TWI296198B - Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them - Google Patents

Description

1296198 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是在藥傳遞系統與立即釋放技術之領域。特別 地，本發明是在立即釋放的醫藥顆粒組成之領域。更特殊 地，本發明是關於此種具有低至中等藥含量之組成物，其 係用於具有對水的溶解度非常低的藥之立即釋放。本發明 也是關於各種不同的固體醫藥劑型，例如藥囊，膠囊^， 及錠片，其包含此種立即釋放的顆粒組成物。最後，本發 明是關於製備該立即釋放的顆粒組成物的連續方法。 【先前技術】 本文提供有關於藥調配物的一些普通考量，以了解具 有對水的溶解度非常低的藥之調配物所受的限制，同時/了' 解與本發明有關的醫藥固體劑型的種類。 、 叙片及膠囊ϋ常不適合於用來施給具有生物活性的成 分之咼劑量藥’因為每一次的大劑量很難吞嚥或必須一 ·欠 施給多顆錠片及膠囊，導致病人無法配合。 硬明膠膠囊是傳統醫藥劑型。自從藥組成物之工業 造開始，它們的大小已經標準化了，範圍從5(相當於〇、 :升的體積_(相當於136毫升的體積)。因此，· 母-種劑量單位需要大量的成分時，依據調配物的整體 度而疋，可能需要使用大到難以呑口燕的大膠囊，或者更 糕的是，_號的膠囊可能還是^而無法得到該量。 -有將錠片及顆粒填充到硬明膠膠囊内以用於傳統或控 釋放的d型，然而後者的製備是相當困難的。 1296198 將有覆蓋表層的有效成分顆粒做成錠片的概念因而變 成主要的關注。已經有嘗試著要製備包含微膠囊的錠片， 因而產生的優點是微膠囊物質會受到保護而不被外在環境 影響，並且反之亦然，例如穩定性增加，產生刺激或與混 合物中其它成分產生不預期反應的機會降低，可以掩蓋使 人厭惡的味道及氣味等等。然而，將有覆蓋表層的珠子或 小丸緊袷化以製備錠片遭遇很多的困難及問題。就像在醫 藥工業界所热知的’珠子或小丸很難與顆粒區別。珠子能 被定義成小的、自由流動的、球狀的或像球的粒子，其係 以錠片化方式製備，例如使用合適的製備方法使藥物之細 粉末或顆㈣賦形劑聚集。與顆純方法相反的是，經由 叙片化製備的珠子會產生較大的體積及較窄的大小範圍分 佈。 另外的困難是將對水溶解度非常低的藥調配成為用於 立即釋放的固體劑型。在本技術中，#少數解決方案曾被 揭不°例如’美國專利公開號2謝/_8946提供對水微溶 的醫樂物之固體劑型’即具有在25〇c對水溶解度為ι〇到 33微克/毫升之固體的或晶型的藥，例如葛利塔宗 (glitazones)。更特別地，本文揭示一種醫藥組成物，以 諸如此類醫藥物之固體顆粒分散物型態存在，其係分散於 整個水冷性的聚合物基質中，例如聚乙烯毗咯烷酮，羥丙 基纖維素’或㈣基甲基纖維素。在—個較佳的具體實例 中’顆粒醫藥物是分散在水溶性的聚合物中，卩約10%到 約9〇%之有效成分相對於約_到約10%之聚合物之重量比 1296198 。可以添加其它傳統的賦形劑，例如甘油，丙二醇，吐溫 (Tween)，硬脂酸鹽等等。 美國專利公開號2001/0044409揭示一種對水溶解度差 的藥在固體分散物中的製備之方法，其係包括下列的步驟 (㈧混合藥與一種載體，（b)在水中溶解界面活性劑及增韌 切/ ^溶M (c)在一個流床顆粒機上，將界面活性劑—增韌 劑/增溶劑喷灑在藥/載體的混合物上，⑷使產生的顆粒物 從配有至少一個加熱區之雙螺桿推進擠塑機中擠出，（e)將 私出物磨成固體藥分散物之粉狀物。在本方法的範圍内， :載體可以選自由下列組成的群組:I乙烯毗咯烷酮，高 刀子罝的聚乙二醇，尿素，擰檬酸，乙酸乙烯酯共聚物， 肉烯聚合物，琥5白酸，，及彼等的混合物；該增勃劑/ 增溶劑可以選自由下列組成的群組：低分子量㈣乙二醇 丙甘醇甘油，酷精，檸檬酸三乙酯，糖醇，及彼等的 混合物；料面活性劑可以選自由下列組成的群組：吐溫 ，斯本（Span)，普魯若尼克（Piuronics)，聚氧乙烯己 二醇酉旨類’單二甘油酯’聚氧乙烯酸，聚氧乙稀醇，及彼 等的混合物。這個方法的缺點是無法在雙螺桿推進擠塑機 中提供加熱區以後續地控制及觀察擠塑機的溫度走向。 然而，以上的方法沒有一個可成功的用於調配具有對 水溶解度低的藥之固體藥劑型，意即，溶解度低於丨〇微 克/毫升，較佳的是低於5微克/毫升。