JPS59175414A - マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１６員項マクロライド抗生物質の安定な経口
用製剤および安定化法に関する。

１６員環マクロライド抗生物質、例えばロイコマイン：
ｙ　［Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　１６
．１４０２　　（１９６８’）］、５Ｆ−８３７［ミデ
カマイシン、Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔ、、　２９　、５３６　（１９７６）
　］、９，３”−ジアセチル−８Ｆ−８３７（特開昭５
４−１１５３８９号公報）などは、酸性処理によりアリ
ル転位反応および脱マイカロース反応を生ずることが報
告されて因る通り、１Ｇ員環マクロライド系抗生物質は
一般に酸性域では不安定である。

例えば３７℃で日本薬局方第１液（ｐＨ１，２）に、５
Ｆ−８３７（以下、ミデヵマイシンといつ）全溶解する
と短時間のうちに分解が進行して９−デオキシ−１０，
１２−デジエフ−９，１１−ジエン−１３−ヒトロキシ
ーミデカマイ／ン（イソーミテヵマイ／ン）、テマイカ
ロ／ルーミテヵマイシン、インーテマイカロソルーミデ
力マイシンを副生じてなる不安定なものであった。また
９−プロビオニルジョサマイシンの場合には、第１液と
の接触時間２５分程度にて９−プロビオニルジョサマイ
シンの５０％が分解してジョサマイシン、イノジョサマ
イシン、テマイカロシルージョザマインン、イソーデマ
イカロシルージョザマイゾン、９−プロピオニルーデマ
イ力ロ／ルージョサマインンを副生ずるものであった。

さらにジョサマイシン（ロイコマイシンＡ３）の場合に
も、第１液との接触により、ジョサマイシンはすみやか
に分解してイノージョサマイシン、テマイカロシルージ
ョサマインン、イノーテマイカロシルージョサマイシン
を副生するものであった。こわ、らのことから、１６員
埴マクロライド抗生物質の経［コ用製剤において、経口
投Ｊ５後胃液中でも同様の分解が起ることが推４川され
、る。

そこで本発明者らけ１６員壌マクロライド抗生物質の酸
性域の水溶液中での分解防止のために鋭意研究した結果
、全く意外にも、中性アミノ酸捷たばその塩基性塩、酸
性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、−価有機カ
ルボン酸塩基性塩、多価有機カルボン酸塩基性塩、ウロ
ン酸塩基性塩、無機塩類制酸剤などの水溶液中でｐＨ３
〜ＩＯを呈する緩衝作用を有するか捷たは制酸性作用を
有する物質を安定化剤として添加することにより良好に
アリル転ＩＷ反応や脱マイカロース反応による分解を防
１」ニジ、Ｊ６員環マクロライド抗生物質を安定化し得
ることを見い出した。しかし捷た１６員環マクロライド
抗生物質は中性〜アルカリ性域では安定化きれるものの
溶解せず、析出するために一般に水に難溶性で、酸性域
で不安定な医薬化合物は、微粉化などにより溶解性を向
上させれば、胃液中での分解を生じ、その生物学的利用
率は低下するものであった（　Ａｍ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
、ｌ　３５　、７８（１９６３’）　　：］、また生物
学的利用率の向上を計る方法として、医薬化合物を誘導
体となし、胃液中での溶解度を低下せ［−めで胃液中で
の分解を抑え、かつ誘導体とすることによる分配係数の
違いを利用してなる方法ＣＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌｌ、、　ＩＩ　ｒ１０９９　（１９６２）］や１４員
環マクロライド抗生物質であるエリスロマイ７ノのよう
に腸溶性製剤として胃液中での溶解を阻止し２、−二脂
腸以下の部分で溶解されて生物学的利用率を向上せしめ
る方法も知ら八でいる。

本発明者らはミテカマイシン、ジョサマイシン、３”−
プロヒオニルロイコマインンＡ、９−フロビルジョサマ
イソンや９，３“−ジアセチルミデカマイゾ７などの塩
基性１６員環マクロライド抗生物質の吸収性に関係する
溶出率に関して研究した結果、これらの１６員嬢マクロ
ライド抗生物質は生理食塩水中で１ｌ−１：１５％以下
の溶出率しか示さず、またｐＨ４〜５の弱酸性水溶液に
お因でも５０％程度以下の溶出率しか示さない。特に９
，３“−ジアセチルミデカマインンにおいて１ｌ−ｊ：
ｐＨ４〜５の弱酸性水溶液でも１０チ以下の溶出率しか
示さないものであった。ところが１６員環マクロライド
抗生物質はＭｉ前記の通り酸性域では不安定であるがｐ
Ｈ１，２〜３の酸性水溶液においては、９，３“−ジア
セチルミデカマインンの場合を除いて、９５係以上の良
好な溶出率を示し７、また９、３“−ジアセチルミデ力
マイゾンもｐＨ１，，２〜２，５の酸性水溶液では９５
％以」二の良好な溶出率を示すものであった。

こ八らのことからこれら１６員環マクロライド抗生物質
はｐＨ４〜５付近で急激に溶解度が減少し、その生物学
的利用率が低下することを知り、さらに研究した結果、
これらの１６員環マクロライド抗生物質と水溶液中でｐ
Ｈ３〜１０を呈する安定化剤を含有する分解を防止した
安定な製剤の組成物中にｍ個有機カルボン酸、多価有機
カルボン酸またはその酸性を示すモノ塩基性塩（酸性モ
ノ塩基性塩）、または酸性多価無機酸モノ塩基性塩の水
溶液中でｐＨ２，５〜４を呈する物質を溶解促進物質と
して用いることにより、１６員珍マクロライド抗生物質
の安定性を損うことなく、かつ個体差の著しく少ない生
物学的利用率を改善せしめた良好な経口用製剤が得られ
ることを知った。

きらに本発明者らは、これらの溶解促進物質を公知の被
覆方法、例えばマイクロカプセル化技術にまり製膜性物
質にて被覆せしめ、この製膜性物質で被覆された溶解促
進物質を用いることにより、より１６員環マクロライド
抗生物質の力価が安定化さ、Ｉ″１．た良好な経口用製
剤が得られることを知った。

本発明は、上記の知見に基くもので、１６員環マクロラ
イド抗生物質経口用製剤において、１６員項マクロライ
ド抗生物質および水溶液中でｐＨ３〜１０を呈する安定
化剤の１種または２種以上を含有せしめることを特徴と
する安定な１６員環マクロライド抗生物質経口用製剤、
およびこの製剤に水溶液中でｐＨ２，５〜４を呈する溶
解促進物質を含有せし、めでなる経口用製剤、さらに１
６員環マクロライド抗生物質に水溶液中でｐＨ３〜１０
を呈する安定化剤の１種または２種以上を添加せしめる
ことを特徴とする酸性水溶液中での１６員環マクロライ
ド抗生物質の安定化法である。本発明は１６員環マクロ
ライド抗生物質の経口用製剤における安定化および安定
化された製剤を得ることを目的とし、さらに安定化され
た製剤においても個体差の少ない、良好な生物学的利用
率を示す優れた製剤を得ることを目的とするものである
。

まず本発明で対象とする１６員環マクロライド抗生物質
とし−Ｃは、少なくとも９−ヒドロキン−１０’、１２
−ジェノ基を分子内に有する９−ヒドロキシ系１６員環
マクロライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ−
１０，１２−ジェノ基を分子内に有する９−アシルオキ
シ系１６員環マクロライド抗生物質や少なくとも塩基性
糖例えばマイカミノースと中性糖例えばマイカロースと
が分子内にてエーテル結合した基を有する１６員環マク
ロライド抗生物質が挙げられる。この９−ヒドロキシ系
１６員環マクロライド抗生物質は酸性域でアリル転位反
応により９−デオキシ−１０，１２−デジエフ−９，１
１−ジエン−１３−ヒドロキシ化、即ちイソ化の防止の
目的対象となり、また９−アシルオキシ系１６員環マク
ロライド抗生物質は酸性域における９−デアシル化によ
って生成する９−ヒドロキシ系１６員壌マクロライド抗
生物質のイン化防止の目的対象となる。さらにマイカロ
ース基を有する１６員環マクロライド抗生物質は酸性域
で脱マイカロース反応によるデマイヵロシル１６員環マ
クロライド抗生物質への分解防止の目的対象となるもの
である。件たこれらの側基を有する１６員環マクロライ
ド抗生物質を対象とする場合にはイン化の防止およびデ
マイヵロンル１６員環マクロライド抗生物質への分解の
防止の両効果を奏することを目的として使用できるもの
である。また従来より１６員項マクロライド抗生物質は
種々知られており〔例えば「抗生物質大要」第２版第１
２４〜１３３頁参照　東京大学出版会１９７７年４月第
２版発行）〕、以下に本発明において特に好ましい対象
とし、てのマイカロース基を有する９−ヒドロキシ系１
６員環マクロライド抗生物質または９−アシルオキシ系
１６員壌マクロライド抗生物質を下記二般式［’Ｉ）に
て示すが、これらは特に限定するものではな−。

また一般式〔■〕で表わされる塩基性１６員項マクロラ
イド抗生物質の構造式における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ４の例示は以下に挙げるもので、Ｒｚ　％Ｒ２、Ｒ
３はいずれも水素原子または低級アルカノイル基を示し
、またＲ４は低級アルカノイル基を社が、何んらこれら
に限定されるものではない。

上記の神々の１６員環マクａライド抗生物質は、対象と
して好ましい化合物の例示であり、これらの化合物のほ
かに、一般式〔■〕に示される構造式の代りに、その９
位のＲ２Ｏ−基の部分構造がカルボニル基として示され
る構造式にて示される化合物や１２．１３位二重結合基
の代りにエポキン基としてヂされる構造式だで示される
化合物が前記のマイカロース基を有する１６員項マクロ
ライド抗生物質の範噴のものとして準げられる。さらに
例えば一般式〔■〕に示される１６員項マクロライド抗
生物質の１６員猿核であるアグリコンに置換されて−る
一ＣＨ２ＣＪ−［０基のホルミル基を種々の化学的手段
にて銹導体となした化合物やアグリコンに糖置換基を有
した種々の塩基性１６員環マクロライド抗生物質も本発
明の対象として包含されるものである。

次に、本発明に使用される水溶液中でｐＨ３〜１０を呈
する安定化剤としてｄｌ、緩衝作用を有するかまたは制
酸性作用を有する物質で水溶液中でｐＨ３〜１０を呈す
るものであればよく、特にｐｆ（５，５〜６５を呈する
ものが好寸しく例えば中性アミノ酸またはその塩基性塩
、酸性アミノ酸塩基性塩、塩基性アミノ酸、有機カルボ
ン酸塩基性塩、多価有機カルボン酸塩基性塩、ウロン酸
塩基性塩捷たは無機塩類制酸剤などが挙げられる。中性
アミノ酸またはその塩基性塩としては、例えば、グリシ
ノ、アラニン、アミノ酪酸、プロリン、ロイシン、イソ
ロイノン、メチオニン、スレオニン、セリン、バリン、
またはそれらのアルミニウム塩例えばグリシノ・アルミ
ニウム塩（アルミニウム・グリ７ネート）が挙げられ、
特にｐＨ５，５〜６，５を呈するグリシノ、アラニン、
が好ましい。１だ酸性アミノ酸塩基性塩としては、例え
ばグルタミン酸、アスパラギン酸のモノナトリウム塩、
モノカリウム塩せたけマグネシウム塩などのモノ塩基慴
：１篇が発けられ、４寺にグルタミン酸モノナトリウム
塩捷たはアスパラギン酸モノナトリウム塩が好捷しい。

塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、クルクミ
ン、アスパラギン、／トルリン、トリプトファン、ヒス
チジンなどが挙げられ、特にヒスチジンが好ブしい。−
価有機カルボン酸塩基性塩として樗−１例えば酢酸、プ
ロピオン酸などの飽和−価有機カルボン酸、アクリル酸
、クロトン酸、ビニル酢酸などの不飽和−価有機酸、乳
酸、ピルビン酸、グリセリン酸、アセト酢酸などのその
他の一価有機酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩やアルミニウム塩などの塩基性塩が挙げられる。

多価有機カルボン酸塩基性塩としては、例えばノユウ酸
、マロン酸、コ・・り酸、クルタル酸、アジピン酸、ピ
メリン酸などの飽和多価有機カルボン酸、マレイン酸、
フマール酸などの不飽和多価有機カルボン酸、メンンユ
ウ酸、リンゴ酸、オギザロ酢酸、クエン酸などのその他
の多価有機カルボン酸のモノ、ジ、トリーナトリウム塩
、やカリウム塩マグネシウム塩、カルシウム塩やアルミ
ニウム塩が挙げられ、特にクエン酸トリナトリウム塩が
好ましい、、ウロン酸塩基性塩としては、例えばグルク
ロン酸やガラクツロン酸またはその重合体であるアルギ
ン酸、ベプチン酸などのナトリウム塩やジヒドロキシア
ルミニウムアミノアセテートアルギン酸ナトリウム塩な
どが挙けられる。また無機塩類Ｗｊｌｌ酸剤としては、
例えばリン酸水素カルシウム、リン酸水素２ナトリウム
、リン酸水素２カリウム、リン酸水素マグネシウム、炭
酸カル／ラム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、
メタケイ酸カリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、メタケイ酸すＩ・リウム、合成ケイ酸アルミニウム
、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム
・ビスマス、酸化マグネ７ウム、水酸化アルミナ・マグ
ネシウム、過酸化マグネ／ラム、水酸化マグネシウム、
水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルファイト、リン酸
アルミニウム、などが挙げられ、特にリン酸カルシウム
が好ましｌＡ、またこれらの安定化剤は１種または２種
以上を混合して用いてもよいものである。

