JPH0655669B2 - 徐放性組成物 - Google Patents

徐放性組成物

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JPH0655669B2
JPH0655669B2 JP62029969A JP2996987A JPH0655669B2 JP H0655669 B2 JPH0655669 B2 JP H0655669B2 JP 62029969 A JP62029969 A JP 62029969A JP 2996987 A JP2996987 A JP 2996987A JP H0655669 B2 JPH0655669 B2 JP H0655669B2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬用または動物用医薬用に使用するための徐
放性組成物に関する。
徐放性組成物（制御放出性組成物または持続放出組成物
ともいう）は医薬分野で充分に確立されており、徐放性
組成物の価値は広く認識されている。徐放性組成物は活
性化合物がその他の場合に比較してさらに長時間そして
さらに均一の温度で血液流中に維持されるように、活性
化合物が比較的長期間にわたり放出される利点を有す
る。製剤が消化器系の或る部位に到達した時にだけ活性
化合物が放出されるように徐放性製剤を処方することも
知られている。
徐放性組成物に関してかなりの異なる提案が提出されて
いる。徐放性組成物に係る提案の一つに英国特許第1021
924号がある；この特許の方法では、医薬を粉砕した持
続放出性物質と混合して乾燥混合物を生成し、この混合
物を次いで錠剤に圧縮する。この徐放性物質は95％程の
非常に高割合の量で使用すると有利であると述べられて
いる。
消化器系で非常に緩徐にのみ分散する水不溶性結合剤中
に活性成分を配合することにより徐放性組成物を調製す
る方法がまた知られている。たとえば、英国特許第1137
379号には第一工程で結合剤としてエチルセルロース
（これは水不溶性である）を使用する多工程製剤調製方
法が記載されている。この英国特許第1137379号では初
期処理においてエチルセルロースを溶解するには不充分
のアルコールを使用し、従つてマトリックス（すなわち
均一な連続相）は形成されないことは明白である。この
特許に開示されている方法は非常に複雑であり、経済的
ではない。
水不溶性重合体を使用するもう一種の制御放出性組成物
に米国特許第3962414号に記載の組成物がある。この米
国特許第3962414号の重合体は初期には水溶性である
が、最終組成物では多価金属カチオンと交叉結合してい
る。この特許は眼に医薬を放出させるためにこの交叉結
合した重合体を使用する三種の異なる構造体を開示して
いる。
英国特許第1486288号には活性成分（たとえば医薬）を
保有している水不溶性マトリックスが記載されている。
EP0094513は水溶性マトリックスではなく、生体内分解
性マトリックスを含むデバイスを包含している。このデ
バイスは活性物質の放出が数ケ月またはそれ以上の持続
期間にわたつており、そして放出がこの系を含む重合体
の生体内分解により達成されるので、植込錠として使用
するのに適している。
米国特許第2809916号には医薬を水不溶性賦形剤と混合
し、乾燥させ、次いで顆粒を形成する工程を反復する組
成物形成方法が記載されている（この特許には９〜15工
程を使用する方法が例示されている）。各顆粒形成工程
毎に、混合物を同一サイズに顆粒形成し、このような処
理の結果として賦形剤と活性成分との均一で緊密な混合
物が得られる。このような多段階処理を行なう理由は明
らかに、充分な賦形剤が一工程では活性成分と結合でき
ないからであり、賦形剤の全部が一工程で加えられる
と、取り扱うことができないスラリーが生じるからであ
る。この米国特許には混合−乾燥工程の数を増加する
と、医薬の放出速度は遅くなるが、不溶性結合剤の量を
この方法で増加すると、放出速度の低下が予想されるこ
とが記載されている。
二工程製剤形成方法はまた米国特許第3946110号の例８
に記載されており、この方法では、アスピリン粉末を先
ずペクチンと混合し、次いで顆粒を形成し、この顆粒を