這個問題發生在很 夕的藥上，包括那些屬於二胺基嘧啶系列的藥，如在美國 專利唬6, 211，185所揭示的例子。 、， 1296198 美國專利號3, 639, 637揭示雌激素組成物，用於製備 能被噴灑到動物的飼料上之穩定的水性懸浮體，其組成物 包含（重量比）70-95%之分散於水的、可形成凝膠的微晶體 纖維素，及5-30%細密地分開的二乙基己烯雌酚（一種幾乎 不溶於水的化合物），及可選擇地更進一步至多為佔1/3組 成物重量之膠體，其可選自由下列組成的群組：竣基一甲 基纖維素鈉，曱基纖維素，及羥乙基纖維素。後兩種纖維 素化合物是已知對延續地線性的藥釋放速率有貢獻，即從 EP-A-403, 383 得知。 _ Ep-A~352，19〇揭示一種具有有效成分之延緩溶解的固 體醫藥單元，意即，藉由與水性液體介質的單純接觸，允 泎有效成分的滞留並且避免它完全且立即的可得到性。它 基-曱基纖維素鈉 :進-步在實施例9中揭示帕爾艾斯塔莫(⑽如細"之 微顆粒’其餘182克的帕爾艾斯塔莫（_種歸類為生物醫 藥分類系統第！類並且具有對水溶解度為14毫克/毫升的 樂），728克的微晶體纖維素（AVICEL pH 1〇1)及9〇克的羧 一A-352, 1 90並沒有教導使用環 然 糊精化合物作為藥的溶解促進劑 美國專利號5, 362, 860揭示（表VI，實施例〇一種有 ^善的館存穩定性之組成物，其包含（重量比）q g5%以㈣ :㈣類（會在酸性環境下水解成為酸類的藥），额 之« n交卡爾美洛化咖则ei iQse)(—種交聯 的聚合物），及20.95%之微晶體纖維素。 藉由提供口服修飾釋放的多重單元組成物，w〇+ 1296198 99/12524解決了藥調配物之問題，該藥具備比較快的或迅 速發生的醫療效果及在相當長的一段時間内維持醫療上有 活性的血清濃度，其中單元劑塑包含至少（i ) 一個可使某些 溶解方法的前20分鐘内可釋放出至少50%藥的第一部分， 及（ii) 一個用於延緩或延長藥之釋放的第二部分。第一部 分之多重單元可以是顆粒，或有覆蓋表層的或無覆蓋表層 的藥丸’前提為加入界面活性劑於調配物中。第一部分之 調配依據特殊的藥而定，但是典型地包括濕—顆粒物，及 類似抗酸的或其它鹼性物質被發現對釋放速率有明顯的增 進效果。· 美國專利號5, 646, 131揭示（實施例4)快速地溶解的 膠囊’其包含不溶於水或微溶於水的藥之顆粒調配物，例 如丁苯呢丁醇（對水溶解度小於001毫克7毫升），界面活 性劑（吐溫80及十二烷硫酸鈉鹽），環糊精，Avicei PH 101(¼晶體纖維素），及相對Avicel的重量比例為: π 之分散劑/膨脹劑（prim0jel®，意即羧甲基澱粉鈉）。因為 有環糊精存在的關係，這些膠囊會使藥的吸收比較好，就 如同圖所顯示在45分鐘內有90%的藥被釋放。 亞伯斯（Elbers)等人在期刊，，藥的發展及工業藥學 (1 992) 1 8(5):501-51 7中揭示具有藥量從1()至5〇%之茶鹼 藥丸，其係經由與AVICEL 581(一種微晶體纖維素與羧基 甲基纖維素鈉的摻合物）之擠出-球丸化而得。茶驗是一種 對水洛解度A 8毫克/毫升的藥（根據默克索引，12th版 1996)，及高滲透性（根據FDA ^⑷職t〇 ， 1296198 2000) ’因此歸類為生物醫藥分類系統第i類。 美國專利號4, 235, 892揭示一系列卜芳基〜2 —醯胺基一 3-氟-1-丙醇的抗菌劑，包含D一（thre〇)一卜p—甲基磺酸基 苯基-2-二氯乙醯胺基-3-氟-1 —丙醇，一種以弗羅爾芬尼可 (florfenicol)著稱的抗菌劑，並且有助於動物治療的目的 。弗羅爾芬尼可對水的溶解度很低（約丨.3毫克/毫升）， 在許多醫藥上可接受的有機溶劑中（例如丙二醇，甘 油，及苯甲醇）也有同樣的情形。對於口服給藥，可以將 這些卜芳基-2-醯胺基-3-氟-丨-丙醇複合成錠片的型式， 或可與動物飼料混合。美國專利號4, 235, 892於是揭示藉 著壓縮組成物之顆粒以製備錠片，其包含該卜芳基-2一醯 胺基-3-氟-卜丙醇（在藥量是83%到41·7%重量比^範圍 内），乳糖，微晶體纖維素，澱粉，及硬脂酸鎂。 根據艾明頓（G· Amidon)等人在，，藥學研究，，期刊 (Pharm· Res. )(1995)12:413 — &中的生物醫藥分類系統 提供兩類不易溶解的藥，即第II類與第IV類，及-_ 易溶解的藥’即第！類。根據馬爾丁尼兹（M· Martinez)^

