CN111789832B - 右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏及其制备方法，所述凝胶贴膏，以重量百分比计，包括有0.1%～3.0%右酮洛芬氨丁三醇及凝胶基质。本发明的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，通过凝胶基质的处方改进，不含促渗剂，具有高强的渗透性，透皮吸收快，可持续给药24小时，质量稳定，符合药品上市要求，适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎，以及癌症疼痛、急性扭伤、软组织挫伤疼痛等各种急慢性疼痛，相比已上市的同类产品，疗效高，并且副作用小，安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种丙烯酸类非甾体抗炎药右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏及其制备方法。
背景技术
酮洛芬为丙烯酸类非甾体抗炎药，主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎及术后疼痛等。酮洛芬结构式具有一个手性碳原子，长期以来，该药物一般都以外消旋体的形式使用。经研究发现，酮洛芬的左旋体几乎无活性，而右旋体的抗炎作用为酮洛芬消旋体的2倍。但右旋酮洛芬溶解度较小，吸收较差，常以氨丁三醇盐使用。
右酮洛芬氨丁三醇片最早由The Menarini Group公司研发，于1996年首先在西班牙上市。目前右酮洛芬氨丁三醇已上市包括片剂、胶囊剂、口服液和注射剂。口服右酮洛芬氨丁三醇副作用较大，对胃肠道黏膜具有损害作用，会造成胃肠道溃疡，更甚至或胃肠道出血副作用。而且右酮洛芬氨丁三醇半衰期短，通常一天给药3-4次，因而很多病人出现胃肠道功能紊乱，特别是各类关节炎患者需要接受长期治疗，不良反应的发生率更高。因此有必要开发一款患者顺应性更高的剂型。
右酮洛芬氨丁三醇的主要适应症为类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎等疾病的消炎和镇痛，这些疾病的症状主要表现局部关节上，因此开发一种右酮洛芬氨丁三醇的经皮局部给药制剂非常合适。经皮给药制剂能避免药物的首过消除效应以及胃肠道刺激，使半衰期短的药物实现持续控制给药，维持恒定的血药浓度，增强治疗效果，减少副作用发生。同时经皮给药制剂能减少给药次数，对于给药剂量大的药物，患者自主用药可以随时中止用药，减少重大不良反应的发生率，患者顺应性更好。
目前未检索到右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏制剂的研究报道。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏制剂及其制备方法，用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎，以及癌症疼痛、急性扭伤、软组织挫伤疼痛等各种急慢性疼痛。
根据本发明的一个方面，提供一种不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，所述凝胶贴膏，以重量百分比计，包括
右酮洛芬氨丁三醇 0.1%～3.0%，
水性高分子化合物 5.0%～10.0%，
溶剂 35.0%～50.0%，
保湿剂 20.0%～40.0%，
交联剂 0.02%～0.6%，
表面活性剂 0.5%～5.0%，
pH调节剂 0.1%～1.0%。
进一步地，所述不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，以重量百分比计，包括：
右酮洛芬氨丁三醇 0.15%～1.2%，
水性高分子化合物 5.0%～10.0%，
溶剂 35.0%～50.0%，
保湿剂 20.0%～40.0%，
交联剂 0.02%～0.6%，
表面活性剂 0.5%～5.0%，
pH调节剂 0.1%～1.0%。
进一步地，所述不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，还包括防腐剂，以重量百分比计，所述防腐剂的用量为0.1～0.5%。
进一步地，所述水性高分子化合物为聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸水溶液、聚丙烯酸钠水溶液、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乙烯醇中的一种或多种。
进一步地，所述溶剂为纯化水、乙醇中的一种或两种。
进一步地，所述保湿剂为甘油、尿素、山梨醇、聚乙二醇中的一种或两种。
进一步地，所述表面活性剂为聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、油酸山梨坦中的一种或多种。
进一步地，所述pH调节剂为L-酒石酸、DL酒石酸、枸橼酸、磷酸中的一种或多种。
进一步地，所述交联剂为甘羟铝、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、三氯化铝中的一种或多种。
进一步地，所述凝胶贴膏还可以包括填充剂、增黏剂、交联调节剂、香料等其他组份。填充剂可以选自二氧化钛、二氧化硅、滑石粉、高岭土、硅藻土中的一种或多种。增黏剂可以选自聚乙烯比咯烷酮、明胶中的一种或两种。交联调节剂可以选自依地酸二钠或依地酸四钠，香料可以是凝胶贴膏中常规使用的香料，以上仅为各类物质的例举，实际制备时并不限于以上物质。
根据本发明的另一个方面，还提供了一种上述的不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：
将pH调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，
将右酮洛芬氨丁三醇、交联调节剂、保湿剂、增黏剂、表面活性剂加入纯化水中搅拌溶解，加入部分水性高分子化合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物，
将填充剂、交联剂加入保湿剂溶液中，分散均匀，加入剩余水性高分子化合物，混合均匀作为油相混合物，
将防腐剂加入溶剂中，溶解，备用，
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装，即得凝胶贴膏。
主药右酮洛芬氨丁三醇水溶性比右酮洛芬大，可以在纯化水中加入，也可以加入到溶剂中溶解。
采用以上技术方案，本发明的有益效果在于：