ジヤガイモデンプンおよびシリカと混合する。しかしな
がら、ジヤガイモデンプンは徐放性結合剤としての役目
を果きず、アスピリンの放出を促進する崩壊剤として作
用する。シリカは大気中水分がアスピリンと反応して酢
酸およびサリチル酸を形成する機会を有する以前に、こ
の大気中水分を吸収させるために含有されている。
本発明者は現時点で経済的な徐放性組成物が依然として
求められているものと認識している。特に、安価で、容
易に入手できる賦形剤を含有させる必要があるだけであ
り、そして現存の装置を使用して製造できる徐放性組成
物の提供が望まれている。
本発明により、活性成分の放出の制御に水溶性または水
分散性結合剤（一種または二種以上）（これはその溶解
または分散に固有の時間を有するものでなければならな
い）を使用する、人間または動物に投与するための徐放
性組成物が提供される。本発明による組成物は第一次顆
粒が水溶性または水分散性徐放性物質の第二マトリツク
ス内に含有されている第二次顆粒を有するものであり、
第一次顆粒それら自体は活性成分を水溶性または水分散
性徐放性物質の第一マトリツクス内に含有されている組
成物である。
本発明はまた徐放性組成物の製造方法を包有する。この
方法では、活性成分を含有する粒子を水溶性または水分
散性徐放性物質の溶液または分散液と一緒に混合して凝
集体を生成し、次いで顆粒形成する。生成した第一次顆
粒は乾燥させた後に、水溶性または水分散性徐放性物質
の溶液または分散液と混合して、凝集体を形成する。こ
の凝集体を次いで顆粒に形成し、第一次顆粒より大きい
サイズの第二次顆粒を形成し、次いで乾燥させる。第二
顆粒形成工程は投与に適する投与形態を得るために必要
である。このようにして生成された第二次顆粒は投与形
態で使用でき、たとえば食品に散布することにより投与
できる。しかしながら、さらに一般的には、二回目の顆
粒形成工程は、経口投与用の錠剤またはカプセルを形成
するためにさらに加工するために必要である。経口投与
形態が好ましいが、第二次顆粒は坐薬または植込錠中に
配合することもできる。
本発明による徐放性組成物は、これらが活性成分を含有
する粒子を結合する徐放性物質の第一マトリツクスおよ
び第一次顆粒を一緒に結合する徐放性物質の第二マトリ
ツクスを少なくとも有することから、「多重−マトリツ
クス組成物」と称することができる。驚くべきことに、
本発明により、多重−マトリツクス組成物が同一割合の
活性成分および徐放性物質を含有する単一マトリツクス
組成物に比較して、実質的にさらに長期間にわたり活性
成分を放出することが見い出された。
本発明による徐放性組成物は別様には、活性成分を含有
し、水溶性または水分散性マトリツクス材料中に分散さ
れている、比較的密に詰められている粒子のクラスター
として粒子が配列されているものと定義することもでき
る。クラスター内のマトリツクス材料（すなわち第一マ
トリツクス）は各クラスター間のマトリツクス材料（す
なわち第二マトリツクス）と同一または異なることがで
きる。
本発明の方法は第二の顆粒形成工程が第一工程より大型
の顆粒を生成することから、非均一または不連続の多重
−マトリツクス構造体が形成されている点で「増築」
（building up）法である。この方法は各顆粒が同一サ
イズであり、増築がなく、そして医薬分散のパターンに
鋭い変化がないという点で連続的である均一構造体が得
られる米国特許第2809916号に記載の均一多工程顆粒形
成方法とは異なつている。
本発明は一種の活性成分に限定されるものではなく、い
づれか一種または二種以上の活性成分を原則的に使用で
きる。たとえば、本発明の組成物は喘息または気管支炎
の処置用に、アミノフイリン、テオフイリンまたはその
他の気管支拡張剤を含有できる。別の組成物では、活性
成分は、たとえばトランキライザー、たとえばヒドロキ
シジン、クロルジアゼポキシドまたはクロルプロマジン
塩酸塩であることができる。その他の使用できる活性成
分には、鎮痛剤（たとえばモルヒネ）、抗生物質または
抗高血圧剤（たとえばプロプラナロール）がある。
異なるマトリツクスに同一または異なる徐放性物質が使
用できる。これらのマトリツクスの水溶性または水分散