人的在，，進階的藥傳遞回顧，，期刊（2002)54 :805 - 824中的，，運 j生物醫藥分類系統於動物治療的醫藥產品（第一部：醫 =與調配物考量）’’，當其最高劑量強度可溶解於至多250 笔升的水性介質中（pH在卜7·5的範圍時），藥物應該被歸 類成極易溶解的。從它對水的溶解度（1· 3毫克/毫升）及用 ;^勺20笔克/公斤的最大劑量，可以报容易計算出可溶 解^予豬的弗、羅爾芬尼之最高劑量強度的水量，遠在第I 12 1296198 類高溶解度藥物所a — *戶“丁 -的極限值之上。再者’從佛爾斯波 〇〇rSP〇els)等人在”動物醫療記錄”（1 999年十月） :中已知弗羅爾芬尼有良好口服的生物可用性， )

破歸類成第11類的仆人私 xe J 力 σ物，正如匕不疋極易溶解的藥並 且匕〉又有吸收的問題。 在^項技術中有一個特別的需求是提供用於配給溫血 物的樂(弗羅爾芬尼可)之固體調配物，例如患有自鋏發 ^的牛哞吸道疾病的牛、豬、綿羊、山羊、及家禽，^ 則只有注射液的形式。直到現在’熟習此項技術的人(在 :要的情況下)仍然無法設計此種能夠進一步與動物飼料 混合之弗羅爾芬尼可固體調配物。 螢明概诚 本發明是根據意外的發現，發現在生物醫藥分類系統 中歸類為第II類（不易溶解的，高滲透性）或第IV類（不 易溶解的，不易滲透的）的藥，包括對水溶解度非常低的 藥，能夠成功地被調配成為立即釋放的醫藥劑型中，前提 為（1)它們以適當的比例與一種首要的、醫藥上可接受的賦 形劑混合，其係由包含糊精之化合物、或微晶體纖維素與 可膨脹的聚合物之摻合物、或該包含有糊精之化合物與該 摻合物之混合物所組成，及與一種次要的、醫藥上可接受 的賦形劑混合，其係為包含至少有固體部分的非水性的保 濕化合物，及（2)它們是被調配成顆粒組成物，而不是藥丸 組成物。較佳地，這些顆粒組成物是便利地藉由連續製備 的方法得到，其包含在一種擠出的工具中一個低溫擠出的 13 1296198 步驟。根據上述的教示’本發明同時接枇夂 J风丨八合檀不同的醫藥 劑型，例如藥囊及有固體形狀的物件，例如旋片及包含1 顆粒組成物的硬明膠膠囊。本發明亦關於半 、 '卞跟底的細菌感 染之治療（包含牛呼吸道疾病），其係藉由 丨尔稽田口服投藥給動物 有效量之上述立即釋放的醫藥劑型。 · 發明詳述 在首先的具體實例中，本發明是關於一種立即釋放的 醫藥顆粒組成物，其包含（i)至少一種在生物醫藥分類系統 中歸類為第11類（不易溶解的，高滲透性）或第Iv類（不 易溶解的，不易滲透的）的藥，例如，如本文中所定義地 對水的溶解度非常低的藥，其中該藥至少佔組成物=量之 約0.5%的組成，及至多為約20重量％，較佳地從i到15 重量％，該組成物更進一步包含（ii)第一賦形劑選自由下列 組成的群組： 一一種微晶體纖維素與一種可膨脹的聚合物之摻合物 ，其係以一種相對的含量使得在摻合物中該聚合 體纖維素的重量比是在約2··⑽以上，及至多為二日: 100， —一或更多包含糊精之化合物，其係選自由下列組成 的群組：麥芽糊精，環糊精及彼等的衍生物，及 —及該包含糊精之化合物與該摻合物之混合物，及 (i11)第二賦形劑組成的保濕量，其係一種非水性的保 濕化合物或可融的化合物，並且包含固體部分及可選擇地 液體部分。 14 1296198 在第二個具體實例φ 士义 沾郝， 中本毛明疋關於製備該立即釋放 的顆粒組成物的連續方法，其包含下列步驟： 放 ㈣⑷？包含有下列藥之混合物均句化：在生物醫藥分 解；知類為第11類或第ιν類的藥⑴(例如對水的溶 的藥)、第—賦形劑(⑴、及第二賦 之固體部分。 y (?將由步驟⑷得到的混合物及第二賦形劑仙)之 上：：液體部分加進入-種擠出工具，其配借有-個以 上的混合區及一個以上的傳送區，及 ⑹使在步驟⑻加入的物料擠出，操作擠出的動作 疋在溫度不超過第二賦形劑的固體部分之融解溫度的情況 下’直到得到立即釋放的醫藥顆粒組成物為止。 藉著談論立即釋放的醫藥顆粒組成物及其製備方、去， 具體執行本發明之更詳細〜展備方法’ 式在此會有更仔細的描述。在 具體實例中，第—賦形劑⑹可以是微 維素與可膨脹的聚合物之換合物，並且該可膨脹的聚合0 可以是一種非交聯的緩基烧基纖維素金屬鹽類，例如缓美 甲基纖維素鈉或羧基甲基纖維素鈣。 土 在本發明之另-個較佳的具體實例中，第—賦 佔組成物約40重量％至約85重量％的量存在於組 成物中。 微晶體纖維素，特別是相關的醫藥級，在醫藥 術中以它的高表面多孔性及它優越的毛細特徵而有/。、可 以從不同的商業來源取得，例如，AviCel® ΡΗ 1〇1(可向 15 1296198 在賓夕維尼亞州，費城的FMC公司購買），Emc〇cel@ (Mendell)，Vivicel⑧（JRS)等等。微晶體纖維素是纖維 素之部分純化的去聚合型，並且是藉由將從纖維性植物物 料而來的木漿以礦酸處理而得。酸會首先攻擊纖維素聚合 物鍵中排列比較不整齊的或非晶型的區域，因此使得纖維 素部位曝露及釋放出來，形成纖維素晶體集合體1將反應 混合物洗淨以移除分解的副產物，將產生的潮濕餅狀物除 水，並且回收乾燥的纖維素晶體集合體，或比較普遍的說 法是微晶體纖維素。微晶體纖維素是白色、無氣味、無滋 味、流動相當容易的粉末，不溶於水、有機溶劑、稀釋的 鹼及稀釋的酸。 適合用於本發明的可膨脹的聚合物在本文中可以較佳 的定義為離子性的水膠聚合物，其容易與微晶體纖維素互 相混合，並且其本身在水性的環境中能夠形成水膠懸浮體 ，例如膠體顆粒可形成三度空間網狀結構或格子狀結構於 整個溶液相中。此種聚合物的合適例子包括醫藥級的叛基 甲基纖維素鈉，例如在商業上以Nymcel⑧，Tu〇se@，及 Blanose® (Aqai〇n)商標名可購買到的。 的聚合物是具有低分子量及/或低黏度之聚合物。 可膨脹的聚合物是一種非交聯的羧基烷基纖維素金屬鹽， 它較佳地應有足夠的非取代羥基以致於能夠在乾燥時盥微 晶體纖維素之微小晶體產生聽，並且取代基應有足夠的 能力加強賦予對水的溶解度。較佳的羧基烷基纖維素之取 代程度應不超過約0.9，並且較佳地是在〇·5至〇·9的範 16 1296198 圍内。同時可膨脹的聚合物2%的水溶液纟2()t之黏度較佳 地應是低於UOO mPa.s’更佳地是在約2〇至_:pa s 的範圍内。 在製備本發明之醫藥顆粒組成物時，可膨服的聚合物 與微晶體纖維素可以是分別被加人’或者它們可以共同製 備的摻合物之形式存在。 曰^ I膨脹的聚合物與微晶體纖維素之共同製備的摻合物 是很容易得到的，例如像Avicel@ Rc 581及U 611(在商業上兩者皆可從FMC公司買到），在該項技術中兩 者皆以醫藥上可接受的等級有名。製備纖維素摻合物的另

