助于薄荷醇、水杨酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、1.3丁二醇等透皮促进剂以增加其经皮透过性；特开JP2002-128698中采用抗组胺类药物克罗米通促进洛索洛芬钠经皮渗透量的提高，抗组胺药物本身具有药理活性，不适宜作为药物的协同促进剂，并且可能会带来组胺类药物的毒副作用。除此之外，洛索洛芬钠经皮给药制剂也已成功上市，日本三共制药株式会社于2005年11月首次上市了洛索洛芬钠经皮给药制剂即巴布剂(商品名：LOXONIN)，于2010年6月又上市1％洛索洛芬钠凝胶剂(商品名：LOXONIN)，并经人体生物等效性试验验证，洛索洛芬钠巴布剂及凝胶剂生物等效，即二者透皮效果相当。

洛索洛芬钠药物本身经皮透过性差，难以形成疗效稳定的经皮给药制剂，因此，通过适当方法，制备一种快速起效的洛索洛芬钠经皮给药制剂，是本发明所要解决的问题。本发明人通过深入研究，发现采用氮酮、油酸及含有氮酮、油酸的促渗透剂能有效解决洛索洛芬钠经皮透过问题，并且该复合物安全性符合凝胶剂的要求，从而完成本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种洛索洛芬钠凝胶剂，包含洛索洛芬钠和氮酮、油酸、或含有氮酮或油酸的促渗透剂。洛索洛芬钠凝胶剂的经皮渗透性显著优于洛索洛芬钠。并且形成的凝胶剂均一透明。

本发明提供了一种洛索洛芬钠凝胶剂，包含由0.1％-5.0％重量百分比的洛索洛芬钠，以及0.05％-25.0％重量百分比透皮促进剂，0.5-8.0％重量百分比的凝胶基质、65％-95％溶剂，其中，透皮促进剂为氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物、或丙二醇与油酸的混合物。其中，氮酮与丙二醇或油酸的重量比为1∶1-1∶100。

上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂，其中氮酮与丙二醇或油酸的重量比为1∶1-1∶100，优选1∶5-1∶50，更优选氮酮∶丙二醇为1∶5-1∶50，或氮酮∶油酸为1∶5-1∶20，油酸∶丙二醇为1∶5-1∶50。

上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂，所述的凝胶剂基质可选自羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose英文缩写HPMC)、羧甲基纤维素钠(CarboxymethylCellulose英文缩写成CMC)、卡波姆(Carbomer)、羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose英文缩写HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone英文缩写PVP)中的一种或多种。

上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂，所述的溶剂为乙醇、水或它们的混合物。

上述本发明的洛索洛芬钠凝胶剂还可进一步包括防腐剂，所述防腐剂可选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、硼砂、新洁尔灭、苯扎溴铵、山梨醇。

上述本发明的凝胶剂，其PH在5-7，其pH调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠。

本发明还提供了一种制备洛索洛芬钠凝胶剂的方法，该方法包括：将洛索洛芬钠、或防腐剂、透皮促进剂(如氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物)溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质(如CMC、HPC、PVP或卡波姆)溶胀过夜，待膏体均匀透明状，分装既得；或者

将洛索洛芬钠、或防腐剂、溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质(如CMC、HPC、PVP或卡波姆)溶胀过夜，再加入透皮促进剂(如氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物)搅拌均匀，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得；或者

将洛索洛芬钠、或防腐剂、透皮促进剂(如氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物)和凝胶基质(如CMC、HPC、PVP或卡波姆)溶解在乙醇中，加入水搅匀，溶胀过夜，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

上述方法中，如果凝胶基质为卡波姆时，则需要加入pH调节剂如三乙醇胺、氢氧化钠调节凝胶的pH在5-7。

本发明的洛索洛芬钠凝胶剂由于采用了氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或油酸的混合物的透皮促进剂，意外发现其体外透过率明显高于采用现有方法制备的凝胶剂和上市的透皮贴剂，从而可以提高外用洛索洛芬钠的治疗效果和起效时间。同时革除了透皮贴片产品中必需的克罗米通(增强洛索洛芬钠的透过率)。

附图说明

图1实施例1、2和对比实施例1、2、4以及洛索洛芬钠巴布剂(商品名：LOXONIN)中的洛索洛芬钠时间-累积透过量曲线。

图2实施例3、4、19、24和对比实施例3、4以及洛索洛芬钠巴布剂(商品名：LOXONIN)中的洛索洛芬钠时间-累积透过量曲线。

具体实施方式

下述实施例用于进一步说明或解释本发明的实质，但限制本发明的范围，任何在本发明实质范围内的修改都属于本发明的范围。

实施例1-11

表1 实施例1-11的处方

制备方法1：按表1中的处方量进行投料，取处方量的洛索洛芬钠、透皮促进剂溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，待膏体均匀透明状，分装既得。

制备方法2：按表1中的处方量进行投料，取处方量的洛索洛芬钠、溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，再加入透皮促进剂搅拌均匀，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

制备方法3：按表1中的处方量进行投料，取处方量的洛索洛芬钠、透皮促进剂和凝胶基质溶解在乙醇中，加入水搅匀，溶胀过夜，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

实施例12-23

表2 实施例12-23的处方

制备方法1：按表2中的处方量进行投料，取处方量的防腐剂、洛索洛芬钠、透皮促进剂溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，待膏体均匀透明状，分装既得。