性物質は医薬あるいは場合により動物用薬の結合剤とし
て使用でき、そして水中でゆつくり溶解し、そして（ま
たは）水により僅かに湿潤されるような物質のいづれ
か、たとえばセルロース誘導体、特にメチルセルロー
ス、またはその他の多糖類であることができる。もう一
種の好適な水溶性または水分散性結合剤はアカシア（ア
ラビアゴム）があり、これは場合によりトラガカントゴ
ム、寒天、ステルクリアゴムまたはデンプンのような別
種の結合剤と混合して使用できる。混合物として用いる
場合に、アラビアゴムは一般に、混合物の実質的に50重
量％またはそれ以上を構成する。アラビアゴムの一部ま
たは全部の代りにアプリコツトゴムを使用することもで
きる。
別種の好適な水溶性または水分散性結合剤はゼラチンお
よびアルギン酸塩である。
これらのマトリツクスは水性媒質中で使用できる水溶性
または水分散性物質よりなる。活性成分が水により有害
な作用を受けることがある場合（たとえば水により加水
分解を受ける場合）には、医薬上で許容されうる有機溶
剤または分散剤、たとえば低級アルコール、特にメタノ
ール、エタノールまたはイソプロパノール、あるいはハ
ロアルカン、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン
を使用すると好ましい。適当な混合物、たとえば水性エ
タノールまたは水性メタノールを使用することもでき
る。
本発明の方法において、マトリツクス材料は混和されて
いる材料との充分な混合および均一マトリツクス構造体
の形成を確実にするために、溶液または分散液の形で使
用する。
第二次顆粒は水不溶性徐放性物質の結合剤相中で結合さ
せることができる。水不溶性徐放性物質を使用して顆粒
状二重マトリツクス組成物を結合させる場合には、英国
特許第1021924号に記載されているような脂質物質を結
合剤相の形成に使用できる。脂質物質としては水素添加
されたヒマシ油が充分なものであることが見い出されて
いるが、たとえばこの英国特許第1021924号に列挙され
ているいづれかその他の脂質物質も使用できる。このよ
うな例としては、鉱物性、植物性または動物性ワツク
ス、Ｃ12〜Ｃ31脂肪酸とＣ12〜Ｃ31脂肪アルコールとの
Ｃ24〜Ｃ62エステル、Ｃ10〜Ｃ22脂肪酸、Ｃ10〜Ｃ22脂
肪アルコールまたはＣ10〜Ｃ22脂肪酸のモノ−、ジ−あ
るいはトリグリセロールエステルをあげることができ
る。水素添加されたヒマシ油、グリセリルモノ−または
ジステアレート、12−ヒドロキシステアリルアルコール
および微結晶ワツクスは特に好適である。これ以上のの
情報は英国特許第1021924号およびこれに相当する米国
特許第3279998号を参照できる。米国特許第3279998号を
ここに引用して本明細書に組入れる。
本発明による組成物は活性成分および徐放性物質に加え
て、組成物のいづれか一部分としてその他の成分、たと
えば充填剤（たとえば乳糖、ベントナイト、リン酸カル
シウム、グリシン、炭酸カルシウム、カオリン、シヨ
糖）、滑剤（たとえばホウ酸、カカオ油、パラフイン、
ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸塩、ス
テアリン酸）、保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはエチルエステル）、吸収促進剤（たとえ
ばグリセリンモノ−またはジ−メジウムでサイズされた
アルカノエート）、酸化防止剤、風味付与剤、食用着色
剤および安定化剤を含有できる。
本発明による組成物は経口投与用の形態（たとえば錠剤
またはカプセル剤）に形成でき、医薬または動物用薬の
用途に使用できる。錠剤またはカプセル剤を調製する場
合には、第二次顆粒を前記したように水不溶性結合剤相
に分散させた後に、錠剤またはカプセル剤に成形するこ
とができる。所望により、これらの錠剤またはカプセル
剤は腸溶性、フイルムまたは糖被覆物を有することがで
きる。経口投与形に調剤する代りに、本発明による組成
物は坐薬または植込錠中に配合することもでき、この場
合には、第二次顆粒を一般に、水不溶性結合剤相中に埋
め込むことができる。
異なる成分間の割合は臨界的ではないが、マトリツクス