さらに水溶液中でｐＨ３−１０を呈する安定化剤の使用
量・とじ−〇は、例えば１６員環々クロライド抗生物質
ｔ　ｏ　ｏ　ｍｙ力価当りｌＯｍ！７以上用いればよく
、好捷しくは５０ｍ９以上であり、製剤化に当り、１０
０−１０００ｍｇ用いればヨイ。

さらに本発明の１６員環マクロライド抗生物質り安定化
法について詳しく述べれば、例えばまず前記の種々の１
６員環マクロライド抗生物質、例エハミテカマイシム　
３／／−フロピオニルロイコマイシン １６員環マクロライド抗生物質や、９，３“−ジアセチ
ルミテカマイソン、９−プロビオニルジョツーマインン
、などの９−アンルオキシ系１６員環マクロライド抗生
物質を日本薬局方第１液（ｐＨ１．２）の酸性溶液に加
えて放置する。この場合には、９−ヒドロキシ系１６員
環マクロライド系抗生物質は短時間のうちに分解してイ
ソ体、デマイカロゾル体やインーデマイカロシル体を副
生じ、また９−アブルオキソ系１６員環マクロライド抗
生物質は９−デアシル体、９−デア／ルーイン体、デマ
イカロンル体、９−デアシル−デマイ力ロシル体、９−
デアシルーイソーデマイ力ロンル体を副生ずるものであ
って、これら用いた１６員壌マクロライド抗生物質の残
存率は極めて悪いものである。

これらの安定化のためには、用いる酸性溶液にあらかじ
め、水溶液中でｐＨ３〜１０を呈する安定化剤を適宜量
添加せしめることにより簡便に改善さね、る。例えば用
いる酸性溶液がｐＨ１，２の場合に、該安定化剤の添加
によりそのｐＨ値を約２付近となすことにより用いた１
６員壌マクロライド抗生物質の約７０係以上が安定に残
存し、寸たｐＨ値を約２．５付近となすことによシ約８
０チ以上が安定に残存し、さらにｐＨ値を約３付近とな
すことにより約９０係以」二が安定に残存するものであ
り、このように該安定化剤を過剰に用いることは何んら
安定化に悪影響を与えるものではなく、安定化の率の目
的に応じて適宜量の該安定化剤の使用量を決定寸ハ、ば
よいものである。さらＫこれらのことから製剤化に当っ
ても、該安定化剤の使用量も、安定化の率の目的に応じ
て適宜量用いればよいものであって、特に限定するもの
でｒｒｉ′ｆｊ：Ｌ／′１゜例えば１６員環マクロライ
ド抗生物質の経口用製剤において、１回１錠膜力用１錠
５０１ｎ９力価の錠剤の場合はけ１銑中１５０ｍり以上
、特に好１しくけ２００〜１０００　ｎ’１９の該安定
化剤を含有せしめればよい。

また例えば１回２錠投与用１錠１００ｍ９力価の錠剤の
場合には１銑中５０ｍ２以上、特に好捷しくけ１５０〜
５００　ｍ９の該安定化剤を含有せしめればよく、さら
に１回１錠投与用１錠２００ｍ？力価の錠剤の場合には
１銑中１５０ｍ９以上、特に好ｔ　ｌ。

くけ２００〜１０００ｍりの該安定化剤を含有せしめれ
ばよく、また１回２錠膜力用１錠２０．Ｏｍｑ力価の錠
剤の場合にＩｄ１錠当り５　Ｑ　ｍ９以上、特に好まし
くけ１５０〜５００　ｍ９の該安定化剤を含有せしめれ
ばよい。このように１回投与当り、総量的にｉ　ｏ　ｏ
’　ｍ４７以上、特に好ましくは１５０〜１００（＊ｇ
の該安定化剤を含有せＬ７めるように製剤設計すればよ
層ものである。さらにこの安定化剤の使用量は例示であ
って、これらの量以上に用いることを何んら限定するも
のではなく、さらに散剤、顆粒剤、カプセル剤、ａ粒剤
、ドライ／ロソプ剤などの経口用製剤の設計にお因では
前記と同量または過剰量を含有せしめてなるものである
。

さらにこのような１６員項マクロライド抗生物質経１］
用製剤において、安定化のみならず、好ましくは安定化
の条件下１６員項マクロライド抗生物質の吸収性を改善
せしめてその生物学的利用率を向上せしめるものである
が、そのために用いる添加剤とＵ７ては水溶液中でＪ）
Ｈ２，５〜４　を呈する溶解促進物質が用いられる。こ
の水溶液中でｐ［（２，５〜４を呈する溶解促進物買上
しては、例えば、−価有機カルボン酸、多価有機カルボ
ン酸またはその酸性モノ塩基性塩や酸性多価無機酸モノ
塩基性塩が挙げられる。さらに詳しくは、例えば−価有
機カルボン酸としては酢酸、プロピオン酸などの飽和有
機カル−ボン酸、アクリル酸、クロトン酸、ビニル酢酸
などの不飽和有機カルボン酸、乳酸、ピルビン酸、グリ
セリン酸、アセト酢酸などのヒドロギン捷たはカルボニ
ルカルボン酸などが挙げらり１、また多１＋ＩＩｉ有機
カルボン酸またはその酸性モノ塩基性塩としてはシュウ
酸、マロン酸、コ／・り酸、グルタル酸、アジピン酸、
ピメリン酸などの飽和多価有機カルボッ酸、マレイン酸
、フマール酸などの不飽和多価有機カルボン酸、酒石岐
、リンゴ酸、メソシュウ酸、オギザロ酢酸、クエン酸な
どのヒドロギン捷たけカルボニル多価有機カルボン酸、
クエン酸モノナトリウム塩、クエン酸モノカリウム塩の
モノ塩基性塩などが挙げられ、酸性多価無機酸モノ塩基
性塩としてはリン酸２水素すトリウム、リン酸２水素カ
リウムなどが挙げられ、これらの１種または２種以上の
混合物を用因ればよい。これらの＠解促進物質の内、特
に水溶液中でｐｆ（３〜４を呈するものが好ましく、例
えば酒石酸、クエン酸、クエン酸モノナトリウム塩やリ
ン酸２水素ナトリウムが好適な例として挙げらり、る。

またこの水溶液中でｐＨ２，５〜４　を呈する溶解促進
物質の使用量について詳しく述ベハ、ば、例えば生薬と
して３″−プロピオニルロイコマイシンＡ５１００　ｍ
９力価、安定化剤としてグリノン１７０ｍｇおよび溶解
促進物質としてのクエン酸Ｏｍｙ（無添加）、ＩＣ１１
９，２０ｍ’；／、３　Ｑ　ｍ！１７．４Ｑｍ！１７を
各々含有する錠剤において、その５錠をピーグル犬に経
口投与した結果、クエン酸Ｑ　ｍ９の錠剤でのＡＵＣ（
ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ａ　ｂｌｏｏｄ　１ｅｖｅｌ　
ｖｅｒｓｕｓ　ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅ）は１１．８Ａ！
９力価・ｈｒ、４ｎｌで、またクエン酸１０ｍｇの錠剤
で］、２．３１Ｌｊｑ力価＊　ｈｒ７４ｎｌ、　　クエ
ン酸２’Ｏｍｇノ錠剤で１７．０μｇ力価・ｈｒ、Ａｎ
ｌ、クエン酸３０■の錠剤で２０．５　ｔ４力価−１１
１７ｆｎｌ、で、クエン酸４０＋ｎ９の錠剤で２０．９
μＩ力価・ｈｒ７ｆｎｌであり、はぼ１錠当りクエン酸
３０ｍ９以上の使用量にて良好な血中濃度を示す吸収性
を奏するものである。また３′′−プロピオニルロイコ
マイシンＡ３２００ｍ９カ価、クリシン３４０　ｍ９を
４０ｍ１の生理食塩水に水１２０ｍ１を加えた媒体に、
クエン酸無添加の場合のｐＨ値を測定した結果、ｐＨ５
，８７を示し、またクエン酸１ｏｍｇ添加の場合にはｐ
Ｈ５，５１を示し、クエン酸２０ｍ９添加の場合にはｐ
Ｈ５，１８を示したものでアルカ、いｆｈも３“−プロ
ピオニルロイコマイシンＡ５の射出率は６０％以下であ
るに対し、クエン酸４．０　ｍ９添加時ノｐＨ４，３５
、クエン酸６ｏヤ添加時のｐ）Ｉ４．１０、クー”＃Ｉ
ｋ８０ｍｇ添加時のｐＨ３，９５の如くクエン酸添加量
が４０７Ｑ以上においてその溶出率ば９５チ以上を示す
ものであり、一般に良好な吸収性を奏せせしめるに当っ
ては溶出率の良好なｐＨ値とせしめることが必要であり
溶解促進物質の使用により添加時のｐＨ値が約４〜３．
５程度になるように溶解促進物質の使用量を決定すれば
よい。これらのことから、この溶解促進物質の使用量と
しては、１６員環マクロライド系抗生物質１００〜力価
当り、５　ｍ９以上使用することにより１６員環マクロ
ライド抗生物質の吸収性は改善され、好捷しくけ５〜４
００　ｍ９の使用量であり、製剤化に当っては５〜１０
０　ｍ９用いり、ばよい。またこの溶解促進物質、例え
ば酒石酸、クエン酸などは１回投与における総量として
４０〜１００　ｍ９程度の使用量が特に好ましい。即ち
１回１錠投与の場合には１銑中４０〜１００　ｍ９程度
を含有せしめればよく、また１回２錠投与の場合には１
錠中２０〜５０ｍ９程度を含有せしめればよく、さらに
散剤、顆粒剤、カプセル剤、細粒剤やドライシロップ剤
などの経口用製剤においても例えば１回２００、ｍ９力
価投与の１６員項マクロライド抗生物質に対して４０〜
１００ｍｇ程度を用因ることが特に好ましい。さらにと
れらの溶解促進物質は、これを芯物質として製膜生物質
で被覆せしめてなるマイクロカプセル化技術により被覆
せしめたものとして用いることがその製剤の保存時に好
適である。

この溶解促進物質を製膜性物質で被覆するに当り、用い
られる製膜性物質は、生体内にとって無毒性で、かつ生
体内で溶解または分解されるか、生体内で半透性を示し
て溶解促進物質を放出し得るものであればよい。この製
膜性物質としては、エチルセルロースヤプロビルセルロ
ースナトノアルキルセルロース、セルロースアセテート
、セルロースグロビオネイトやオイドラギソトＲ８（商
品名）、オイドラギット　ＲＬ（商品名）、ヒドロキシ
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの高分子物質が挙げられ
、特に好ましくはエチルセルロースが挙げられる。例え
ば製膜性物質を溶解する溶媒を用いてその均一な溶液を
調整し、これに芯物質となる溶解促進物質を加え、次い
でこの液を液滴状でカプセル化媒体液に加えて脱溶媒し
て製膜性物質で被覆した溶解促進物質を得ればよい。

コノ技術は、通常マイクロカプセル化技術としてよく用
いられるもので、用いる溶媒、カプセル化媒体、脱溶媒
の要件において相分離法、液中硬化被覆法、液中乾燥法
として区別され、これらの方法を用いることができる。

例えばメタノール、エタノールやアセトンなどの溶媒に
製膜性物質を溶解し、さらにこれに芯物質たる溶解促進
物質を加え、これをシリコーン油または流動パラフィン
に乳化分散せしめ、しかる後溶媒を除去せしめて溶解促
進物質を芯物質として被核形成せしめた液中乾燥法によ
るマイクロカプセル化法が利用できる。

才た別の被覆方法としては、例えばシクロヘキサンの加
温条件下の製膜性物質の溶解性を冷却時の溶解性の差を
利用してそのときに芯物質として加えた溶解促進物質の
表面上に冷却下にて析出被覆せしめた相分離手段を用い
て得てもよい。さらに公知の種々のマイクロカプセル化
技術に基いて、溶解促進物質の１０〜５００ミクロン程
度の粒子を芯物質として用いる方法を利用できるもので
ある。捷だ本発明で用いられる製膜性物質で被覆された
溶解促進物質において、製膜性物質と溶解促進物質の比
率としてけ製膜性物質１重量部当り溶解促進物質帆５〜
９重量部程度、好ましくは１〜５重量部程度である。こ
の製膜性物質で被覆をれた溶解促進物質の使用量とし２
ては、含有きれている溶解促進物質の量に基いて決定す
ればよい。さらにこの被覆さ力、た溶解促進物を製剤化
ｒ（当って用する場合、被覆されていなり溶解促進物質
を用いる場合に比べて、より長期間（Ｃわたって１６員
環マクロライド抗生物質の力価を安定に保つものである
。