制备方法2：按表2中的处方量进行投料，取处方量的防腐剂、洛索洛芬钠、溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，再加入透皮促进剂搅拌均匀，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

制备方法3：按表2中的处方量进行投料，取处方量的防腐剂、洛索洛芬钠、透皮促进剂和凝胶基质溶解在乙醇中，加入水搅匀，溶胀过夜，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

实施例24-30

表3 实施例12-22的处方

制备方法1：按表3中的处方量进行投料，取处方量的防腐剂、洛索洛芬钠、透皮促进剂溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，如果凝胶基质为卡波姆或含有卡波姆则需用三乙醇胺调节pH值至5-7，待膏体均匀透明状，分装既得。

制备方法2：按表3中的处方量进行投料，取处方量的防腐剂、洛索洛芬钠、溶解在乙醇中，加入水搅匀，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，如果凝胶基质为卡波姆或含有卡波姆则需用三乙醇胺调节pH值至5-7，再加入透皮促进剂搅拌均匀，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

制备方法3：按表3中的处方量进行投料，取处方量的防腐剂、洛索洛芬钠、透皮促进剂和凝胶基质溶解在乙醇中，加入水搅匀，溶胀过夜，如果凝胶基质为卡波姆或含有卡波姆则需用三乙醇胺调节pH值至5-7，待膏体均匀透明状，得凝胶，分装既得。

对比实施例

表4 对比实施例1-4的处方量

制备方法：按表4的处方量投料，取处方量的洛索洛芬钠、防腐剂泥泊金甲酯溶解在溶剂乙醇或/和水中，在搅拌状态下加入凝胶基质溶胀过夜，用三乙醇胺调节pH值至5-7，再加入处方量的促渗透剂搅拌均匀，得凝胶，分装即得。

实验实施例

体外皮肤透过率实验

对按照实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例19、实施例24制得的洛索洛芬钠凝胶剂与对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4制得的洛索洛芬钠凝胶剂，以及索洛芬钠巴布剂(1％洛索洛芬钠巴布剂(日本三共制药株式会社、商品名：LOXONIN)进行体外透皮对比实验，测定6小时洛索洛芬钠的经皮累积透过量。

实验条件设置：

实验方法：

对Wistar Imamichi雄性大鼠(出生后7周)腹膜内给以1mg/kg的戊巴比妥钠麻醉。麻醉后用剪毛机和剃刀剃去腹部皮肤的毛，取下直径2.2cm的皮肤圆片。除去所取皮肤真皮组织下的脂肪层，固定在预先保持在37℃的垂直扩散池中。将制剂涂布于(或贴附于)扩散池的真皮层一侧，向真皮层一侧加入18ml的0.9％生理盐水溶液作为接受液。在6小时的透皮实验过程中，分别于第1、2、3、4、6h时间点取接受液，采用HPLC法测定接受液中洛索洛芬钠的含量(mg)。结果见表5、图1和图2.

HPLC测量条件：

色谱柱	流动相	柱温	流速	检测波长	保留时间
						Inertsil ODS C18	1％磷酸∶己睛＝5∶2	25℃	1ml/min	222nm	15min

实验结果：

表5 实施例与对比实施例的透过液中的洛索洛芬钠的浓度

表5和图1、图2的结果表明：在以洛索洛芬钠巴布剂为对照的6小时透皮实验中，以氮酮、油酸以及采用氮酮与丙二醇、油酸与丙二醇、氮酮与油酸组成的二元透皮促以及氮酮与丙二醇、油酸三元促渗透剂制备凝胶剂，其经皮累积透过量明显超过日本上市的洛索洛芬钠巴布剂(商品名：LOXONIN)的11-21倍，也明显优于对比实施例的经皮累积透过量，显示非常好的经皮吸收效果。

Claims

1.一种洛索洛芬钠凝胶剂，包含洛索洛芬钠0.1-5.0％，透皮促进剂0.05％-25.0％，凝胶基质0.5-8.0％、溶剂65％-95％(均为重量百分比)，其中，透皮促进剂选自氮酮、油酸、氮酮与丙二醇或/和油酸的混合物、丙二醇与油酸的混合物。

2.根据权利要求1的凝胶剂，洛索洛芬钠含量为0.5％-3.0％，选为1.0-2.0％。

3.根据权利要求1的凝胶剂，其中，氮酮与丙二醇或/和油酸的重量比为1∶1-1∶100。

4.根据权利要求3的凝胶剂，其中，氮酮∶丙二醇为1∶5-1∶50，或氮酮∶油酸为1∶5-1∶20。

5.根据权利要求4的凝胶剂，所述氮酮与丙二醇之比为1∶5-1∶50。

6.根据权利要求1的凝胶剂，其中，油酸∶丙二醇为1∶5-1∶50

7.根据权利要求1-6任一所述的凝胶剂，所述凝胶基质选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

8.根据权利要求1-6任一所述的凝胶剂，所述溶剂为水、乙醇或其混合物。

9.根据权利要求1-6任一所述的的凝胶剂，其pH为5-7。

10.根据权利要求1的凝胶剂，还进一步包含选自下列物质的抗氧剂自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、硼砂、新洁尔灭、苯扎溴铵、山梨醇。