（1）本发明的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，相比已上市的同类产品（如相同浓度的酮洛芬），其疗效提高了一倍，并且副作用小，安全可靠。
（2）本发明的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，通过基质的处方改进，不含促渗剂，但具有高强的渗透性，根据12个月长期稳定性考察和大鼠皮体外透皮实验，本发明的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的透皮吸收稳定，质量稳定，符合药用标准。
附图说明
图1是右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏体外透皮实验考察的结果示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
本发明所用的试剂和原辅料均市售可得。
实施例1~5的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的处方如表1所示。
表1
实施例6~10的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的处方如表2所示。
表2
实施例11~15的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的处方如表3所示。
表3
实施例1制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.0份水中，搅拌溶解，备用。
将0.05份右酮洛芬氨丁三醇、5.0份山梨醇、5.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.5份依地酸二钠加入51.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份二氧化硅、0.5份聚山梨酯80、0.5份聚氧乙烯氢化蓖麻油-40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.1份氢氧化铝、0.2份甘羟铝、0.5份滑石粉、0.5份二氧化钛加入18.0份甘油中，分散均匀，加入4.0份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.25份羟苯甲酯、0.25份羟苯丙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例2制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.6份水中，搅拌溶解，备用。
将0.1份右酮洛芬氨丁三醇、5.0份山梨醇、5.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.4份依地酸二钠加入35.0份水中，搅拌溶解并加入3.0份二氧化硅、4.0份聚山梨酯80、1.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油-40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.5份氢氧化铝、0.5份滑石粉、1.0份二氧化钛、1.0份卡波姆加入23.0份甘油中，分散均匀，加入4.0份聚丙烯酸钠、3.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.02份羟苯甲酯、0.18份羟苯丙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例3制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.7份水中，搅拌溶解，备用。
将0.15份右酮洛芬氨丁三醇、5.0份山梨醇、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.3份依地酸二钠加入39.0份水中，搅拌溶解并加入2.0份二氧化硅、2.0份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.5份氢氧化铝、0.2份甘羟铝、1.0份二氧化钛加入28.0份甘油中，分散均匀，加入6.0份聚丙烯酸钠、2.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.4份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例4制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.4份水中，搅拌溶解，备用。
将0.2份右酮洛芬氨丁三醇、2.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.2份依地酸二钠加入38.0份水中，搅拌溶解并加入3.0份二氧化硅、1.0份聚山梨酯80、3.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将1.0份甘羟铝、1.0份二氧化钛、0.5份滑石粉加入28.0份甘油中，分散均匀，加入6.0份聚丙烯酸钠、1.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠、1.0份卡波姆，混合均匀作为油相混合物。
将0.1份羟苯甲酯、0.2份羟苯甲酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例5制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.4份水中，搅拌溶解，备用。
将0.3份右酮洛芬氨丁三醇、0.1份依地酸二钠加入38.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份聚山梨酯80搅拌分散均匀，加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.6份氢氧化铝、0.5份二氧化钛、0.5份滑石粉加入33.0份甘油中，分散均匀，加入8.0份聚丙烯酸钠、4.0份硅藻土、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.3份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例6制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.75份水中，搅拌溶解，备用。