次いで目的とする安定な１６員項マクロライド抗生物質
経口用製剤を得るに当っては、公知の錠剤、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、ポ…粒剤やドライシソロブ剤などの通
常の経口用製剤の技術を用いて行なえばよい。例えば錠
剤を得るに当って対象とする１６員環マクロライド抗生
物質の一定量に、前記の安定化剤、溶解促進剤または被
覆した溶解促進物質を一定量および賦形剤、例えば乳糖
、白糖、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロースなど、
炭酸カルンウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ムやステアリン酸カルンウムなどの滑沢剤、アラビアゴ
ム液、ブドウ糖液、トラガント液、カルボキシメチルセ
ルロース液、ヒドロキンプロピルメチルセルロース液や
アルギン酸ナトリウム液などの結合剤や結合性のための
水寸たはエタノールなどを適宜選択して乾式法捷たは湿
式法によって錠剤となせばよい。一般に、小児用経口用
・製剤としては１回膜力５０〜ｉ　ｏ　ｏ　ｍ２力価と
して製剤化すればよく、また成人用経口用製剤としては
１回投与２００〜４００ｍｇ力価とし、て製剤化すれば
よい。このようにし７て得られた経口用製剤は胃液中に
おける酸性条件下でもその１６員項マクロライド抗生物
質は安定であり、かつ個人差の著しく少ない、生物学的
利用率の高い優れたものである。

次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明するが、本
実施例は何んら本発明における１６員嬢マクロライド抗
生物質の範囲、安定化剤や溶解促進物質の種類、使用量
を限定するものではない。

実施例Ｊ：ミデカマイシンの安定化 ミデカマイシン２００　ｍ９を日本薬局方第一液（ｐＨ
１，２）　４０ｍｌに水冷上溶解した。この際安定化剤
としてグリシン１５０〜９００　ｍ９　（ただし対照と
してはグリシンを用いなり）を添加溶解せしめた。次い
で、これを３７℃恒温槽に保存後、経時的（１５分、３
０分、６０分）に３ｍｅをサンプリングし７た。その後
この溶液を１０％Ｗ／Ｗ炭酸ナトリウム水溶液４　ｍｌ
を用いて、ｐＨ９〜１０とし、酢酸エチルｌＱｍｌで３
回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣を１ｍｌの
クロロホルムに溶解し、その２μｅ（重量換算約３０１
４　）をシリカゲル薄層板（Ｍｅｒｃｋ　ａｒｔ、　５
７１５　）にチャージし展開溶媒クロロホルム：メタノ
ール：酢酸：水＝　７９ニア：７：１およびベンゼン：
酢酸エチル：メタノール−１１：４：１で展開し７、そ
の薄層板上におけるミデカマイシンおよびその分解物の
各スポットの相対比率をデンントメーター（波長２３２
　ｎｍを用いた）で求めた。

その結果は、第１図に示す通りで、第１図中◎−〇は対
照（グリシンを用いない場合）としてのミデカマインン
の安定性の経時変化の曲線を示すものである。また△−
△は経時変化中に分解し７て生じた９−チオキノ−１０
，１２−デジエノ−９゜１１ジエン−１３−ヒドロキシ
ーミデ力マイシン（イソーミデカマイソン）の生成比率
を示し、Ｘ−Ｘは経時変化中に生じたデマイカロシル−
ミデカマイシンの生成比率を示し、〇−〇は経時変化中
に分解して生じた、９−チオキン−１０，１２テシエノ
−９，１１ジエン−１３−ヒドロキンーデマイカロシル
ーミデ力マイシン（インーデマイカロンルーミデ力マイ
シン）の生成比率の曲線を示す。

第１図に示す通り、ミデカマイシンは、胃液と同等のｐ
Ｈ値を示す第１液中では極めて不安定なもので、例えば
第１液との接触時間３０分後にてミデカマイ７ンの残存
量は４５係にすぎず、５５係はその分解物となり、また
６０分後にてミデカマイシンの残存量は３５％にすぎず
、６５チはその分解物となったものである。またこのミ
デカマイシンの代りに市販のミデカマイノンカプセルヲ
用゛いて、以下同様の操作を行なった場合も、第１図に
示す通りとほとんど同一の結果を示した。

こ力、に対して、本発明として示す安定化剤としてのグ
リ７ンを用いた場合、ミデカマイノンは良好に安定化さ
れるもので、第１図中＾−＾はグリ７ン１５０　ｍ９を
用いたとき（この時のｐｆ（値は１．７を示し、た）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、また阿−トはグリ
シン３００ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は２．：つを示し
た）のミテカマイゾンの安定化曲線を示し、さらにＣＩ
−（−）はグリシン３５０　ｍｇを用いたとき（ｐＨ値
は２．３６を示した）のミテカマイ７ンの安定化曲線を
示し、さらに★−★はグリシン４００　ｍ’；ｌを用い
たとき（ｐＥ（値２．５を示した）のミデカマイシンの
安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆けグリシン９００
　ｍ９を用ｌＡだとき（ｐｆ（値２．９６を示した）の
ミデカマインンの安定化曲線を示したものである。

本発明において、グリシン１５０１＋＋＆　（ム−＾）
を用いたときの安定化は対照に比べて、５０係安定性が
改善されたものであり（３０分値）、さらにグリシンを
より多く使用することにより、ミデカマイゾンの分解を
ほとんど生じない捷でに安定化せしめるものであった。

実施例２ 実施例１のグリシンの代りに安定化剤として、リン酸カ
ルシウム１５０〜４００ｍ９を用いて以下実施例１と同
様の操作でミデカマインンの安定性を検討した。

その結果は、第２図に示す通りで第２図中◎−ＯＩ″ｉ
対照（リン酸カル／ウムを用いない場合）としてのミデ
カマイシンの安定性の経時変化の曲線を示すものである
。寸だ第２図中人−ムは、リン酸カルシウム１５０　ｍ
ｇを用いたとき（ｐＨ値は１．６９を示した）のミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらにヤテー歇はリン酸
カルシウム２５０　ｍ９を用いたときＣｐＨ値は２．２
５を示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示しざら
に・勺−（ｊはリン酸カルシウム３００７７ｇを用いた
とき（ｐＨ値は２．６９を示した）のミデカマイシンの
安定化曲線を示し、さらにまた★−★はリン酸カルシウ
ム４００　ｍ９を用いたとき（ｐＨ値３．１９を示した
）のミデカマイゾンの安定化曲線をノ示したものである
。

この結果ミデカマイシンは、リン酸カルシウムを用いる
ことによす俸めて長幼に安定化された。

実施例３ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤としてクエン酸
トリナトリウム塩を１５０〜３００ｎηを用いて、以下
実施例Ｊと同様の操作でミテカマイシンの安定性を検討
した。

その結果は、第３図に示す通りで第３図中◎−◎は対照
（クエン酸トリナトリウム塩を用すない場合）としての
ミデカマインンの安定性の経１寺変化の曲線を示すもの
である。また第３図中ムー＾は、クエン酸トリナトリウ
ム塩１５０　ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は１．６７を示
（〜だ）のミテカマイシンの安定化曲線を示し、さらに
−ｍ−はクエン酸トリナトリウム塩２２５　ｍ９を用い
たとき（ｐＨ値は２．３６を示した）のミデカマイシン
の安定化曲線を示し、さらに・−・はクエン酸トリナト
リウム塩２５０ｍｇを用−たとき　（ｐＨ値は２．７１
を示した）のミデカマイシンの安定化…１線を示１〜、
さらにまた★−★はクエン酸トリナトリウム塩３００ｍ
ｇを用いたとき（ｐＨ値は３．３０を示（また）のミテ
カマイシンの安定化曲線を示したものである。

この結果ミデカマインンはクエン酸トリナトリウム塩を
用いるととにより極めて長幼に安定化された。

実施例４ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤としてＬ−アス
パラギン酸モノナ）　ｌ）ラム塩（以下、Ａｓｐ・Ｎａ
という）２００〜５００１ψを用いて、以下実施例１と
同様の操作でミデカマインンの安定性を検討した。

その結果は、第４図に示す通りで第４図中◎−◎は対照
（Ａｓｐ−Ｎａを用いない場合）としてのミテカマイン
ンの安定性の経時変化の曲線を示すものである。、また
第４図中へ−ムけ、Ａｓｐ・Ｎａ　２　Ｑ　Ｑｍｇを用
いたとき（ｐＨ１直は１．７３を示した）のミテカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにｌｌ−＠　ｌ”！Ａｓ
ｐ・Ｎａ　３００〜９を用いたとき（ｐＨ値は２．１６
を示した）のミデカマイ７ンの安定化曲線を示し、さら
に・−・はＡｓｐ・Ｎａ　４００〜９を用いたとき（ｐ
Ｉ（値は２．６２を示し７だ）のミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらにまた★−★はＡｓｐ−Ｎａ　５０
０１１１ｇを用すたとき（ｐＨ値は３．０２を示した）
のミデカマイシンの安定化曲線を示したものである。

この結果ミデカマイ／ンはＡｓｐ−Ｎａを用いることに
より極めて長幼に安定化された。

実施例５ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤としてＬ−グル
タミン酸モノナトリウム塩（以下、ＧｌｕＮａという）
　　２００〜５０　ｏｍｇを用いて、以下実施例１と同
様の操作でミデカマインンの安定性を検討（−た。

その結果は、第５図に示す通りで第５図中０−◎・け対
照（Ｇｌｕ・Ｎａ　　を用いない場合）としてのミデカ
マイシンの安定性の経時変化の曲線を示すものである。

また第５図中ムームは、Ｇｌｕ・Ｎａ　２００〜９を用
層たとき（ｐＨ値は１．７０を示した）のミデカマイゾ
ンの安定化曲線を示し、さらに四−レばＧｌｕ・Ｎａ　
３００〜９を用ｌＡたとき（ｐＨ値ｉ−１：　２．１６
を示した）のミデカマインンの安定化曲線を示踵さらに
・−・けＧｌｕ・Ｎａ４００ｍｇを用いたとき（ｐＨ値
は２．６５を示した）のミデヵマインンの安定化曲線を
示し、さらに捷た★−★はＧｌｕＮａ　５００〜９　ヲ
用いたとき（ｐｆ（値ば３．」５を示した）のミデヵマ
イノンの安定化曲線を示したものである。

この結果ミテカマイノンけＧｌｕ−Ｎａ塩を用いること
により極めて良好に安定化ざｆ−した。

実施例６：ジョサマイシンの安定化 ジョサマイシン２００ｍ夕を日本薬局方第一液（ｐＨ１
，２）４０　ｍｌに水冷上溶解した。この際安定化剤と
して、グリシン１５０〜９００〜９　（ｆｃｆｅ　Ｌ。

対照としてはグリシンを用いな１．−、）を添加溶解せ
しめた。次いで、これを３７℃恒温＠に保存後、経時的
（１５分、３０分、６０　分）　Ｋ　３ｍ１ｆｆンプリ
ングした。その後、この溶液を１０Ｗ／％炭酸ナトリウ
ム水溶液４　ｍｌを用いて、ｐＨ９〜１ｏと１酢酸工チ
ルｌＱｍｌで３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、
残渣を１　ｍｌのクロロポルムに溶解し、その２μｌ（
重量換算約３０μｇ）をシリカゲル薄層板（Ｍｅｒｃｋ
　ａｒｔ、５７１５　）にチャージし展開溶媒クロロホ
ルム：メタノール：酢酸：水＝７９ニア：７：１および
ベンゼン：酢酸エチル：メタノール＝１１　：　４　：
　１で展開し、その薄層板上例おけるジョサマイシンお
よびその分解物の各スポットの相対比率をデンントメー
ター（波長２３２　ｎｍを用すた）で求めた。

その結果は、第６図に示すもので、第６図中◎−◎は対
照（グリシンを用層なＩ／−１場合）としてのジョサマ
イシンの安定性の経時変化の曲線を示すものである。ま
たへ−Δけ経時変化中に分解し２て生じた９−デオキシ
−１０、］、　］２デジエノー９Ｊｌジエン−１３ヒド
ロキシージヨサマイ／ン（イノ−ジョサマイシン）の生
成比率を示し、さらに×−×は経時変化中に牛したデマ
イヵロシルージョザマイシンの生球比率の曲線を示しさ
らに〇−〇は経時変化中に分解して生じた９−デオキ／
−１０，１２デジェノ−９，１１ジエン−１３−ヒドロ
キシーデマイヵロンルジョサマイシン（イソーデマイヵ
ロソルージョザマイシン）の生成比率の曲線を示す。