一選擇可以是藉由纟兩種摻合物成分在冑#的冑況下密切 接觸而得，例如藉由使洗過的過濾餅狀物接受強烈的摩擦 力，其包含從纖維素之酸解而得到的微晶體固體，因而導 致纖維素0日日體集合體之更進―步的分裂及次微小顆粒的增 加。當摩擦進行時，將足夠量的可膨脹的聚合物（例如叛 基甲基纖維素鈉）加入水溶液的混合物中以至於能至少部 刀地包裹微晶體纖維素之每一個微晶體。在摩擦完成時， 將摻合物乾燥並回收。乾燥的產物是輕易地重新分散在水 11的"貝中而形成膠體。在本發明中為了達到它的效果， 重要的事實是，在它與溶解度差的藥及第二賦形劑混合形 成顆粒則，該摻合物是非離散的、不溶於水的、可分散於 的粉末。較佳地，至少約i重量％及更佳地至少約3〇重 量％之粉末摻合物顆粒，其平均大小不超過丨微米，其係 由電子顯微鏡檢視而決定之。 17 1296198 $了要有最佳的效率’在本發明之立即釋放的醫藥顆 ί::中，該可膨脹的聚合物對微晶體纖維素之相對重 2 :二ΓΓ!的(共同製備的)推合物中，應是在約 2〇. 1〇〇 ’及至夕為約3G:⑽，較佳地介於7:100與 Ζϋ · 100 之間。 :解促進劑，例如麥芽糊精，環糊精及彼等的衍 生物，特別是它們醫藥上可接受的等級，在該項技術中是 並且可從各種商業來源得到。它們可以被總稱為