将0.05份依地酸二钠加入30.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份聚山梨酯80、4.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.6份甘羟铝、0.4份氢氧化铝、1.0份二氧化钛、4.0份高岭土加入38.0份甘油中，分散均匀，加入9.0份聚丙烯酸钠、0.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.05份右酮洛芬氨丁三醇、0.5份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例7制备方法
将0.6份L-酒石酸加入1.9份水中，搅拌溶解，备用。
将5.0份山梨醇、5.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.5份依地酸二钠加入51.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份二氧化硅、0.5份聚山梨酯80、0.5份聚氧乙烯氢化蓖麻油-40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.1份氢氧化铝、0.2份甘羟铝、0.5份滑石粉、0.5份二氧化钛加入18.0份甘油中，分散均匀，加入4.0份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.1份右酮洛芬氨丁三醇、0.25份羟苯甲酯、0.25份羟苯丙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例8制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.5份水中，搅拌溶解，备用。
将5.0份山梨醇、5.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.4份依地酸二钠加入35.0份水中，搅拌溶解并加入3.0份二氧化硅、4.0份聚山梨酯80、1.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油-40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.5份氢氧化铝、0.5份滑石粉、1.0份二氧化钛、1.0份卡波姆加入23.0份甘油中，分散均匀，加入4.0份聚丙烯酸钠、3.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.15份右酮洛芬氨丁三醇、0.02份羟苯甲酯、0.18份羟苯丙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例9制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.0份水中，搅拌溶解，备用。
将5.0份山梨醇、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.3份依地酸二钠加入39.0份水中，搅拌溶解并加入2.0份二氧化硅、2.0份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.5份氢氧化铝、0.2份甘羟铝、1.0份二氧化钛加入28.0份甘油中，分散均匀，加入6.0份聚丙烯酸钠、2.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.2份右酮洛芬氨丁三醇、0.4份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例10制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.4份水中，搅拌溶解，备用。
将2.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.2份依地酸二钠加入37.0份水中，搅拌溶解并加入3.0份二氧化硅、1.0份聚山梨酯80、3.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将1.0份甘羟铝、1.0份二氧化钛、0.5份滑石粉加入28.0份甘油中，分散均匀，加入6.0份聚丙烯酸钠、1.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠、1.0份卡波姆，混合均匀作为油相混合物。
将0.3份右酮洛芬氨丁三醇、0.1份羟苯甲酯、0.2份羟苯甲酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例11制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.3份水中，搅拌溶解，备用。
将0.1份依地酸二钠加入40.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份聚山梨酯80搅拌分散均匀，加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.6份氢氧化铝、0.5份二氧化钛、0.5份滑石粉加入33.0份甘油中，分散均匀，加入8.0份聚丙烯酸钠、4.0份硅藻土、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.05份右酮洛芬氨丁三醇、0.3份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例12制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.65份水中，搅拌溶解，备用。
将0.05份依地酸二钠加入30.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份聚山梨酯80、4.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油-40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.4份氢氧化铝、0.6份甘羟铝、1.0份二氧化钛、4.0份高岭土加入38.0份甘油中，分散均匀，加入9.0份聚丙烯酸钠、0.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.1份右酮洛芬氨丁三醇、0.5份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例13制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.1份水中，搅拌溶解，备用。