この第６図に示す通シ、ジョサマイシンは胃液と同等の
ｐＨ値を示す第１液中では、極めて不安定なもので、例
えば第１液との接触時間３０１後にてジョサマイシンの
残在量ば５７．４係にすぎず４２．６係はその分解物と
なり、寸た６ｏ分後にてジョサマイシンの残存量は４６
．７％にすぎず、５３．３％はその分解物となったもの
である。またこのジョサマイシンの代りに市販の７ヨサ
マイソン錠ヲ１錠を用いて、以下同しの操作を行なった
場合も第６図に示す通りとほとんど同一の結果を示した
。

これに対して、本発明として示す安定化剤としてのグリ
シンを用いた場合ジョサマイシンは良好に安定化される
もので、第６図中入−＾１は、グリシン１５０ｍ９を用
いたとき（この時のｐＨ値は、１．７を示Ｌ７た）のジ
ョサマイシンの安定化曲線ヲ示し、また−−ｍｌはグリ
ノン３００　〃１２を用いたとＤＣｐＨ値け２，２５を
示した）のジョサマイシンの安定化曲線を示し、さらに
＠−〇は、グリシン３５　Ｑ　〜９を用いたとき（ｐＨ
は２．３６を示した）のジョサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに★−★はグリシン４−００〜９を用すたと
き（ｐＨ値２．５を示した）のジョサマイシンの安定化
曲線を示し、さらにまた◆−◆はグリ７ン９００１ｎ９
を用いたとキ（ｐＨ１１１２，９６を示した）のジョサ
マイシンの安定化曲線を示（、たものである。

本発明において、グリシン１５０ｍ９（＾−＾）を用い
たときの安定化は対照に比べて、３０係安定性が改善き
、！１２だものであり（３０分値）、さらにグリシンを
より多く使用することにより、ジョサマイシンの分解を
ほとんど生じないまでに安定化せしめるものであった。

実施例７ 実施例６のグリ７ンの代りに、安定化剤とＵ７てリン酸
カルシウム１５０〜４００７’ｌ＆を用いて、以下実施
例６と同様の操作でジョサマイシンの安定性を検討し、
た。

その結果は、第７図に示す通りで第η図中◎−◎け対照
（リン酸カルシウムを用因ない場合）としてのジョサマ
イシンの安定性の経時変化の曲線を示すものである。ま
た第７図中へ−人は、リン酸カルシウム１５０ｍノを用
い：“二とき（ｐＨ値は１．６９を示した）のジョサマ
イシンの安定化曲線を示し、さらに−−Ｐはリン酸カル
シウム２５０１１１９を用いたとき（ｐＨ値は２．２５
を示した）のジョサマイシンの安定化曲線を示し、ざら
に→−＠はリン酸カルシウム３００ｍりを用いたとき（
ｐＨ値は２．６９を示した）のジョサマイシンの安定化
曲線を示し、さらにまた★−★はリン酸カルシウム４０
０〜９を用いたとき（ｐＨ値は３．１８を示した）のジ
ョサマイシンの安定化曲線を示したものである。

この結果ジョサマイシンはリン酸カルシウムを用いるこ
とによシ極めて長幼に安定化された。

実施例８ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤としてクエン酸
トリナトリウム塩１５０〜３００　ｌＩｒ９を用いて、
以下実施例６と同様の操作でジョサマイシンの安定性を
検討した。

その結果は、第８図に示す通って第８図中◎−◎は対照
（クエン酸トリナトリウム塩を用いない場合）トしての
ジョサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示すもので
ある。また第８図中＾−ムは、クエン酸トリナトリウム
塩１５０〜を用いたとき（ｐＨ値は１．６８を示した）
のジョサマイシンの安定化曲線を示し、さらに−−Ｗは
クエン酸トリナトリウム塩２２５１ψを用いたとき（ｐ
Ｈ値は２．３５　ヲ示した）のジョサマイシンの安定化
曲線を示し、さらに邊−ノはクエン酸トリナトリウム塩
２５０　ｍｇを用いたとき（ｐＨ値は２．７０を示した
）のジョサマイシンの安定化曲線を示シ２、さらに捷た
★−★はクエン酸トリナトリウム塩３００ｍｇを用いた
とき（ｐＨ値は３．３０を示した）のジョサマイシンの
安定化曲線を示したものである。

この結果ジョサマイシンはクエン酸トリナトリウム塩を
用いることにより極めて長幼に安定化された。

実施例９ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤とじてＡｓｐ−
Ｎａ　２００〜５００ｒｎ９を用いて、以下実施ｆｌＪ
６と同様の操作でジョサマイシンの安定性を検討した。

その結果は、第９図に示す通りで第９図中◎−◎は対照
（Ａｓｐ’Ｎａを用いない場合）としてのジョサマイシ
ンの安定性の経時変化の曲線を示すものである。また第
９図中ムームば、Ａｓｐ・Ｎａ２００ｍ９を用いたとき
（ｐＨ値１１−ｉ：１．７５を示した）ジョサマイシン
の安定化曲線を示し、さらにｍ−ｂｉｒはＡｓｐ・Ｎａ
　３００　ｍ’？を用いたとき（ｐＨ値は２．１６を示
した）のジョサマイシンの安定化曲線を示し、さらに（
４、−’ＪはＡｓｐ−Ｎａ　４００〜９を用いたとき　
（ｐＨイ直は２．６２を示した）のジョサマイシンの安
定イヒ曲線を示し、さらに捷た★−★Ｉｄ　Ａｓｐ−Ｎ
ａ　５００〜９を用いたとき（ｐＨ値は３゜０２を示し
た）のジョサマイシンの安定化曲線を示したものである
。

この結果ジョサマイシンはＡｓｐ−Ｎａを用いることに
より極めて長幼に安定化された。

実施例１０ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤とじてＧｌｕ−
Ｎａ　２００−５００ｍ９を用いて、以下実施例６と同
様の操作でジョサマイシンの安定性を検討した。

その結果は、第１０図に示す通りで第１０図中◎−◎は
対照（（］ｕ・Ｎａを用いない場合）としてのジョサマ
イシンの安定性の経時変化の曲線を示すものである。ま
た第１０図中ムームは、Ｇｌｕ−Ｎａ２００ｍ９を用い
たとき（ｐＨ値は１．７２　ヲ示Ｌ　＆）のジョサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに關−■けＧｌｕ−Ｎａ
３００　ｍｇを用いたとき（ｐＨ値は２．１４を示した
）のジョサマイシンの安定化曲線を示し、さら１（リー
ご、）はＧｌｕ−Ｎａ　４００　ｍ’；ｉを用いたとき
（ｐＨ値は２．６６を示した）のジョサマイシンの安定
化曲線を示し、さらにまた★−★はＧｌｕ−Ｎａ　５０
０１ｒＬ９を用いたときＣｐＨ値１−１：　３．１４を
示した）のジョサマイシンの安定化曲線を示したもので
ある。

この結果ジョサマイシンｉ’ｌ：　Ｇｌｕ−Ｎａを用い
ることにより極めて長幼に安定化された。

実施例１１　：　９−プロピオニルジョサマイシンの安
定化 ９−プロピオニルジョサマイシンを日本薬局方第一液（
ｐＨ１，２’）　４０　ｍｌ！に水冷上溶解した。この
際安定化剤として、グリノン１５０〜９００　ｍ９　（
ただし対照としてはグリシンを用いない）を添加溶解せ
しめた。次いで、これを３７℃恒温槽に保存後、経時的
（１５分、３０分、６０分）に３　ｍｌをサンプリング
した。その後、この溶液を１０“バー炭酸ナトリウム水
溶液４　ｍｌを用−て、ｐｆ（９〜１０とし、酢酸エチ
ルＩＱｍｌで３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、
残渣をｌ　ｍｅのクロロホルムに溶解し、その２μｌ（
重量換算約３０μｌをンリカゲル薄層板（Ｍｅｒｃｋ　
ａｒｔ、５７１５　）にチャー７し展開溶媒クロロホル
ム：メタノール：酢酸：水＝７９ニア：７：１およびベ
ンゼン：酢酸エチル：メタノール−１１：４：１で展開
し、その薄層板上における９−プロピオニルジョサマイ
シンおよびその分解物の各スポットの相対比率をデンソ
トメ−ター　（波長２３２　ｎｍを用いた）で求めに０
その結果は、第１１図に示すもので、第１１図中◎−◎
け対照（グリシンを用いない場合）としての９−プロピ
オニルジョサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また△−△は経時変化中に分解し７て生じ
たジョサマイシンの生成比率を示（７、さらに×−×は
経時変化中に生じｆｃ　９−　フロピオニルーデマイ力
ロ／ルジョザマイ７ンの生成比率の曲線を示し、さらに
○−○は経時変化中に分解して生じた９−デオキシ−１
０，１２デジエノ−９，１］ジエン−１３−ヒドロキン
ジョサマイシン（イノ−ジョサマイシン）の生成比率の
曲線を示し、さらにローロは経時変化中に生じたデマイ
カロンルジョサマインンの生成比率の曲線を示し、さら
に☆−☆は経時変化中に生じた９−デオキシ−１０，１
２デジェノ−９，１１ジエン１３−ヒドロキシーデマイ
力ロンルージョサマイソン（インーデマイヵロシルジョ
サマイシン）の生成比率の曲線を示した。

この第１１図に示す通り、９−プロピオニルジョサマイ
シンは胃液と同等のｐＨ値を示す第１液中では、極めて
不安定なもので、例えば第１液との接触時間３０分後に
て９−プロピオニルジョサマイシンの残存量は４４．２
％にすき゛ず５５．８％はその分解物となり、また６０
分後にて９−プロピオニルジョサマイシンの残在量は１
５．９％にすぎず、８４．１チはその分解物となったも
のである。またこの９−プロビオニルンヨザマイゾンの
代りに市販の９−フロピオニルジョサマイシン−７０ツ
プヲ用いて、以下同様の操作を行なった場合も第１１図
に示す通りとほとんど同一の結果を示した。

これに対して、本発明として示す安定化剤としてのグリ
シンを用いた場合９−プロピオニルジョサマイシンは良
好に安定化されるもので、第１１図中人−ムは、グリノ
ン１５０ｍりを用−たとき（′この時のｐＨ値は、１．
７１を示した）の９−プロピオニルジョサマイシンの安
定化曲線を示し、また列−一はグリシン３００ｍｇを用
いたとき（ｐＨ値は２．２７を示した）の９−プロピオ
ニルジョサマイシンの安定化曲線を示し、さらにに）　
−ｑＪ　Ｉ″ｉ、グリシン４００　〃ｌ＆を用いたとき
（ｐＨ値は２．４９を示した）の９−プロピオニルジョ
サマイシンの安定化曲線を示し、さらに★−★はグリシ
ン９００１ｎ９を用いたとき（ｐｉ（値２．９８を示Ｌ
７た）の９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線
を示したものである。この本発明において、グリシノ１
５０ｍｇ（＾−＾）を用いたときの安定化は対照に比べ
て、４倍安定性が改善さｉｚｋものであり　（６０分値
）、さらにグリ７ンをより多く使用することにより、９
−プロピオニルジョサマイシンの分解をほとんど生じな
論までに安定化せしめるものであった。

実施例１２ 実施例１１のグリシノの代りに、安定化剤としてリンｒ
竣カルシウム１５０〜３００　ｍ９を用いて、以下実施
例１１と同様の操作で９−プロピオニルジョサマイシン
の安定性を検討した。

その：結果は、第１２図に示す通りで第１２図中◎−◎
は対照（リン酸カルシウムを用いない場合）としての９
−プロピオニルジョサマイシンの安定性の経時変化の曲
線を示すものである。また第１２図中＾−へけ、リン酸
カルシウム１．５０ｒｎｇヲ用いたとき（ｐＨ値は１．
７３を示した）の９−プロピオニルジョサマイシンの安
定化曲線を示し、さらに−−ｗはリン酸カルシウム２５
０ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は２．２２を示した）の９
−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに也゛ラー］はリン１駿力ルノウム３００ｍノを用い
たとき（ｐＨ値は２．７１を示した）の９−プロピオニ
ルジョサマイシンの安定化曲線を示し、さらに才た★−
★はリン酸カルシウム４００　ｍ（？を用いたとき（ｐ
Ｈ値は３．１６を示した）の９−プロピオニルジョサマ
イシンの安定化曲線を示したものである。

この結果９−プロピオニルジョザマイシンはリン酸カル
シウムを用いることにより極めて良好に安定化された。

実施例１３ 実施例１１のグリシノの代りに、安定化剤としてクエン
酸トリナトリウム塩１５０〜３００７ｎ９を用いて、以
下実施例１１と同様の操作で９−プロピオニルジョサマ
イシンの安定性を＠対した。

ての結果は、第１３図に示すユ虫りで第１３図中（へ）
−◎け対照（クエン酸トリナトリウム塩を用すない場合
）としての９−プロピオニルジョサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。