の持続放出性物質は一般にマトリツクス材料および活性
成分を含有する粒子の総固体量の約１〜約50重量％に相
当する。好ましくは、マトリツクスの持続放出性物質の
量はマトリツクス材料および活性成分を含有する粒子の
総固体量の約1.5〜約15重量％を占める。選択された持
続放出性物質の特定量は用途毎に変わり、各場合につい
て当業者が決定できることである。
活性成分（一種または二種以上）＋いづれかの稀釈剤は
一般にマトリツクスおよび活性成分を含有する粒子の総
固体量の約50〜約99重量％、さらに通常、約85〜約98.5
重量％を構成する。
本発明による組成物が水不溶性結合剤相を含む場合に、
これは、たとえば組成物の総固体量の約１〜約50重量％
を構成できるが、或る場合には、さらに多い量が望まし
いこともある。好ましくは、結合剤相は総固体量の約５
〜約25重量％に相当する。
その他の微量成分は組成物の総固体量の数％、たとえば
約0.5〜約５重量％を占める。
本発明を例示の目的で下記および添付図面を引用してさ
らに説明する。
本発明の好ましい方法は次のフローチヤートで示すこと
ができる： 第１図は前記フローチヤートに例示されている方法によ
り製造される組成物の図解式横断面図である。
第２図は本発明による組成物の溶解性を同一成分を同一
割合で用いて製造した単一マトリツクス組成物と比較し
て示すグラフである。
第３図は本発明のアミノフイリン製剤および相応する単
一マトリツクス製剤を協力者に投与した後の平均血漿中
アミノフイリン濃度を示すグラフである。
第４図はテオフイリン／メチルセルロース製剤の二重マ
トリツクス処理の影響を例示するグラフである。
第５図は本発明の二重マトリツクステオフイリン製剤お
よび英国特許第1405088号（この特許の記載を引用して
ここに組入れる）に従い製造された比較対象の市販の徐
放性製剤を協力者に投与した後の平均血漿中テオフイリ
ン濃度を示すグラフである。
ここで前記フローチヤートを引用すると、本発明の好ま
しい方法では、活性成分粉末を、たとえば慣用のミキサ
ーで、水溶性または水分散性持続放出性結合剤の水溶液
または水性分散液と混合して、凝集体を形成する。この
溶液または分散液は望ましくは比較的高濃度を有するよ
うにし、たとえば精製水１〜２重量部、好ましくは1.25
〜1.8重量部中にアラビアゴム１重量部を含有する溶液
である。濃厚溶液の使用は生成する混合物の取り扱いお
よび乾燥を比較的容易にする。
含水凝集体は次いで、たとえば流動床乾燥機上で乾燥さ
せる。この乾燥には35℃ｎ60℃の温度が適当である。乾
燥させた後に、混合物は比較的細かいメツシユ孔の乾燥
式顆粒形成成機に通し、所望により、さらに乾燥させる
ことができる。
ここで得られた単一マトリツクス顆粒は次いで再度同一
処理に付する。すなわち、これらの顆粒を結合剤溶液
（多くの場合に第一工程で用いられたものと同一溶液で
あるが同一である必要はない）と混合し、乾燥させ、次
いで顆粒形成して（一般に、２mm〜１mmメツシユ孔を用
いる）、第二次顆粒を得る。
次工程、第５工程は任意工程であり、従つてここで第二
次顆粒は直接に錠剤に圧縮成形してもまたはカプセル封
入してもよく、あるいはこれらは水不溶性結合剤（たと
えば水素添加されたヒマシ油）と混合し、次いで錠剤プ
レス機で圧縮成形してもよい。錠剤は次いで、たとえば
腸溶被覆材で被覆することができる。処理全体が慣用の
装置を用いて実施できることは明白である。第二次顆粒
を錠剤またはカプセル剤以外の投与形態に加工できるこ
とは勿論のことである。
第１図は前記フローチヤートに記載の方法の第６工程後
に得られた錠剤の一部分の横断面を示す図解式図面であ
る。この錠剤は活性成分を含有する第二次顆粒または二
重マトリツクス６が埋め込まれている水不溶性結合剤の
結合剤相５よりなる。第２次顆粒６それら自体は持続放
出性結合剤の第二マトリツクス２中の単一マトリツクス
または第一次顆粒よりなる。順に、この第一次顆粒１は
持続放出性結合剤の第一マトリツクス４中の活性成分含
有粒子３よりなる。
所望により、前記の方法は充填剤またはその他の追加の
成分を適当な段階で組成物に添加することにより修飾で
きる。
二重マトリツクス顆粒との乾式配合の代りに、水不溶性