二3有6到8個葡萄糖單元的殿粉環狀分解產物，或者 型式之α或β醣鍵所鍵結< L_葡萄糖分子所組成之 環二寡醣。諸如此類的環糊精衍生物促進劑之合適代表具 體實例由羥丙基-β-環糊精組成。 較佳地，第一賦形劑之量佔本發明中立即釋放的醫藥 顆粒組成物之約4G重量㈣約8G重量％，視可選擇地存在 於其中的其它賦形劑（例如填料）之量而定。

♦根據本發明，上述的立即釋放是在水中於3 0分鐘内該 藥有至少50%之釋放，較佳地，在水中於1〇分鐘内該藥有 至少70%之釋放，及更佳地，在水中於1〇分鐘内該藥有至 少80%之釋放，較佳地是在生理的溫度及酸鹼度的條件下 。如同在下面的實施例所示，本發明同時是很成功地運用 在具有低的、但不是非常低的對水溶解度的藥，但為了要 達到醫療效果，其是相當高劑量的（即佔組成物之從約1 〇〇/0 到約20%)，例如弗羅爾芬尼可。 本發明之立即釋放的醫藥顆粒組成物可以更進一步包 18 1296198 含一或更多醫藥上可接受的填料。上述的醫藥上可接受的-填料可以選自例如水膠（如黃原膠）、黏合劑、助滑劑、潤 滑劑、界面活性劑、及稀釋劑。用於本文中的，，醫藥上可接 爻的填料”一詞本意是指任何惰性的物料，意謂它本身沒有 任何的醫療及/或預防的效果，但是不會對藥或調配的醫 藥有效成分之醫療及/或預防的特質有負面的干擾。此種 填料的本質及含量對本發明而言是不重要的，他們包括例 如黏合劑，如澱粉、明膠、葡萄糖、藻酸、藻酸鈉及鈣、 水溶性的丙烯（共）聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚胺基酸、_ 及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等等；天然的或合成的礦填料 或助滑劑如煙燻的（膠體）矽石（在商業上以Aer〇si 1@商標 名購買的到）、矽酸鎂如滑石、矽藻土，矽酸鋁如白土、 蒙脫石、或雲母，矽酸鋁鎂如綠玻縷石及蛭石，碳如黑炭 ’硫及高度分散的矽酸聚合物；水溶性的稀釋劑如乳糖、 己六醇等等。 根據本發明，藥（i)較佳地具有對水的溶解度小於2毫 克/毫升，更佳地小於5微克/毫升，及可以甚至具有對水 _ 的溶解度低至約0.2微克/毫升，在常溫及生理酸鹼度下。 此種藥之非限制性之實例包括例如氫氯噻嗪，尼莫第平 (nimodipine) ’ 氟芬那酸（fiufenami c acid)，甲滅酸 (mefenaraic acid)，苄氟噻嗪，苄噻嗪，乙達克林酸 (ethacrinic acid)，硝基第平（nitr〇dipine)，乙锸可奈 佐（itraconaz〇le)，弗羅爾芬尼可，及二胺基嘧碇。二胺 基痛碇的合適實例包括，不受限地，2, 4-二胺其一e 19 1296198 (3,4’5-三甲氧基节基）喷破（以trimethoprim著稱），2 [ 二胺基-5-(3，[二甲氧基〒基）㈣（以仙如⑽著稱） ，2,4-二胺基-5_(3,4,6_三甲氧基苄基)嘧碇，2,4_二胺基 5(2:基-4,5-二甲氧基苄基）嘧碇（以〇]61；〇奵^著稱） :2广一胺基__5_(3’4_二甲氧基_5_溴苄基)嘧碇，及2，[ ^ (4氯苯基）_6_乙基鳴硬（以Primethamine著稱 )。根據艾明頓等人在，，藥學研究，，期刊（聰)A·· 些樂通常是生物醫藥分類系統中歸類為第U類(不易 ^解的’高滲透性）或第IV|| (不易溶解的，不易渗透的 熟㈣項技述者將會了解，這些藥心各種 =療類別’包括利尿劑，抗興奮劑，抗病毒劑，抗菌劑 根據本發明，立即釋放的 卩桿放的西樂顆粒組成物之顆粒較佳 直禮在約100到2,500微米的範圍内。 =放的醫藥顆粒組成物之第二賦形劑⑴ 下列組成的群組:具有重量數分子量介於約3〇〇 如脂肪酸聚乙二醇醋類之單一二：甘：，丙甘醇與甘油（ 那些在商業上已Geluc :甘油，其包括 人搞W… n知名講貝到的種類）。後者之 :勺二,那些兼具從甘油衍生而來的部分及從聚乙 來的部分。例如，使用聚醣化甘油是合適的。 用於本文中的，，聚醣化甘油，，一詞一、 '與聚乙二醇（PEG)單一及二 一、及二甘油 9ηη , 一 8气18知肪酸（具有分子量較佳 約合物’其可選擇地更進- 20 1296198 步包括甘油及/或游離的PEG ’其親水性—親脂性平衡（Hu) · 值是由脂肪酸之鏈長、PEG、脂肪鏈的飽和度、及由此類推 之原料油所控制。同樣的，用於本文中的，，C8—c18脂肪酸” 表示羊酸、葵酸、十二烷酸、十四烷酸、及十六烷酸、及 硬指酸之各種不同比例的混合物，當這些酸是飽和的，並 且相對應的是非飽和酸。如热習該項技術者已熟知的，這 些脂肪酸之比例可隨著原料油而改變。後者的實例包括， 但不受限於飽和的聚醣化C8-C1G甘油，例如辛酸/葵酸 PEG-8酯甘油，由Gattefosse公司以商標名Labras〇1銷 _ 售；辛酸/葵酸 PEG-6酯甘油，由 Huls