将2.0份尿素、1.0份聚乙烯吡咯烷酮、0.2份依地酸二钠加入39.0份水中，搅拌溶解并加入3.0份二氧化硅、1.0份聚山梨酯80、3.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将1.0份甘羟铝、1.0份二氧化钛、0.5份滑石粉加入28.0份甘油中，分散均匀，加入6.0份聚丙烯酸钠、1.0份聚丙烯酸、1.5份羧甲基纤维素钠、1.0份卡波姆，混合均匀作为油相混合物。
将0.15份右酮洛芬氨丁三醇、0.1份羟苯甲酯、0.2份羟苯甲酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例14制备方法
将0.6份L-酒石酸加入2.4份水中，搅拌溶解，备用。
将0.1份依地酸二钠加入39.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份聚山梨酯80搅拌分散均匀，加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.6份氢氧化铝、0.5份二氧化钛、0.5份滑石粉加入33.0份甘油中，分散均匀，加入8.0份聚丙烯酸钠、4.0份硅藻土、1.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.2份右酮洛芬氨丁三醇、0.3份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
实施例15制备方法
将0.6份L-酒石酸加入1.85份水中，搅拌溶解，备用。
将0.05份依地酸二钠加入29.0份水中，搅拌溶解并加入1.0份聚山梨酯80、4.0份聚氧乙烯氢化蓖麻油40搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2.0份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。
将0.6份甘羟铝、0.4份氢氧化铝、1.0份二氧化钛、4.0份高岭土加入38.0份甘油中，分散均匀，加入9.0份聚丙烯酸钠、0.5份羧甲基纤维素钠，混合均匀作为油相混合物。
将0.3份右酮洛芬氨丁三醇、0.5份羟苯乙酯加入5.0份乙醇中，溶解，备用。
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
体外透皮实验考察
将上述实施例3、实施例8和实施例13的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏进行体外透皮实验，以大鼠皮为模型的体外透皮试验,实验仪器为：透皮仪TK-20B。
离体皮肤的制备：取健康SD大鼠，断颈处死，用电动剃须刀剃尽腹部毛，剥离腹部皮肤，去组织，用生理盐水冲洗，漂洗至洗液澄明，泡入生理盐水中,待用。
取样方法：取处理好的大鼠皮裁剪成合适大小，置于扩散室与接受室中间。取实施例3、实施例8和实施例13的样品裁剪成直径20mm的圆形，贴附大鼠皮表面，向接收室中加入磷酸盐缓冲液至刻度，置透皮仪中，分别于1、2、4、6、8、12、24h取出全部接收液，并立即向接收室中补加同温磷酸盐缓冲液至刻度，将接收液用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
用高效液相色谱法测定溶液中主成分含量计算，即得。
图1是右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏体外透皮结果示意图，由图1可知，右旋酮洛芬凝胶贴膏不需要添加渗透剂，12h的体外透皮率可达到70%以上，24h的体外透皮率可达到90%以上，说明本发明的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏体外透皮吸收非常好，降低了凝胶贴膏中主药的含量，降低了对皮肤的刺激性和致敏性。
稳定性考察
按稳定性方案计划，对留样观察的三批自制样品（实施例3、实施例8、实施例13）进行了12个月的稳定性考察，统计的样品质量稳定情况见表4、表5。
表4 长期试验考察（一）
表5 长期试验考察（二）
由以上实验结果可得出:本发明的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏长期稳定性非常好,储存12个月后质量稳定,保质期长,符合药用标准.
右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏对大鼠骨关节炎模型的影响
本次研究采用木瓜蛋白酶注射法诱导大鼠骨关节炎建立动物模型，同时设置口服给药组作为对照，以评价并比较右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏对骨关节炎的药效作用。
选取检疫合格的雄性SD大鼠，体重180～220g，分为正常对照组和模型组。模型组大鼠分别于第1、4、7天在其右后膝关节腔一次性注射4%木瓜蛋白酶溶液0.1mL/只，正常组注射等量的0.9%氯化钠注射液，共计注射3次。造模结束后继续喂养1周后，各组随机选取2只动物安乐死取软骨组织进行组织病理学检查。模型组大鼠关节均出现肿胀、僵硬、跛行。选取膝骨关节肿胀明显的动物按体重255.9～394.3g兼骨关节肿胀周长63.63～107.57mm分层随机分为模型对照组、右酮洛芬氨丁三醇口服组、右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏组，每组10只动物。右酮洛芬氨丁三醇口服组按6.75mg/kg经口灌胃给予右酮洛芬氨丁三醇溶液，每天给药1次。右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏组用实施例3的凝胶贴膏产品取面积大小2.5cm×2.5cm，直接贴于大鼠右膝关节前方，关节固定8h，每天给药1次。正常对照组和模型对照组给予等量的空白基质，同样每日固定右膝关节8h。连续给药7天。
观察结果如下:
（1）一般临床观察：正常对照组动物关节未见明显的肿胀和跛行，且自主活动、饮水饮食未见异常；模型对照组动物关节出现明显的肿胀，僵直，并出现跛行状态，同时出现体重下降，自主活动减少。右酮洛芬氨丁三醇口服组、右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏组各剂量均能改善动物关节肿胀程度，并能改善关节活动受限和自主活动，粪便未见异常情况，但体重均出现降低。
（2）体重的变化：模型对照组体重较正常对照组显著降低，其余各组之间动物体重无明显差异。
（3）骨关节肿胀的影响：模型对照组关节肿胀周长较正常对照组显著增加；各给药组动物关节肿胀周长较模型对照组比较显著减少。其余各组之间动物关节肿胀周长无明显差异。
（4）关节腔液炎症因子水平变化：模型对照组TNF-α水平较正常对照组显著增加；右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏（30mg）组IL-1β水平较模型对照组显著减少，右酮洛芬氨丁三醇口服组、右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏组TNF-α水平均较模型对照组显著降低。右酮洛芬氨丁三醇口服组和凝胶贴膏组动物IL-1β水平无明显差异。
（5）关节腔液PGE、COX-2含量变化：模型对照组PGE、COX-2水平均较正常对照组显著增加；右酮洛芬氨丁三醇口服组、右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏各剂量组PGE及COX-2水平均模型对照组较显著减少。
（6）步态右后肢强度的变化：模型对照组关节右后肢强度较正常对照组显著降低；各给药组动物右后肢强度较模型对照组显著增加，右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏组动物关节右后肢强度较右酮洛芬氨丁三醇口服组显著增加。
（7）骨关节组织病理变化：模型对照组关节组织评分较正常对照组显著增加，与各给药组动物组织病理评分与模型对照组相比显著降低。
根据以上实验观察结果可以得出:
右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏能显著降低大鼠骨关节肿胀周长，改善大鼠关节步态活动，显著降低骨关节腔中PGE、COX-2、IL-1β及TNF-α水平，同时显著降低骨关节病变评分，改善骨关节滑膜和软骨组织病变程度，提示右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏能显著缓解大鼠骨关节炎模型的作用，与右酮洛芬氨丁三醇口服相比缓解大鼠骨关节炎模型药效作用相当。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。
Claims (6)
1.一种不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏，以重量百分比计，包括：
右酮洛芬氨丁三醇 0.1%～3.0%，
水性高分子化合物 5.0%～10.0%，
溶剂 35.0%～50.0%，
保湿剂 20.0%～40.0%，
交联剂 0.02%～0.6%，
表面活性剂 0.5%～5.0%，
pH调节剂 0.1%～1.0%，
防腐剂 0.1～0.5%，
所述凝胶贴膏还包括填充剂、交联调节剂，
所述溶剂为纯化水、乙醇中的一种或两种，
所述水性高分子化合物为聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乙烯醇中的一种或多种，
所述不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的制备方法包括以下步骤：
将pH调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，
将右酮洛芬氨丁三醇、交联调节剂、保湿剂、表面活性剂加入纯化水中搅拌溶解，加入部分水性高分子化合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物，
将填充剂、交联剂加入保湿剂溶液中，分散均匀，加入剩余水性高分子化合物，混合均匀作为油相混合物，
将防腐剂加入溶剂中，溶解，备用，
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装，即得凝胶贴膏；或者，所述不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏的制备方法包括以下步骤：
将pH调节剂加入适量纯化水中，搅拌溶解，
将交联调节剂、保湿剂、表面活性剂加入纯化水中搅拌溶解，加入部分水性高分子化合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物，
将填充剂、交联剂加入保湿剂溶液中，分散均匀，加入剩余水性高分子化合物，混合均匀作为油相混合物，
将右酮洛芬氨丁三醇、防腐剂加入溶剂中，溶解，备用，
将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装，即得凝胶贴膏。
2.根据权利要求1所述的不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏，以重量百分比计，包括：
右酮洛芬氨丁三醇 0.15%～1.2%，
水性高分子化合物 5.0%～10.0%，
溶剂 35.0%～50.0%，
保湿剂 20.0%～40.0%，
交联剂 0.02%～0.6%，
表面活性剂 0.5%～5.0%，
pH调节剂 0.1%～1.0%。
3.根据权利要求1或2所述的不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，其特征在于，
所述保湿剂为甘油、山梨醇、尿素、聚乙二醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，其特征在于，
所述表面活性剂为聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、油酸山梨坦中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，其特征在于，
所述pH调节剂为L-酒石酸、DL酒石酸、枸橼酸、磷酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的不含促渗剂的右酮洛芬氨丁三醇凝胶贴膏，其特征在于，
所述交联剂为甘羟铝、氢氧化铝、氢氧化铝凝胶、三氯化铝中的一种或多种。
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