外だ第１３図中Δ−Δは、クエンｒ４ρトリナトリウム
塩１５０１１１９を用いたとき（ｐｌ−Ｉ値は１．６９
を示した）の９−プロピオニルジョサマイシンの安定化
曲線を示し、さらにピー罎はクエン酸トリナトリウム塩
２２５ｍ夕を用いたとき（ｐＨ値は２．３４を示した）
の９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線を示し
、さらに１−のはクエン酸トリナトリウム塩２５０　ｍ
ｇを用いたとき（ｐｆ（値は２．７２を示した）の９−
プロピオニルジョサマイシンの安定化面１ＶＯを示し、
さらにまた★−★はクエン酸トリナトリウム塩３０　Ｑ
　ｍｇを用いたとき（ｐＨｉ直は３．３２を示した）の
９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線を示した
ものである。

この結果９−プロピオニルジョサマイシンはクエン酸ト
リナトリウム塩を用いることにより極めて良好に安定化
きルだ。

実施例Ｊ４ 実施例１１のグリ７ンの代りに、安定化剤としてＡｓｐ
・Ｎａ　２．　ＯＯ−５００Ｉｎ９を用いて、以下実施
例１１と同様の操作で９−グロピオニルジョサマイシン
の安定性を検削した。

その結果は、第１４図に示す通りで第１４図中◎−◎は
対照（Ａｓｐ−Ｎａを用いない場合）としての９−プロ
ピオニルジョサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示
すものである。また第１４図中＾−１へは、Ａｓｐ−Ｎ
ａ　２００　ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は１．７２を示
した）の９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線
を示し、きらに峠−啼はＡｓｐ−Ｎａ３００ｍりを用い
たとき（ｐＨ値は２．１５を示した）の９−プロピオニ
ルジョサマイシンの安蓋化曲線を示し、さらに”＋−’
？ＵＡｓｐ・Ｎａ　４００ｍ９を用いたときＣｐＨ値は
２．６０を示した）の９−プロピオニルジョサマイシン
の安定化曲線を示し、ざらに捷た★−★ばＡｓｐ−Ｎａ
　５００　ｍ夕を用いたとき（ｐＨ値ｕ３．ｏ４を示し
また）の９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線
を示したものである。

この結果９−プロピオニルジョサマイシンはＡｓｐ−Ｎ
ａを用することにより極めて１効に安定化された。

実施例１５ 実砲例ＩＩのグリシンの代りに、安定化剤としてＧｌｕ
・Ｎａ　２００〜５００７ψを用いて、以下実施例】１
と同様の操作で９−プロピオニルジョサマイシンの安定
性を検討し７た。

その結果は、第１５図に示す通りで第１５図中◎−◎け
対照（Ｇｌｕ−Ｎａ　　を用いない場合）としての９−
プロピオニルジョサマイシンの安定性の経時変化の曲線
を示すものである。捷だ第１５図中人−＾ｋｄ、　ＧＩ
ｕ・Ｎａ　２００　ｍｑを用いたとき（ｐＩ（値は１．
７０　　を示（〜だ）の９−プロピオニルジョサマイシ
ンの安定化曲線を示Ｌ２、さらに１〜−はＧｌｕ・Ｎａ
　３００１ｌｌｑを用（八たとき（ｐＨ値は２．１６　
　を示した）の９−プロピオニルジョサマイシンの安定
ｆ比曲線を示し、さらＫ　（、”＞　−＊　ｔｒＪ、Ｇ
ｌｕ・Ｎａ　４００　ｍ９を用−／ことき（ｐＨ値は２
・６６を示した）の９−プロピオニルジョサマイシンの
安定化曲線を示し、ざらにまた★−にけＧｌｕ・Ｎａ５
００ｍノを用いたとき（ｐＨ＋＋ｉけ３．１３を示した
）の９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線を示
したものである。

この結果９−プロピオニルジョサマイシンはＧｌｕ−Ｎ
ａ　　を用いることにより填めて良好に安定化された。

実１ｍ例１６　：　３″−プロピオニルロイコマイノン
Ａ５の安定化 ３“−プロヒオニルロイコマイシンＡ５（以下、ＴＭＳ
−１９−Ｑという）を日本薬局方第一液（ｐＨ１，２）
４０ｍｌに水冷上溶解し、た。この除安定化剤として、
グリ７ノ１５０〜９００１１１９（ただし対照として１
ｒｉグリシンを用Ｖない）を添加溶解せしめた。次いで
、これを３７℃・廼温槽に保存後、経時的（１５分、３
０分、６０分）に３　ｍｌをサンプリングシ、り、その
後、この溶液を１０　Ｗ／Ｗ％炭酸ナトリウム水溶液４
　ｍ、ｌを用いて、ｐＨ９〜１０とし、酢ｒ浚エチル１
０ｍ１で３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣
を１ｍｌのクロロホルムに溶解Ｌ、その２　ｔｒｌ（重
緬侯褒約；３０μｇ）′をンリカゲル薄層板（Ｍｅｒｃ
ｋ　ａｒｔ、５７Ｌ５　）　ＶＣチャージし展開Ｍｔｉ
Ｘクロロホルム：メタノール：酢酸：水＝７９ニア：７
：１で展開し、その薄層板上におけるＴＭＳ−１９−Ｑ
およびその分解物の各スポットの相対比率をデン／トメ
〜ター（波長２３２ｎｍを用いた）で求めた。

その結果け、第１６図に示すもので、第１６図中０−０
は対照（グリシンを用いない場合）としてのＴＭＳ−１
９−Ｑの安定性の経時変化の曲線を示すものである。ま
た△−へは経時変化中に分力了して生じた９−チオキノ
−１０，１２デジエノ−９，１１ジエン−１３−ヒドロ
キノ−Ｔｆ（Ｓ−１９−Ｑの生成比率を示し、さらに×
−×は経時変化中に生じた９−チオキノ−１０，１２デ
ジエノ−９，１１）エン−１３−エビヒドロキンＴＭＳ
−１９−Ｑの生成比率の曲線を示した。この第１６図に
示す通り、ＴＭＳ−１９−Ｑは胃液と同等のｐＨ値を示
す第１＃中では、極めて不安定なもので、例えば第１液
との接触時間３０分後にてＴＭＳ−１９−Ｑの残存瞬け
６０．５係にすぎず３９．５襲けその分解物となり、ま
た６０分後にてＴ　Ｍ　Ｓ−１９−Ｑの残在量ば５８．
６係にすき゛ず、４１．４チはその分解物となったもの
である。

これに対して、本発明として示す安定化剤としてのグリ
シンを用−た場合ＴＭＳ−１９−Ｑは良好に安定化され
るもので、第１６図中＾−ムば、グリシン１５０　ｍｙ
を用いたとき（この時ＯｐＨ値は、１．６８を示した）
のＴＭＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、また屍−１は
グリノン３００　ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は２．３１
を示した）のＴＭＳ　−１９−Ｑの安定化曲線を示し、
さらに（３−・）は、グリシン３５０　ｍ９を用いたと
き（ｐｆ（値は２．３９を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑ
の安定化曲線を示し、さらに★−★けグリシン４００ｍ
９″５ｆ：用いたとき（ｐＰＩ値２．５１を示した）の
Ｔ　ｉＶｌ、　Ｓ　−１９−Ｑの安定化曲線を示し、づ
らに丑だ◆−争はグリノン９００〃ｌりを用いたとき（
ｐＨ値２，９９を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑの安定化
曲線を示したものである。この本発明にお因で、グリ７
ン１５０ｍｇ（ムーム）を用層たときの安定化は対照に
比べて、３０％安定性が改善さｉｃたものであり（３０
分値）、さらにグリシンをより多く使用することにより
、ＴＭＳ−１９−Ｑの分解をほとんど生じな−いまでに
安定化せしめるものである。

実施例 実施例１Ｇのグリシンの代りに、安定化剤としてリン酸
カルシウム１５０〜４０．０ηヲ用因で、以下実施例１
６と同様の操作でＴ１■Ｓ−１９−Ｑの安定性を検討し
た。

その結果は、第１７図に示す通りで第１７図中０−◎け
対照（リン酸カルシウムを用いない場合）としてのＴＭ
Ｓ−ｉ９−Ｑの安定性の経時変化の曲線を示すものであ
る。捷た第１７図中Δ−＾は、リン酸カルシウム１５０
ｍ９を用いたとき（ｐＥ（値け１，７３を示した）のＴ
ＩＶＩＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、ざらに駿−ｙ
／ｉリン酸力ルンウム２５０ｍｇを用いたとき（ｐＨ値
は２．２１を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑの安定化曲線
を示し、さらに・、５−４４１はリン酸カルシウム３０
　Ｑ　ｍｑを用いたとき（ｐＨ値は２．７０　’ｌｋ示
した）のＴＩＶＩＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、さ
らにまた★−★はリン酸カルシウム４　Ｑ　Ｑ　１１１
９を用いたとき（ｐｉＨ値は３．１６を示した）のＴ　
Ｍ　Ｓ　−１９−Ｑの安定化曲線を示したものである。

この結果ＴＭＳ−１９−Ｑはリン酸カルシウムを用いる
ことにより極めて長幼に安定化された。

実施例１８ 実施例１６のグリシンの代りに、安定化剤としてクエン
酸トリナトリウム塩１５０〜３００　ｍｑを用いて、以
下実施例１６と同様の操作でＴ　ＭＳ−１９−Ｑの安定
性を検討［７た。

その結果は、第１８図に示す通りで第１８図中◎−◎は
対照（クエン酸トリナトリウム塩を用いない場合）とし
ての’ｆ”Ｍｓ−１９−Ｑの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。丑だ第１８図中ムームは、クエン酸ト
リナトリウム塩１５０〜を用いたとき（ｐＨ値は１．６
７を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、
ざらに朔−〆はクエン酸トリナトリウム塩２２５〜９を
用いたとき（ｐＨ値は２．３４を示した）のＴ　Ｍ　Ｓ
　−１９−Ｑの安定化曲線を示し、さらに・−・はクエ
：／１浚）・ジナトリウム塩２５０ｍｇを用いたとき（
ｐＨ値は２．７２を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑの安定
化曲線を示し、さらにまた★−責はクエン酸トリナトリ
ウム塩３００　Ｉｎ！７を用いたとき（ｐｉ（値は３．
３２を示した）のＴ、ＭＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示
したものである。

この結果ＴＭＳ−１９−Ｑはクエン酸トリナトリウム塩
を用層るととにより極めて長幼に安定化された。

実施例１９ 実施例１６のグリシンの代りに、安定化剤としてＡｓｐ
−Ｎａ　２　Ｑ　Ｏ〜５００．Ｉｎ９を用めて、以下実
施例１６と同様の操作で′ＰＭＳ−１９−Ｑの安定性を
検討した。

その結果は、第１９図に示す通りで第１９図中◎−◎は
対照（Ａｓｐ−Ｎａを用いない場合）としてのＴＭＳ−
１９−Ｑの安定性の経時変化の曲線を示すものである。

また第１９図中ムー＾は、Ａｓｐ・Ｎａ　２００１ｎ９
を用層たとき（ｐＨ値は１．７２を示した）のＴｆＶＩ
Ｓ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、さらに四−評ｕ　Ａ
ｓｐ−Ｎａ　３００　ｍｇを用いたとき（ｐＨ値は２．
１５を示し／こ）のＴＭＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示
し、さらＩＣ・）−・３１ｄ　Ａｓｐ−Ｎａ　４００〜
９を用層たとき（ｐＨ値は２．６０を示した）の’ｆ”
　Ｍ　Ｓ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、さら（（また
★−★ばＡｓｐ−Ｎａ　５００ｍｇを用いたとき（ｐＨ
値は３．０４を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑの安定化曲
線を示したものである。

この結果ＴＭＳ−１９−ＱはＡｓｐ−Ｎａを用いること
により極めて長幼に安定化でれた。

実施例２０ 実施例１６のグリシンの代りに、安定化剤としてＧ１ｕ
Ｎａ２００〜５００１１１９を用すて、以下実施例１６
と同様の操作でＴＭＳ−１９−Ｑの安定性を検討した。

その結果は、第２０図に示す通りで爾２０図中（へ）−
◎は対照Ｇｌｕ−Ｎａを用いない場合）としてのＴＭＳ
−１９−Ｑの安定性の経時変化の曲ａｔ示すものである
。また第２０図中Δ−ムは、Ｇｌｕ・Ｎａ　２００　ｍ
’；ｌを用いたとき（ｐＨ値は１．７０を示した）のＴ
ＭＳ−１９−Ｑの安定化曲線を示し、さらにに−’！！
　　’ｔｌＪＩｄ　Ｇｌｕ−Ｎａ　３００　ｍｇを用い
たとき（ｐＨ値け２・１７を示した）のＴＭＳ−１９−
Ｑの安定化曲線を示し、さらに（ウー→ばＧｌｕ・Ｎａ
　　４００　ｒｎ９を用いたとき（ｐＩ（値は２．６６
を示した）のＴＭＳ−」９−Ｑの安定化曲線を示し、さ
らにまた★−★はＧｌｕ−Ｎａ　５００　ｍ９を用いた
とき（ｐＨ値は３．１３を示した）のＴＭＳ−１９−Ｑ
の安定化曲線を示したものである。