Aktiengesellschaft 公司以商標名 Softigen 767 銷售； PEG-60玉米甘油，由croda以商標名Crovol Μ-70銷售； Ceteareth-20，由 Henkel 公司以商標名 Emulgin Β2 銷售 ,一乙二醇單一乙基醚，由Gattef〇sse公司以商標名 Transcutol銷售；（^-Cu飽和的聚醣化甘油之混合物，其 具有熔點在約42-48°C之範圍内及具有HLB在約8到16之 範圍内’由Gattefosse公司以商標名Gelucire 48/09、 ®

Gelucire 44/14、及 Gelucire 42/12 銷售；及彼等之各種 不同比例之混合物。當使用聚乙二醇作為例子時，它可以 包含一個具有更高分子量的固體部分及一個較低分子量的 液體部分，後者是當作增韌劑。 在本發明之較佳的具體實例中，第二賦形劑（iii)以佔 組f物之約15重量％到約40重量％的量存在於立即釋放的 醫藥顆粒組成物中。在本發明之另一個較佳的具體實例中 21 1296198 從第二二形劑(iii)之液體部分與固體部分的重量比可以是 =〇明u無液體部分）到約1:2，較佳地不超過1:3。在 料第之個更佳的具體實例中，例如#使用麥芽糊精 ^為^賦形劑（ii)時及使用聚乙二醇作為第二賦形劑 二,，第一賦形劑(⑴與第二賦形劑⑴i)的重量比可 乂疋在約1: 1到約5: !的範圍内。 :據本^明’ Α即釋放的醫藥顆粒組成物可選擇地更 =二:=:它的藥’其不同於具有對水溶解度 併藥物治療時 Μ㈣的治療類別’尤其當需要合 設備2明之方法較佳地是在—種如雙螺桿推進擠塑機的 :穿酉右I，其包含一個具有顆粒化密室之桶狀物，其密 入口樂（1)、第—賦形劑⑴）及第二賦形劑（iii)之輸 較佳地二！：個連續地操作的旋轉運輸工具。該擠塑機 =也疋在溫度不超過饥的情況下操作，更佳地，在溫 度不超過35C，即不雲最尤撤 、 β』機上提供一個加熱區，因 ::有複雜的設備以控制及觀察擠塑機的溫度。擠塑 地是在旋轉速度介於5到3。〇轉/分鐘的情況下操作 :視需要的是低速剪力、中速剪力，…剪力的情況而 X擠塑機之連續地操作的旋轉運輸卫具包含—個以上的 7區及一個以上的運輸區。這些區的組合及數目可以是 ^的變異’然而最佳的是至少一有個混合區，其可很 2地引發將被擠出之組成物之不同部分的交互作用。螺 于進機之其他部分可由運輸區所組成。可使用單一或雙 22 1296198 引導釋放螺桿推進機^同在本技術巾的標準，每一個旋 轉運輸工具之長度對直徑的比例可以是在從約Η到約 的範圍内。

本發明同時提供固體形狀的物件，其包含一種由如上 所定義的立即釋放的醫藥顆粒組成物所組成之核心。固體 形狀的物件可以是錠劑或硬明膠膠囊的型態。製備鍵劑的 方法例如壓縮，或硬明膠膠囊的方法，是熟習此項技術的 人所熟知的。在錠劑的情況下，固體形狀的物件可以更進 一步包含表面覆蓋物，根據本技術的標準作法。 、用於本文中的，，固體形狀的物件，，一詞代表任何物件 在溫度不超過6 0。〇的情汉下，4 ^ 的〖月况下，疋在一種硬的固體狀態及具 有固定的幾何形狀，例如，普通錠劑、興奮劑、小丸，菱 型錠劑、及其它壓縮的劑型。 本發明之固體形狀的物件可更進一步選擇地包含血型 地用於諸如此類物件調配物中的添加劑，例如增味劑:如 大菌香腦、苯甲醛、香草精、乙基香草精，醋酸乙醋、水