結合剤を溶融状態で、あるいはエタノールのような有機
溶剤中に入れて添加することもできる。
前記方法はその第４工程の後に第３工程および第４工程
を反復実施することにより三重マトリツクス顆粒が得ら
れるように修飾できることもさらに意図されている。し
かしながら、この場合には、第２工程において、混合物
は一般にその他の場合よりもさらに細かい顆粒に顆粒形
成し、第三の顆粒形成工程で第二顆粒形成工程より大き
いサイズの顆粒が形成できるようにする。
次例は本発明を例示するものである。
例 １組 成 第一混合物 アミノフイリン 1000ｇ アラビアゴム 50ｇ 精 製 水 75ml第二混合物 アラビアゴム 50ｇ 精 製 水 75ml結合剤相 クチナ（Cutina） 200ｇ （水素添加されたヒマシ油）方 法 １）水75mlに溶解したアラビアゴム50ｇをミキサー（Ba
ker Perkins製）中でアミノフイリンに100rpm主要羽根
車の条件下に加える。500rpm主要／1000rpm側部に速度
を上げ、５分間混合する。こすり落し、さらに５分間混
合し、再度こすり落し、さらに５分間混合する。
２）形成された顆粒を取り出し、40℃で５分間流動床で
乾燥させ、次いで500amメツシユ孔サイズで顆粒形成す
る。
３）355amメツシユ孔サイズで顆粒形成し、40℃で５分
間流動床で乾燥させる。
４）乾燥した顆粒をミキサーに戻し、水に溶解したアラ
ビアゴムの第二混合物中に混合する。
５）1.4mmメツシユ孔サイズで顆粒形成し、40℃で５分
間流動床乾燥させ、この処理を次いで２回反復する。
６）クチナ中に配合し、ManestyＦ３錠剤プレス機で加
圧下に圧縮する。
僅かに識別できるマトリツクス構造体を有する、くぼみ
または傷のない、20個のなめらかな白色ないし淡灰色錠
剤が得られる。水溶解性 １時間で溶解した平均量＝48％ ２時間 〃 ＝69％ ３時間 〃 ＝85％ ４時間 〃 ＝94％ ５時間 〃 ＝98％ 本発明の錠剤で得られた溶解速度を下記の比較例に示さ
れている方法により製造された慣用の単一マトリツクス
錠剤と比較した。
比較例組 成 アミノフイリン 100ｇ アラビアゴム 10ｇ 精 製 水 15ml クチナHR 20ｇ方 法 水中のアラビアゴムをアミノフイリンと乳鉢および乳棒
を用いて混合した後に乾燥させ、次いで1.4mmメツシユ
孔サイズで顆粒形成する。クチナを次いで乾式配合し、
生成物をManestyＦ３錠剤プレス機で加圧下に圧縮す
る。溶解性 １時間で溶解した平均量＝70％ ２時間 〃 ＝97％ アミノフイリン顆粒にアラビアゴムの二重マトリツクス
を施した製剤に対して単一マトリツクス製剤を使用する
と、錠剤の溶解速度に予想外の劇的増大が生じた。これ
は例１で得られた錠剤と比較例で得られた錠剤との溶解
速度を示すグラフである第２図から明瞭に見ることがで
きる。例１の一般的方法に従つて得られた錠剤のIn vivo試験 実験は４人の健康な若い協力者により行なつた。２回に
分けて、名人をアミノフイリンを洗い出すために少なく
とも７日間の洗い出し期間隔離し、各対象者に例１の方
法と同様の方法を用いて調製した225mgアミノフイリン
錠剤または英国特許第1405088号に従い調製され、市販
されている225mg徐放性アミノフイリン錠を投与した。
各被験製剤を投与し、適当な間隔の後に、血液試料を採
血し、次いで血漿中テオフイリン濃度（アミノフイリン
の活性分子）について分析した。第３図に、得られた平
均血漿中テオフイリン濃度対経過時間の結果を示す。同
図に見られるように、本発明により製造された錠剤は市
販の徐放性アミノフイリン製剤により得られたものと類
似の血漿中テオフイリン濃度を示した。
例 ２ 組 成 量 テオフイリン１水和物 1100ｇ メチルセルロース（低粘度） 20ｇ 精 製 水 450ml タ ル ク 11ｇ ステアリン酸マグネシウム 11ｇ 前記組成を有するバツチ１は二重マトリツクス法により
処理し、そしてバツチ２は単一マトリツクス法により処
理した。両バツチにおいて、メチルセルロースの水溶液
を使用し、そして両バツチともに1.4mmの最終顆粒サイ