この結果ＴＭＳ−１９−ＱばＧｌｕ・Ｎａを用いること
により極めて長幼に安定化された。

実施例２１　：　９，３“−ジアセチルミデ力マイゾン
の安定化 ９．３“−ジアセチルミデカマイノンを日本薬局方第一
液（ｐＨ１，２）４０　ｍｌに水冷下溶解した。この際
安定化剤として、グリシン１５０〜９００１１１ｇ（た
だし対照とし２てはグリシンを用いない）を添加溶解せ
ｊ−め７６１次いで、こり、を３７℃恒温槽に保存後、
経時的（１５分、３０分、６０分）に３　ｍｅをザンプ
リングし７た。その後、この溶液を１０Ｗ／係炭酸ナト
リウム水溶液４．　ｍｅを用層て、ｐＨ９〜１０とし、
酢酸エチル１０ｍ１で３回抽出した。この抽出液を減圧
濃縮後、残渣を１ｍｅのクロロホルムに溶解し、その２
μｌ（重量換譜−約３０μｇ）をシリカゲル薄層板（Ｍ
ｅｒｃｋ　ａｒｔ、５７１５　）にチャージし展開溶媒
クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝７９ニア：７：
１およびベンゼン：酢酸エチル：メタノールニ］、Ｉ　
：　４：ｌで展開し、その薄層板上における９、３“−
ジアセチルミデヵマイノンおよびその分解物の各スポッ
トの相／１比率をデンシトメーター（波長２３２　ｎｍ
を用すた）で求めた。

その結果は、第２１図に示すもので、第２１図中◎−◎
は対照（グリシンを用いない場合）としての９，３”−
ジアセチルミデ力マイノンの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。またへ−△は経時変化中に分解して生
じた９−テアセチル−３“−アセチルミデカマイシンの
生成比率を示し、さらに×−×は経時変化中に生じた９
−デオキソ−３“−アセチル−１０，１２デジェノ−９
，１１ジエン−１３−ヒドロキシミデカマインンの生成
比率の曲線を示し、さらに○−○は経時変化中に分解し
て生じた未知物質の生成比率の曲線を示した。

この第２１図に示す通り、９，３“−ジアセチルミテカ
マイノンは胃液と同等ＯｐＨ値を示す第１液中では、極
めて不安定なもので、例えば第１液との接触時間３０分
後にて９，３“−ジアセチルミデヵマイノンの残在量は
４９．４％にすぎず５０．６％はその分解物となり、ま
た６０分後にて９，３“−ジアセチルミデカマイノンの
残在量は２４．５％にすぎず、７５．５係はその分解物
となったものである。

これに対して、本発明として示す安定化剤としてのグリ
シノを用いた場合９，３”−ジアセチルミデカマイノン
は良好に安定化されるもので、第２１図中人−＾は、グ
リシン１５０ｍｇを用いたとき（この時のｐＨ値は、１
．７０を示した）の９，３“−ジアセチルミデカマイノ
ンの安定化曲線を示し、またＩＭ　−Ｈｉｄダグ９フフ
００ｍｇを用いたとき（ｐＨ値は２．２５を示した）の
９，３”−ジアセチルミデ力マイゾンの安定化曲線を示
し、さらに→−２９は、グリシン４００　ｍ９を用いた
とき（ｐＨ値は２．５０を示した）の９，３”−ジアセ
チルミデ力マイシンの安定化曲線を示し、さらに★−★
けグリシン９００１ｎｇを用すたとき（ｐＨ値２，９６
を示した）の９，３“−ジアセチルミテカマイ／ンの安
定化曲線を示した。

この本発明において、グリシン１５　Ｑ　ｔｔｒ９（Ａ
−＾）を用いたときの安定ｆヒは対照に比べて、６０％
安定性が改善されたものであｆｌ）（３０分値）、さら
にグリシンをより多く使用することにより、９，３“−
ジアセチルミデ力マイシンの分解をほとんど生じない捷
でに安定化せしめるものである。

実施例２２ 実施例２１のグリシンの代りに、安定化剤としてリン酸
力ルノウム１５０〜４００　ｒｎ９を用いて、以下実施
例２１と同様の操作で９，３７仁ジアセチルーミデカマ
イシンの安定性を検討した。

その結果は、第２２図に示す通りで第２２図中◎−のけ
対照（リン酸カル７ウムを用いない場合）としての９，
３″−ンアセチルミデカマイ７ンの安定性の経時変化の
曲線を示すものである。丑だ第２２図中へ−＾は、リン
酸力ルンウムｘ５０ｍｇｋＪｆＪいたとき（ｐＨ値は１
．７１を示した）の９，３“−ジアセチルミデ力マイ／
ンの安定化田ｊ線を示し、さらに１〜Ｆｇはリン酸カル
シウム２５０　ｍ９を用すたトキ（ｐＨ値は２．２４を
示した）の９，３“−ジアセチルミデ力マイシンの安定
化曲線を示し、式らに４−ｎはリン酸カルシウム３００
ｍｇ　　を用ｌ／またとき（ｐＨイ直は２．７３を示し
た）の９，３“−ジアセチルミデ力マイノンの安定化曲
線を示し、さらに捷た★−★けリン酸カルシウム４００
　Ｉｎ９を用いたとき（ｐｆ（値＋ｄ３．１ｇを示した
）の９，３“−ジアセチルミテ力マイシンの安定化曲線
を示したものである。

この結果９，３“−ジアセチルミデヵマイノンｕ　ｌ）
ン酸カルンウムを用いることにより極めて長幼に安定化
さノ１−だ。

実施例２３ 実施例２１のグリノンの代りに、安定ｒヒ剤としてクエ
ン酸トリナトリウム塩１５０〜３００　ｍｇを用いて、
以下実施例２１．ｌ！：ＩＴ−ｆＪ様の操作で９，３“
〜ジアセチルミテヵマイ／ンの安定性を検討した。

その結果は、第２３図に示す通りで第２３図中◎−◎・
は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用いない場合とし
ての９，３“−ジアセチルミデヵマイシンの安定性の経
時変化の曲線を示すものである。

また第２３図中ム一人け、クエン酸トリナトリウム塩１
５０ｍｇを用いたとき（ｐＨば１．６９を示しまた）の
９，３“−ジアセチルミテ力マイソンの安定化曲線を示
し、さらに−−ｆｌｆｄクエン酸トリナトリウム塩２２
５　）ｎ９を用ｌＡたときＣｐＨ値は２．３５を示した
）の９，３”−ジアセチルミテ力マイシンの安定化曲線
を示し７、さらに０−０はクエン酸トリナトリウム塩２
５　Ｑ　ｍ夕を用いたとき（ｐＨ（ｌｔｉは２．７２を
示した）の９，３“−ジアセチルミテ力マイノンの安定
化曲線を示し、さらにまた★−★はクエン酸トリナトリ
ウム塩３００　ｍ９を用いたときＣｐＨ値は３．３２を
示した）の９，３“−ジアセチルミテ力マイシンの安定
化曲線を示したものである。

この結果９，３“−ンアセチルミテカマイノンはクエン
酸トリナトリウム塩を用いることにょシ極めて長幼ｒ安
定化された。

実施例２４ 実施例２１のグリシンの代りに、安定化剤としてＡｓｐ
Ｎａ　２００−５００ｍ９を用いて、以下実施例２１と
同様の操作で９，３“−ジアセチルミデ力マイノンの安
定性を検討した。

その結果は、第２４図に示す通りで第２４図中◎−◎＋
７１：対照（Ａｓｐ−Ｎａを用いない場合）としての９
　、３　′′−ンアセチルミデヵマインノン安定性の経
時変化の曲線を示すものである。−１だ第２４図中＾−
ムｌｄ、Ａｓｐ−Ｎａ　２００７１９を用いたとき（ｐ
Ｈ値Ｈ１，，７３を示した）の９，３仁ジアセチルミテ
力マイシンの安定ｆ比曲線を示し、さらｖＣＸ−１はＡ
ｓｐ・Ｎａ　３００　ｍ９を用い／ことき（ｐＩ（値ｆ
４２．１４　を示した）の９，３′−ジアセチルミデ力
マイシンの安定化曲線を示し、さらにＣリーＱ　ｕ　Ａ
ｓｐ−Ｎａ　　４００　ｍｇを用いたとき（ｐＨ値は２
．６２を示し７た）の９，３“−ジアセチルミテ力マイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた責−★けＡｓｐ・
Ｎａ　　５．００　Ｉｎ９を用いたとき（ｐＨ値は３．
０４を示した）の９　、３′／−ンアセチルミデ力マイ
ゾンの安定化曲線を示したものである。

この結果９，３仁ジアセチルミデ力マイシンはＡｓｐ−
Ｎａを用いることにより極めて長幼に安定化さシｔだ。

実施例２５ 実施例２１のグリシンの代シに、安定化剤としてＧｌｕ
−Ｎａ　２００−３００　”９を用いて、以下実施例２
１とＩｎの操作で９，３仁ジアセチルミデ力マイシンの
安定性を検討した。

その結果は、第２５図に示す通りで第２５図中◎−◎け
対照（Ｇｌｕ−Ｎａを用いない場合）としての９．３′
′−ジアセチルミテ力マイゾンの安定性の経時変化の曲
線を示すものである。また第２５図中Ａ−入は、Ｇｌｕ
・Ｎａ　２００　ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は１．６９
を示した）の９　、３″−ジアセチルミテ力マイシンの
安定化曲線を示（２、さらにＥ−ＭばＱｌｕＮａ　３０
０　ｍｆ）を用いたとき（ｐＥ（値ｆｄ２．１５を示し
た）の９　、３／／　ジアセチルミテ力マイシンの安定
化曲線を示し、さらに０−ＯばＧｌｕ・Ｎａ　４００　
ｍ９を用いたとき（ｐＨ値は２．６８を示した）の９，
３”−ジアセチルミデ力マイゾンの安定化曲線を示し、
さらにまた★−★はＧｌｕ−Ｎａ　５００　＋７１２を
用イタトき（ｐＨ値け３，１５を示した）の９，３“−
ジアセチルミデ力マイシンの安定化曲線を示しだもので
ある。

この結果９，３“−ジアセチルミデカマイ７ンはＧｌｕ
−Ｎａを用いることにより極めて長幼に安定化された。

実施例２６ 日本薬局方第一液（ｐＨＬ２　）４０　ｍｌを３７℃恒
温槽に保存後、ＴＭＳ−ｉ　９−Ｑ２０　ｏｍｇを加え
、マグネチツクスクーラー（２００ｒｐｍ）で撹拌し、
経時的（１５分、３０分、６０分）に５　ｍｌをサンプ
リングし吸光度（波長：　２３２　ｎｍ）を測定し、溶
出率を求めた。さらに、日本薬局方第一液と日本薬局方
第二液を混ぜ合せ、ｐＦＩ２　、ｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ
５に調製した水溶液および生理食塩水を用い、前記の操
作に従い、各々の溶出率を求めた。

その結果Ｉ″ｉ第２６図に示す通りで、第２６図中○−
○はｐＨ１，２の水溶液、・３−・′ルけｐＨ２の水溶
液、△−へはｐＨ３の水溶液、＾−ムけｐＨ４の水溶液
、×−×けｐＨ５の水溶液、Ｘ・・・×は生理食塩水に
おける溶出曲線を示すものである。このことから、ｐｉ
（１，２、ｐＨ２、ｐＨ３の水溶液における１５分値の
溶出率は９０％以上と良好であった。しかし、ｐＨ４、
ｐＨ５の水溶液では、１５分値の溶出率が４０〜４５％
であり、さらに生理食塩水では１５分値の溶出率が１０
係と非常に悪かった。このととけ６０分後のｐＨが、ｐ
Ｈ１，２の水溶液ではｐＨ１，６２、ｐＨ２の水溶液で
はｐＨ２，５１、ｐｉ（３の水溶液ではｐＩ（４，５２
、ｐ）Ｉ　４の水溶液ではｐｉ（５，９０、ｐＩ（５の
水溶液ではｐＨ５，８５、生理食塩水ではｐＨ５，８７
であり、最終ｐｌ（が４．５以下のｐＨで、溶出率は、
１５分値でほとんど溶出せし７めるものであった。

実施例２７ 生理食塩水４０７１７ｅＫ水１２０　ｍｌ！’ｒ：）Ｊ
Ｄ工、３７℃恒温１．ｔ、ｉに保存後、Ｔ　Ｍ　Ｓ　−
１９−Ｑ　２００　ｍｑ、グリ７ン３４０ｍ９にクエン
酸Ｏ〜８０１ｎノを加え、マグネチツクスターラー（２
００ｒｐｍ）で撹拌し、経時的（５分、１５分、３０分
）にサンプリングし吸光度（波長：２３２ｙ＋、ｍ）を
測定し溶出率を求めた。

その結果は第２７図に示す通りで、第２７図中■−〇は
クエンｍ　８０　ｍｇ、Ｇ）　−Ｑ　Ｈクエン酸６０ｒ
Ｊ’ＪＬＪ、△−△はクエン酸４０ｍ９、八−ムはクエ
ン酸２０ｍり、×−×はクエン酸１０ｍｇ、×・・・・
・×は、クエン酸Ｑ　Ｔｎｑにおける溶出曲線を示すも
のである。