揚酸甲醋等等）、潤滑劑（如硬脂酸鎂）、增甜劑（如蔗糖、 甘露糖醇、阿斯巴甜（aspartame)、糖精及其鹽類）、著 劑及/或緩衝劑。 本發明it一步提供一種帛囊，錢包含如上所定 立即釋放的醫藥顆粒組成物。 。本^明所提供的優點勝於現行溶解度差的藥之調配物 。特別是它提供用弗羅爾芬尼可之固體調配物，其可選擇 性地與飼料混合作為給溫血動物的口服給藥，例如患：自 23 1296198 然發生的牛呼吸道疾病的牛、豬、綿羊、山羊、及家禽。 一 它同時提供trimethoprim之固體調配物，其可選擇地與磺 胺嘧碇合併使用（通常以trimeth〇prim/磺胺嘧碇重量比是 1 : 5的比例）作為魚的口服給藥，其係為同時有效的對抗 格蘭氏-陽性與格蘭氏—陰性細菌的抗菌劑。 【實施方式】 提供下列實施例的目的只是為了要描述本發明之各種 不同的具體實例，並沒有任何限制其範圍之用意。 -用於製備推進播朔嫌—· 用於執行下列S藥顆粒組成物之製備_螺桿推進擠 塑機是描繪在圖3。它由7個分開的區組成，其中區（i)、 ⑵、⑷、及⑻是三個運輸區，區（3)及⑸是兩個混合區 ，及區（7)是增密區（如果希望，可選擇將其略掉）。擠塑機 是放置在顆粒化密室中，其裝配有提供藥及各種不同賦形 劑之輸入口。 ^ 歷_之醫藥顆粒調 對水溶解度低的藥： 聚乙二醇400 : 聚乙二醇4000 : 麥芽糊精01 982 : 黃原膠： 下列的調配物是用實施例i之擠出設備製備而得： 100克 52· 5 克 187.5 克 622.5 克 37.5 克 麥芽糊精0聰是-種中性的口味、具有好的分 的中等DE麥芽糊精，其符合歐洲與美國的藥典規格，並 且在商業上可從喜瑞斯塔爾(Cerestar)nr 24 !296198

Seine，法國）購買到。使由氳氯噻嗪（實施例2)組成的調 · 配物之固體部分、聚乙二醇4000、麥芽糊精及黃原膠在一 個平面的混合器裏均勻化。將該混合物以29· 9克/分鐘的 速率加入雙螺桿推進擠塑機。液相（聚乙二醇4〇〇)是連續 地以6.9克/分鐘的速率被打入雙螺桿推進擠塑機。在擠出 過程中，螺桿的轉速是250轉/分鐘。雙螺桿推進擠塑機 之不同區的溫度是設在25°C，使最後產生的實驗擠出溫度 在區（1)是25°C，在區（2)是26°C，在區（3)是26°C，在區 (4)及（5)是 25t。 春 在使用弗羅爾芬尼可取代氫氯噻嗪作為藥的例子（實施 例3 )中，使用相同的參數，並且在區（丨）到（5 )量測到的溫 度分別是 26°C、28°C、28°C、271、及 25°C。 將擠出的顆粒收集、篩選並進一步作藥溶解之分析（數 據顯示在圖1及2，調配物B及D)。圖1顯示在i 〇分鐘後 得到72%敷氯瞳嗦（實施例2)之釋放，並且在25八g後為 90%。圖2顯示在10分鐘後已經得到80%之弗羅爾芬尼可（ 實施例3)之釋放，並且在20分鐘後為ι〇〇%。 _

實施例4及5 - 1〇〇克 52· 5 克 250克 之擠出設備製備而得： 下列的調配物是用實施例 對水溶解度低的藥：1〇 聚乙二醇400 : 聚乙二醇4000 :

Avicel PH 101 ：

Avicel CL611 : 298. 75 克298.75 克 25 1296198 使由氫氣噻嗪（實施例4)組成的調配物之固體部分、 、 聚乙二醇 4000、Avicel PH 101/ Avicel CL611(在商業上 可向在賓夕維尼亞州，費城的FMC公司購買）在一個平面的 混合器裏均勻化。將該混合物以2 7 · 6克/分鐘的速率加入 雙螺桿推進擠塑機。液相（聚乙二醇400)是連續地以9.2 克/分鐘的速率被打入雙螺桿推進擠塑機。在擠出過程中 ’螺桿的轉速是250轉/分鐘。雙螺桿推進擠塑機之不同 區的溫度是設在25°C，使最後產生的實驗擠出溫度在區 (1)到（5)分別是 25°C、281、27°C、26t、及 25°c。 鲁 在使用弗羅爾芬尼可取代氫氯噻嗪作為藥的例子（實施 例5)中，使用相同的參數，並且在區（1)到（5)量測到的溫 度分別是 25°C、26°C、27°C、27°C、及 28。(：。 將擠出的顆粒收集、筛選並進一步作藥溶解之分析（數 據顯示在圖1及2，調配物A及C)。圖1顯示在1 〇分鐘後 得到100%氫氣噻嗪（實施例4)之釋放。圖2顯示在1〇分鐘 後已經得到78%弗羅爾芬尼可（實施例5)之釋放，並且 在15分鐘後為1〇〇%。 鲁 【圖式簡單說明】 圖1表示依據本發明，從顆粒組成物中氫氯暖嗪之釋 放是時間的函數。 圖2表示依據本發明，從顆粒組成物中弗羅爾芬尼可 之釋放是時間的函數。 圖3顯不使用於製備本發明的立即釋放的顆粒組成物 的雙螺桿推進擠塑機。 26