ズに加工した後に滑剤（タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウム）と乾式配合し、400mg無水テオフイリン錠に
圧縮成形した。
USP「パドル」（Paddle）法を使用して、100rpmの混合
速度で37℃の脱気した蒸留水中における溶解試験におい
て、２種のバツチは次の結果を示した。
これらの結果を第４図にグラフでさらに示す。これによ
り、２種の製剤の溶解速度の差異が非常に明白に見られ
る。
さらに、二重マトリツクス組成物（バツチ１）を生体内
利用効率の実験に使用した（４人の対象者を使用）。こ
の実験の結果を対照徐放性テオフイリン製剤を２×200m
g錠の単次投与した場合と比較して第５図に示す。前記
と同様に、本発明により製造された錠剤は対照の市販徐
放性テオフイリン錠で得られた結果と非常に類似した結
果を与えた。
例 ３ この例はマトリツクス材料としてアルギン酸ナトリウム
を使用する例である。 組 成 量 テオフイリン１水和物 550ｇ アルギン酸ナトリウム 10ｇ 95％エタノール 20ml 精 製 水 250ml ステアリン酸マグネシウム 5.6ｇ 前記組成において、エタノールはアルギン酸ナトリウム
用の分散剤として使用して、水性顆粒形成媒質中におけ
る充分な溶解を確実にする。バツチ３とバツチ４とはそ
れぞれ、前記組成を用いる単一マトリツクス法および二
重マトリツクス法により処理する。２種のバツチから仕
上げられた錠剤をUSP「パドル」法により溶解速度につ
いて評価した。約37℃の脱気蒸留水中において100rpmの
パドル速度で次のデータが得られた： 錠剤を二重マトリツクス法により処理すると、単一マト
リツクス法の場合とは異なり、溶解速度が遅くなること
は明白である。
例 ４ この例はマトリツクス形成物質としてゼラチンを使用す
る例である。 組 成 量 テオフイリン１水和物 550ｇ ゼ ラ チ ン 25ｇ 精 製 水 125ml ステアリン酸マグネシウム 5.75ｇ この特定の組成物を、先ずゼラチンを熱水に溶解するこ
とにより処理する。後続の処理は前記のとおりに行な
う。この例で生成されたバツチ５（単一マトリツクス）
および６（二重マトリツクス）を溶解性について試験
（例３と同様の条件を使用する）し、下記の結果を得
た： 二重マトリツクス組成物がまた単一マトリツクス製剤に
比較してさらに延長された溶解様相を示すことが見られ
る。しかしながら、溶解速度が使用するマトリツクス材
料の種類および量によつて変わることもこれらの全例か
ら明白である。従つて、本発明は広く異なる仕様の徐放
性製剤を製造することができ、所要の正確な実施例は引
続き実験を行うことにより得ることができることは明ら
かである。
本発明が活性化合物を分散液または溶液中において徐放
性物質と混合することにより、活性化合物を容易にそし
て手早く調合でき、しかも安価で容易に入手できる徐放
性物質（たとえば水溶性または水分散性多糖類）を使用
するのみである制御放出性組成物を提供するものである
ことは前記から明白である。特殊な物質または機械は必
要としない。
場合により、本発明の顆粒状の二重マトリツクス組成物
は、所望の制御放出特性を得るために必要な場合に、水
不溶性徐放性物質の結合剤相中に分散させることができ
る。この任意の処理は本発明の応用性を増すものであ
る。本発明はさらに、少なくとも第三の顆粒形成工程を
行なうことにより第三次顆粒を生成し、これは、引き続
き第二次顆粒と同一方法で処理することができるという
変法として行うこともできる。
【図面の簡単な説明】
第１図は明細書に記載されているフローチヤートによつ
て得られる組成物の図解式横断面を示すものであり、第
２図は例１および比較例で得られた各錠剤の溶解速度を
比較して示すグラフであり、第３図は例１で得られた錠
剤および市販錠剤の人間に投与した場合の経過時間に対
する血漿中テオフイリン濃度を示すグラフであり、第４
図は例２で得られた２種の錠剤の溶解速度を比較して示
すグラフであり、そして第５図は例２で得られた錠剤を
人間に投与した場合の経過時間に対する血漿中テオフイ
リン濃度を示すグラフである。 第１図：１……第一次顆粒、２……第二マトリツクス、
３……活性成分含有粒子、４……第一マトリツクス、５