この溶出曲線からクエン酸ｉ４４　Ｑ　＋７１９以上の
溶出率は、１５分値で、９５％以上と良好であった。し
かしクエンｆ’ｌｌ　Ｅ、　２０　ｍｑおよび１．０ｍ
夕では、１５分値の溶出率が４５〜５５条であり、さら
にクエン酸ｆｆ−Ｑ　ｍｑでは、１５分値の溶出率は１
０係と非常に悪かった。このことは３０分後のｐＨが、
　クエン酸量Ｂ　Ｑ　ｍｑてｔ／；ｊ　ｐＨ３，８４、
クエ：’　酸ｔ　６０　”９ではｐＨ４，００、クエン
酸量４０ｍｇではｐＨ４，２３、りエフ　ｐ　ｉ　２０
　’９でけｐｌ（５，０８、クエ７７０８１０　ｍｑで
はｐＨ５，４，０、クエン酸量Ｑ　ｍｑでは、ｐＨ５，
８７であり、最終ｐＨが４．２３以下のｐＨで、溶出率
は、１５分値でほとんど溶出せしめるものであった。

実施例２８ 生理食塩水４．　□　ｍｅに水Ｌ２０ｍｌを加え、３７
℃恒温槽に保存ｉ’ｆｉＴ　Ｍ　Ｓ　　ｌ　９−　Ｑ　
２００　ｍｑ、グリ７ン３４０１１１９に酒石ｒ佼０〜
８０ｍ）を加え、以下実施例２７の操作で、ＴＭＳ−１
９−Ｑの溶出率を検討した。

その結果は第２８図に示す通りで、第２８図中○−○は
酒石酸８Ｑ　Ｉｎ９、ｆｎ　−”）は酒石酸６０　Ｉｎ
９、△−△は酒石酸４０１ｒｙ’ｓ、＾−＾１ｄ酒石酸
２０〃曖×−×は酒石酸］、　Ｏｍ！７、×・・・・・
×は酒石酸Ｑ　ｍｑの溶出曲線を示すものである。この
溶出曲線から酒石酸量４０ｍ９以上の溶出率は、１５分
値で、９５％以上と良好であった。しかし酒石酸２６２
０　ｍｑおよびＪ、　Ｑ　ｎ１ｇでは１５分値の溶出率
が４０〜５５％であり、さらに酒石酸Ｑ　ｍｑでは１５
分値の溶出率は１０係と非常に悪かった。このことは３
０分後のｐＩ（が、酒石酸量８０ｍ９ではｐＨ３，７７
、酒石１唆量６０　ｒ’ｎ９ではｐＨ３，９５、酒石酸
］朧４　Ｑ　Ｉｎ９ではｐｆ（４，０９、酒石酸量２０
ｍ９ではｐＨ４，，９６、酒石酸量１０ｍｇではｐＨ５
，３２、酒石酸’Ｍ　Ｏ”９ではｐＨ５，８７であり、
最終ｐｉ（が４．０９以下のｐＨで、溶出率は、１５分
１直でほとんど溶出せ［７めるものであった。

実施例 〔造粒物八組成〕 ＴＭＳ−１９−Ｑ　　　　　　　　　　　　１０５．．
１軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　３０．０．９
〔造粒物１３組成〕 グリシン　　　　　　　　　　　　　１７０．０．９Ｉ
経質無水ケイ酸　　　　　　　　　　ｉｏ、ｏｇＨＰＭ
Ｃ５，ｏｇ 〔賦形剤等１ Ｌ−ＲＰＣ（低置換−ヒドＤキ７　　　　　　４０．０
ｇプロピルセルロース：信越化学社製） ステアリン酸マグネ／ウム　　　　　　１０・Ｏｇ合計
　　　　　　　　　　　　　　　４３０．ＩＴＭＳ−１
９−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合物に１０　％　ｗ
／Ｗｌ（１ＭＣ水溶液を加えて練合し、次いで乾燥（ま
た後２４メツシユ篩で篩過して造粒物Ａを得た。

またグリシン、無水クエン酸（ｏ〜４０．９）、軽質無
水ケイ酸からなる混合物を５　％　Ｗ／ＷＨＰＭＣ水溶
液を噴霧結合剤として流動層造粒様にて造粒Ｕ７、乾燥
後２４メツシユで篩過を行って造粒物Ｂを得た。

火力で、造粒物Ａおよび造粒物ＢにＬ−）ＩＰＣおよび
アビセルＰＨ３０１（用いたクエン酸牡により調整する
：　５２．７〜１２・７１、　ステアリン酸マグネンウ
ムを加えて混合し、この混合米を１４×８ｔｗｎ、に成
型圧縮して１錠（４３０ｍ９’）当りＴＭＳ−１９Ｌ−
Ｑ　ｌ　００　ｒｖ力価、グリ７ン１７０ｍ９、りｘ：
ｙｅ（０，１０，２０，３ｏ、４　Ｑ　ｍｙ　）を含有
する錠剤を得た。

次いでこのクエン酸０−４０ｍ９（７）ＴＭＳ−１９Ｑ
　１００　ｒｎｇ力価錠を、２４時間絶食状態に置すた
、ピーグル犬（体重１０Ｋｇ雄）８頭に５錠づつ１００
ｍ１の水とともに、経口投与し、経時的（１５分、３０
分、１時間、２時間、４時間、６時間）Ｋ　２．５ｃｃ
　採崩し、バイオアッセイ法（マイクロコツカス・ルテ
ウスＡＴＣＣ９３４１’ｌ検萌使用）にて、各時間の血
中濃度を測定し、各クエン酸量におけるＡＵＣを算出し
また。

その平均ＡＵＣの結果は、第２９図に示す通りであり、
クエン酸６３　Ｑ　Ｉｎ９〜４０ｊ刀りで、ＡＵＣ値は
、飽和することがわかった。

実施例３０ 健康成人１４名に、後述実施例３５で得たグリシン１７
０１ｎ！１７、クエン酸３５１ｎｇを含有するＴＭＳ−
１９−Ｑ　１００　ｍｇ力価錠を空腹時６錠づツ１２０
＋＋６の水とともに服用［２、経時的（１５分、３０分
、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間）に５　ｍ
ｅ採血し、バイオアッセイ法にて各時間の血中濃度を測
定し７た。さらにクロスオーバー法にて、グリシンおよ
びクエン酸を除いたＴＩＶＩＳ−１９〜Ｑ　１０　Ｑ　
ｍ９力価錠を実施例３５に準じて調製し、これを上記の
操作通り投与し、血中濃度を測定した。その１４名の平
均血中濃度は第３０図に示す通りで、第３０図中τＭ　
−＝、４はグリシン、クエン酸含有ＴＭＳ−１９−Ｑ　
１００７１１７力価錠の平均血中濃度曲線であり、ｏ　
−ｏは、グリシン、クエン酸を含有しないＴＩＶ［Ｓ−
１９−ＱＩ　ＯＯｍ９力価の平均血中濃度曲線である。

この血中濃度曲線から、グリシン、クエン酸含有ＴＭＳ
−１９−Ｑ錠の場合のＡＵＣを求めると３．０５μｇ力
価・ｈ　ｒＡ６、グリシン、クエン酸を含有しな−Ｔ　
工■５−ｔ９−Ｑ錠の場合のＡＵＣを求めると１．６５
μｇ力価・ｈ　ｒＡｌであり、ＡＵＧはグリシン、クエ
ンｆ＃　含有Ｔ　Ｍ　Ｓ　−１９−Ｑ錠の方が約２倍改
善されたものであった。

さらに、１４名の中の無酸症群６名の平均血中濃度は第
３１図に示す通りで、第３１図中力−、◆はグリシン、
クエン酸含有ＴＭＳ−１９−Ｑ錠○−○はグリシン、ク
エン酸を含有し７ないＴ　ＩＶＩ　Ｓ　−１９−Ｑ錠の
血中濃度曲線である。この血中濃度曲線からグリシン、
クエン酸含有Ｔ＋ｎＳ−１９−Ｑ錠の場合のＡＵＣを求
めると、１．９９　ｔ４力価・ｈｒＡｌ。

グリノン、クエン酸を含有（２ないＴＭＳ−１９−Ｑ錠
の場合のＡ　、Ｕ　Ｃを求めると０．２３　ｔ４力１ｉ
１＋＋　−ｈｒ４となり、ＡＵＣＨ、グリシン、クエン
Ｈ含有ＴＩＶＩ　Ｓ−１９−Ｑ錠の方が約５倍改善され
たものであった。

実施例３１ 日本薬局方第一液（ｐＨ１，２）　４０ｍｌに水１２０
ｍ１を加え、３７℃恒温槽に保存後、ミデカマイシン２
００ｍ９を加え、マグネチツクスターラー（２００ｒｐ
ｍ）で撹拌（７、経時的（５分、１５分、３０分）に５
　ｍｌをサンプリングし吸光度（波長２３２ｎｍ）を測
定し７、溶出率を求めた。さらに日本薬局方第一液と日
本薬局方第二液を混ぜ合せ、ｐ）Ｉ　２　、ｐＦ（３、
ｐＨ４、ｐＨ５に調製しまた水溶液および生理食塩水を
用す、前記の操作に従い溶出率を求めた。

その結果は、第３２図に示す通りで、第３２図中ｏ　−
ｏはｐｉ（１，２の水溶液Ｊ　−＠　ｉｊ：　ｐｉ（２
の水溶液、△−△はｐＨ３の水溶液、ムームはｐｌ（，
４の水溶液、×−×はｐＨ５の水溶液、×・・・×け生
理食塩水における溶出曲線を示すものである。このこと
からｐｆ’（１，２、ｐｆ（２，ｐＨ３の水溶液におけ
る１５分値の溶出率は９５チ以上と良好であった１、［
７かし、ｐＨ４、ｐＨ５の水溶液では１５分値の溶出率
は、４５〜６０係であり、烙らに生理食塩水では１５分
値の督出率は、１５チと非常に悪かった。このことは、
３０分後のｐＨがｐＨ１，２の水溶液ではｐＨ１，６８
、ｐＨ２の水溶液で（けｐＨ２，９４、ｐＨ３の水溶液
ではｐＨ４，３７、ｐＨ４の水溶液ではｐＨ５，６６、
ｐＨ５の水溶液ではｐＨ５，７４、生理食塩水ではｐＨ
５，８５であり、最終ｐＩ（が４，３７以下のｐＨで、
溶出率は、１５分値でほとんど溶出せしめるものであっ
た。

実施例３２ 実施例３１と同様の操作、条件で９−プロピオニルジョ
サマイノンの溶出率を求めた。

その結果は、第３３図に示“す通りで、第３３図中０−
０はｐｆ（Ｉ　、　２の水溶液、会う−・）はｐＨ２の
水溶液、△−へｆｄ　ｐＨ３の水溶液、八−ムはｐＨ４
の水溶液、×−×はｐＨ５の水溶液、×・・・×は生理
食塩水における溶出曲線を示すものである。このことか
ら、ｌ：＋Ｈ１，２、ｐＨ２、ｐＨ３の水溶液における
１５分値の溶出率は、９５％以上と良好であった。しか
し、ｐＨ４、ｐ）Ｉ５の水溶液では、１５分値の溶出率
は４５〜５５％であり、さらに生理食塩水では１５分値
の溶出率が、１０％と非常に悪かった。このことは、３
０分後のｐＨが、ｐＨ１，２０水溶液ではｐｆ（１，６
９、ｐＨ２の水溶液ではｐＨ２，９８、ｐＨ３の水溶液
ではｐＨ４，３７、ｐｌ（４の水溶液ではｐＨ５，６７
、ｐＨ５の溶液ではｐＨ５，７６、生理食塩水ではｐＨ
５，８４であり、最終ｐＨが４．３７以下のｐＨで、溶
出率は、１５分値でほとんど溶出せしめるものであった
。

実施例３：３ 実施例３Ｊと同様の操作、条件でジョサマイシンの溶出
率を求めた。

その結果け、第３４図に示す通りで、第３４図中ｏ　　
ｏはｐｆ（ｉ、２の水溶液、）−′浄はｐｉ（２の水溶
液、△−Δ！ｄ　ｐＨ３の水溶液、Ａ−ΔはｐＥ（４の
水溶液、Ｘ−×はｐＨ５の水溶液、×・・・×は生理食
塩水の溶出曲線を示すものである。このことから、ｐＨ
１，２、ｐＨ２、ｐＨ３の水溶液における１５分値の溶
出率は、９５％以上と良好であった。しかし、ｐＨ４、
ｐｆ（５の水溶液では、１５分値の溶出率け５０〜６０
係であり、さらに生理食塩水では１５分値の溶出率が１
５係と非常に悪かった。

このこと１（′ｉ、３０分後のｐＨ１，２の水溶液では
ｐＨ１，６５、ｐＨ２の水溶液ではｐＨ２，９５、ｐＨ
３の水溶液ではｐｉ（４゜３５　、ｐＨ’４の水溶液で
はｐｕ　５．６５　、ｐＨ５の水溶液ではｐＨ５，７２
、生理食塩水ではｐｉ（５，８２であり、最終ｐＨが４
８３５以下のｐＨで、溶出率は、１５分値でほとんど溶
出せしめるものであった。