Claims (1)

1. 拾、申請專利範圍 •一種立即釋放的醫藥顆粒組成物，其包含（i)至少 種在生物w藥分類系統中歸類為第I丨類或第IV類的藥 八中名某（i)佔組成物之0 · 5至2 〇重量％，以及赋形劑 ，其特徵在於該顆粒組成物包含： (1 1)為麥芽糊精的第一賦形劑，以及 (i i i)保濕1的第二賦形劑，其為具有介於3 〇 〇與 5000之重量分子量的聚乙二醇。 2.如申4專利範圍第1項之立即釋放的醫藥顆粒組 成物，其中該第一賦形劑的量佔該組成物之4〇至8〇重量 3·如申清專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒、、且成物其中該第二賦形劑佔該組成物之1 5至4 0重量 4 _如申清專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該第一賦形劑（ii)對該第二賦形劑（iii) 之重ϊ比率係於1 : j至5 : i的範圍。 5·如申請專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒、、且成物其中该藥（i)具有低於2 · 5mg/m 1之水溶性。 6·如申睛專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該藥（丨）具有低於5 丨之水溶性。 [如申請專利範圍帛！或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該顆粒具有在1〇〇至2500 # m範圍之直徑 27 1296198 ΰ·如曱印辱利範圍第 不iZ項之立即釋放的醫筚顆 粒組成物，其係與動物 ㈣的西条顆 初飼枓結合以口服投藥至動物。 9 ·如申清專利範圍筮！々0 s 弟1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中兮 · μ至〉、一種藥係弗羅爾芬尼可 (florfenicol ) ° 10 ·如申請專利範圚黛 祀園弟1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該至，丨_ — 乂 一種樂係酮基布洛芬（ket〇pr〇f en )0 11 ·如申請專利範圍笛 靶W弟1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中兮 一 °亥至；一種樂係三美多普寧（ trimethoprim) 〇 丁 12.如申明專利|色圍帛丨或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該至少一插蘂备二 夕 办 種梁係一美夕普今*結合石黃胺哺0定 ,13·如申明專利範圍第j或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該第二賦形劑佔該組成物之15至重量 /〇且其中该第一賦形劑（丨i)對該第二賦形劑（丨丨丨）之重量比 率係於1 : 1至5 : 1的範圍。 14·如申請專利範圍第丨或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該第二賦形劑佔該組成物之丨5至4〇重量 〇/〇且其中該藥（〇具有低於2· 5mg/ml之水溶性。 15 ·如申請專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該第二賦形劑佔該組成物之丨5至4〇重量 %且其中該顆粒具有在1〇〇至25〇〇 μ m範圍之直徑。 28 1296198 16·如申請專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該篦-时、 弟—賦形劑佔該組成物之15至40重量 % ’其係與動物飼料壯人、， 』了十、°合以口服投藥至動物。 如申明專利範圍第1或2項之立即釋放的醫藥顆 粒組成物，其中該繁-秘心^ 弟一賦形劑佔該組成物之15至40重量 %且其中該至少一鍤鎗及Α _ 種未係弗羅爾芬尼可、酮基布洛芬、或 三美多普寧。 1«. —―樘裒這立即釋放的醫藥顆粒組成物的連續方法 ’該醫藥顆粒組成物白4 r Λ 风物包a (〇0· 5至20重量％之至少一種在 生物醫藥分類季鲚φ n相& μ τ ’、、、、？類為弟Π類或第IV類的藥、（i i) 為麥芽糊精的第一酷、形节,丨 弟賦形劑、以及（iii)保濕量的為具有介 於300與5〇〇〇之重量分早旦 、士 心里里刀子里的聚乙二醇之第二賦形劑， 該連續方法包含下列步驟： (a)使包含該藥（i)、該第—賦形劑（ϋ)、及該第_ 賦形劑(iU)之固體部分之混合物均質化， 弟- 將由步驟（a)彳寸到的混合物及視 劑α⑴之液體部分加進入出工具，其具艾= 個的混合區及一或數個的傳送區，及 5 且是=二步驟Γ入的物料梅出，作該播出工 直=二口形劑的固體部…解温度的温度， 罝到付到醫樂顆粒組成物。 19·如申請專利範圍第18項 具是雙螺桿推進擠塑機。 、，〃、中該擠出工 2〇·如申請專利範圍第18或19項之方法，其中該擠 29 1296198 出工具是在不超過45 °C的溫度下操作。 拾壹、圖式： 如次頁

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