……結合剤相、６……第二次顆粒

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（イ）活性成分または活性成分を含有する
    粒子が分散されている水溶性または水分散性の徐放性物
    質の第一マトリックスを含有する第一次顆粒、と（ロ）
    上記の第一次顆粒が分散されている水溶性または水分散
    性の徐放性物質の第二マトリックスとを含有しており、
    上記第二マトリックスと上記第一次顆粒とが第二次顆粒
    を形成している、人間または動物に投与するための徐放
    性組成物。
  2. 【請求項２】マトリックスの両方が同一徐放性物質から
    形成されている特許請求の範囲第１項に記載の徐放性組
    成物。
  3. 【請求項３】多糖類物質がマトリックスの一方または両
    方の徐放性物質を構成している特許請求の範囲第１項に
    記載の徐放性組成物。
  4. 【請求項４】上記の多糖類物質がアラビアゴム、少なく
    とも５０重量％のアラビアゴムおよびもう１種の結合剤
    を含有する混合物または低粘度メチルセルロースであ
    る、特許請求の範囲第３項に記載の徐放性組成物。
  5. 【請求項５】他の結合剤として、トラガカントゴム、寒
    天、ステルクリアゴムおよび（または）デンプンが使用
    されている、特許請求の範囲第４項に記載の徐放性組成
    物。
  6. 【請求項６】マトリックスの一方または両方の徐放性物
    質がアルギン酸塩またはゼラチンである特許請求の範囲
    第１項または第２項に記載の徐放性組成物。
  7. 【請求項７】一種または二種以上の鉱物性、植物性また
    は動物性ワックス、Ｃ12〜Ｃ31脂肪酸とＣ12〜Ｃ31脂肪
    族アルコールとのＣ24〜Ｃ62エステル、Ｃ10〜Ｃ22脂肪
    酸、Ｃ10〜Ｃ22脂肪族アルコールあるいはＣ10〜Ｃ22脂
    肪酸から形成されているモノ−、ジ−またはトリ−グリ
    セリルエステルから構成されている、不水溶性徐放性物
    質を含有する特許請求の範囲第１〜６項に記載の徐放性
    組成物。
  8. 【請求項８】水不溶性徐放性物質が一種または二種以上
    の水素添加されたヒマシ油、グリセリルモノ−またはジ
    −ステアレート、１２−ヒドロキシステアリルアルコー
    ルあるいは微結晶ワックスから構成されている、特許請
    求の範囲第７項に記載の徐放性組成物。
  9. 【請求項９】経口投与用に処方されている特許請求の範
    囲第１項〜第８項各項に記載の徐放性組成物。
  10. 【請求項１０】人間または動物に経口投与するための徐
    放性組成物の製造方法であって、活性成分および水溶性
    または水分散性の徐放性物質の溶液または分散液を混合
    して凝集体を形成せしめ、この凝集体を顆粒形成し、生
    成する第一次顆粒を乾燥させ、次いでこれらの顆粒を水
    溶性または水分散性の徐放性物質の溶液または分散液と
    混合して、凝集体を形成せしめ、この凝集体を顆粒形成
    して、第一次顆粒よりサイズの大きい第二次顆粒を形成
    せしめ、この第二次顆粒を乾燥させることを含む経口投
    与用徐放性組成物の製造方法。
  11. 【請求項１１】各溶液または分散液の液体ベヒクルが水
    または医薬上で許容されうる有機液体、好ましくはエタ
    ノール、メタノール、水性エタノール、水性メタノー
    ル、クロロホルム、イソプロパノールまたは塩化メチレ
    ンである特許請求の範囲第１０項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】二段階の顆粒形成工程を有し、そして第
    一の顆粒形成工程においては、混合物を６００〜２５０
    μｍメッシュ孔のサイズの顆粒に形成し、そして第二の
    顆粒形成工程においては、混合物を２mm〜１mmメッシュ
    孔のサイズの顆粒に形成する特許請求の範囲第１０項ま
    たは第１１項に記載の方法。
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