実施例３４ 実施例３１０条件にさらに日本薬局方第一液と日本薬局
方第二液を混ぜ合せｐＨ２，５の水溶液も調製し、実施
例３１と同様操作で９，３“−ジアセチルミデ力マイシ
ンの溶出率を求めた。

その結果は、第３５図に示す通りで、第３５図中ｏ−ｏ
はｐＨ１，２の水溶液、ゐ−′りはｐＨ２の水溶液、★
−★はｐＨ２，５の水溶液、△−△けｐＨ３の水溶液、
＾−ムけｐｌ（４の水溶液、×−×ばｐＨ５の水溶液、
×・・・×は生理食塩水の溶出曲線を示すものである。

このことから、ｐｉ（１，２、ｐｉ（２、ｐＨ２，５の
水溶液の１５分値の溶出率は９５％以上と良好であった
。しかしｐＨ３の水溶液では、１５分値の溶出率が５０
％であり、さらにｐＨ４、ｐｌ（５の水溶液や生理食塩
水では、１５分値の溶出率が５〜１０％と悪かった。こ
のことは、３０分後のｐＨが、ｐＨ１，２ノ水溶液でＵ
　ｐｆ（１，９６、ｐＨ２，０（７）水溶液では２．９
５　、ｐｆｊ２．５の水溶液でＵ　３．７７　、ｐｆ（
３の水溶液でけ４．．３７　、ｐｉ（４の水溶液では５
．６３、ｐｉ（５の水溶液では５．７７、生理食塩水で
は、ｐＨ５，８０であり、最終ｐＨが３．７７以下のｐ
ｉ（で、溶出率は、１５分値でほとんど溶出せしめるも
のであった。

実施例３５ 〔造粒物へ組成〕 ＴＭＳ−１，９−Ｑ　　　　１０５　、３ｇ軽質無水ケ
イ酸　　　　　３０．０，９ＨＰ、ＭＣ７，０，９ 〔造粒二吻Ｂ１組成〕 グリシン　　　　　　　　１７０．０．９無水クエン酸
　　　　　　　３５．０．９軽質無水ケイ酸　　　　　
１０　、０．９ＨＰ１ｙＩＣ５，０ｇ 〔賦形剤等〕 ｆ、−ＨＰＣ４，、、Ｏ、（Ｊ　ｇ アビセルｐＨ３０１１７、７ｇ ステアリン酸マグネ７ウム　　　　ｌ　　Ｏ、０，！？
合計　　　　　　　　　４．３０　、０　ｇＴＭＳ−１
９−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合物に１０条（ｖ７
）ＨＰｉ＼４Ｃ水溶液を加えて練合した後乾燥し、次−
で２４メツシユ篩で、篩過して造粒物Ａを得た。

またグリ７ン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸からなる
混合物に噴霧結合剤として５％（ｗ／′ｗ）ＨＰ１ＶＩ
Ｃ水溶液を用いて流動ノー造粒機で造粒を行ない、次い
でこれを乾燥後、２４ツノツユで篩過を行なって造粒物
Ｂを得た。この造粒物Ａおよび造粒物Ｂ　［Ｌ　−ＨＰ
　Ｃ、アヒセルｐＨ３０１、ステアリン酸マグネシウム
を加えて混合し、この混合床を１４　Ｘ　８　ｎｍＫ　
５Ｍ型圧縮して１錠（４，３０＃Ｉ＆）当りＴＭＳ−１
，９−ＱＩ　ＯＯｍ９カ１曲グリ７ン１７０ｍ！７、ク
エンｉ峻３５ｍ７を含有する錠剤を得た。

また、この錠剤２錠を、前記実施例２６の操作に従って
、ｐ［（１，２、ｐＨ２、ｐｆ（３、ｐｉ（４、ｐｆ（
５の水溶液、および生理食塩水の各４０ｍ１！に水Ｌ２
０ｍｌを用いて溶出率（以下、スタージー法による溶出
率を略す）を求めると、各ｐｌ（とも、１５分値で９５
係以上の良好な溶出率を示し／こ。

実施例３６ く処方〉 ＴＭＳ−１９−Ｑ　　　　　１０５．３！９グリシン　
　　　　　　　　１’７０．０．９無水クエン酸　　　
　　　　　３５．０ｐ軽質無水ケイ酸　　　　　　３０
．０ｐ白糖　　　　　　　　　　　６４９　、７．！７
ｆ（ｆ）　Ｍ　ＣＩ　Ｏ、０，９ 合割　　　　　　　　　１．０００．ＩＴＭＳ−１９−
Ｑ、　　グリ７ン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸、白
糖からなる混合物に１０％（Ｗ／Ｗ）ＨＰＭＣ水溶液を
加えて練合した。この練合物を円筒式造粒機で顆粒にし
た後乾燥して１！！中に’Ｉ”ＭＳ　−１９−Ｑ　１０
　ｏｍ９力価、グリシン１７０７ｎ９、クエン酸３５　
ｍｇ金含有る顆粒剤とした。

捷たこの顆粒剤２ｇを用ｌ／１だ各ｐｆ（の溶出率は、
１５分値で９５％以上と良好であった。

実施例３７ 〈処方〉 ＴＭＳ　−１９−Ｑ　　　　　１．０５．３ｇグリシン
　　　　　　　　１７０．０ｇ無水クエン酸　　　　　
　　３５．０ｇ白糖　　　　　　　　　　　６６９．７
．ｊ７１（Ｐ　Ｍ　Ｃ２０、０、！９ 合計　　　　　　　　　１．０００．ＩＴＭＳ−１９−
Ｑ−グリシン、無水クエン酸、白糖からなる混合物を流
動層造粒法で造粒を行った。この時噴霧結合剤として５
係（ｗ／Ｗ）　ＨＰｉＶＩＣ（５０％アルコール溶液）
を用いて造粒をイ１つた。

乾燥後３０メツシユの篩で篩過して１ｇ中にＴＭＳ＝１
９−　Ｑ　ｌ　００１１１９力価グリンンｌ　７０７ｎ
９、クエン酸３５１ｎノを含有する細粒を得た。丑だ、
この細粒２．！７を用いたスタージー法による溶１」ｊ
率は、各ｐｆ（とも１５分値で９５％以上と良好であっ
た。

実施例３８ 〔造粒物へ組成〕 ＴＭＳ−１９−Ｑ　　　　　　１０５．３．９Ｎ質無水
ケイ酸　　　　　３０．０．９１−Ｉ　Ｐ　Ｍ　Ｃ７、
０、＠ 〔造粒物Ｊ３組成〕 ＧＪｕ−Ｎａ、　　　　　　　　　　　　　　１５０，
９酒石ｒ仰　　　　　　　　　　３５ｇ 軽′軽質無水ケイｊ浚　　　１０，９ ＦＩＰ八ＩＩＣ，５，０≦７ 〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ４０，０ｇ アビセルｐＨ３０１１７，７，９ ステアリン酸マダネ／ウム　　］、０．０．９合削　　
　　　　　　　４１０．Ｏｇ ｇ施例３５と同様の操作を行ない、１錠（４１，ｃｙｒ
ｔｑ）当りＴ　ｉｖＩ　Ｓ　−１９−Ｑ　１００１＋Ｉ
ｑ力価、Ｇｌ　ｕ　・Ｎａ］、　５０　ｍ９、酒石酸３
５　ＩＩＩりを含有する軛剤を得た。

寸たこの錠剤２錠を用いたスターシー法による溶出率は
、各ｐＨとも１５分値で９５係以上と良好であった。

実施例３９ 〈処方〉 ＴＪＶｉｓ−１９−Ｑ　　　　　　　ｔｏ、ｓｇリン酸
カルシウム　　　　ｉ　５　、　Ｏｇ無水クエン酸　　
　　　　　３．５ｇ 軽質無水ケイ酸　　　　　　３．０ｇ 白糖　　　　　　　　　　６７　、　（Ｌ！ｉ’ＨＰ　
Ｍ　Ｃ１、０９ 合　　計　　　　　　　　　　　　　］、　００　、　
Ｏｇ実施例３６と同様の操作を行ない、１ｇ中に、ＴＭ
Ｓ　−１９−Ｑ　１００ｍ９力１曲、リン１竣力／Ｌ／
　ンウム１５０　ｍ９、クエン酸３５１ｌ１９′ｆ：含
有する顆粒剤を得た。捷だ、この顆粒剤２ｇを用いたス
タ〜ラー法による溶出率は、各ｐＨとも１５分値で９５
％以上と良好であった。

実施例４０ 〈処方〉 Ｔ１■５１９Ｑ　　　　　　１０・５ｇＡｓｐ・Ｎａ　
　　　　　　　　　ｌ　５　、　Ｏｇ無無水クツ酸　　
　　　　　３．５ｇ 白糖　　　　　　　　　　６９．０ｇ ＨＰＭＣ２，０，９ 合　　計　　　　　　　　　　　　　１ｏｏ、ｏｉ実施
例３７と同様の操作を行ない、１ｇ中にＴＭＳ　　−１
９−Ｑ　　１　０　０ｒｎ７　力１＋Ｉｌｉ　　Ａｓｐ
　・Ｎａ　　１　５　０　　ツノ１ｇ、クエン酸３５〃
ｌ！；ｌを含有する細粒を・唱しまた、このｉ％ｌｔ１
粒２Ｉを用いたスターシー法による溶出率は、各ｐＨと
も１５分値で９５％以上と良好であった。

実施例４１ 〈処方〉 ミデカマイシン　　　　　１０！９ リン酔カルシウム　　　　　７．５ｇ 無水クエン酸　　　　　　　　１．８９軽質無水ケイｒ
朦　　　　　　１．５ｇ白糖　　　　　　　　　　　２
８　、７９Ｈ，ＰＭＣ（ＴＣ−５）　　　　　　０　、
５．９合　　計　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ上
記含−計より１戊るミデカマイシン、グリシン、無水ク
エン酸、軽質無水ケイ酸、白糖からなる混合物ｆｃ　］
、　００％ｖ７ｗ）ｌ−ＩＰＭＣ水溶液を加えて練合し
２だ。この練合物を円筒式造粒、磯で顆粒にした後、乾
燥して１ｇ中にミデカマイ７ン２００　ＩｒＫ／、リン
酸力ルノウム１５０　ｍｇ、クエン酸３６ｍＬ；／を含
有する顆粒剤を得た。またこの顆粒２１を用いたスタ〜
ラー法による溶出率は、各ｐＨとも１５分値で９５条以
上と良好であった。

実施例４２ く処方〉 ９−プロヒオニルージョザマイノン　　　１０ｇグリシ
ン　　　　　　　　　　　８．５ｇ無水クエン酸　　　
　　　　　　　１．８ｇ軽質無水ケイ酸　　　　　　　
　１．５゛、９白糖　　　　　　　　　　　　　２７．
７．！９１（ＰＭＣ（ＴＣ−５’）　　　　　　　０．
５ｇ合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ｇ実施例３６と同様の操作を行ない、１ｇ中、［９−プ
ロピオニル−ジョサマイシン２００　＋ｌ＋９、グリシ
ンｌ　７　Ｑ　Ｊｎ９、クエンｒゾ３６ｍ’／含有する
顆粒剤を得た。またこの顆粒剤２ｇを用いたスターシー
法による射出率は、各ｐｆ（とも１５分値で９５係以上
と良好であった。

実施例４３ 〈処方〉 ジョサマイシン　　　　　１０ｇ グリシン　　　　　　　　　８．５ｇ 無水クエン酸　　　　　　　　１．８ｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　１．５．９白糖　　　　　　　　　　２７
．７ｇ ［−ＩＰＭＣ（ＴＣ−５）　　　　０．５ｇ合　　計　
　　　　　　　　　　　　　５１実施例３６と同様の操
作を行な−、１．９中にジョサマイシン２００ｍｇ、グ
リシン１７０■、クエン酸３６ｍり含有する顆粒剤を得
た。またこの顆粒２（９を用いたスターラ〜法による溶
出率は、各ｐＨとも１５分値で９５チ以上と良好であっ
た。

実施例４４ 〈処方〉 ９．３”−ジアセチルーミデ力マイシン　　　　５Ｉグ
リシン　　　　　　　　　　　　　８．５ｇ酒石酸　　
　　　　　　　　　　　２．１’軽質無水ケイ酸　　　
　　　　　　１．５ｇ白糖　　　　　　　　　　　　　
　３２．５．！１２ｆ−ＩＰＭｃ　　（Ｔｃ−５）　　
　　　　　　　０・５ｇ合　　計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５０ｇ実施例３６と同様の操作を行
な−、ｌ、９中に９　、３／／　ジアセチルーミテカマ
イシン１００ｍ９、グリシン１７０１１１９、酒石酸４
０ｍｇ含有する顆粒剤を得た。またこの顆粒剤２ｙを用
いたスタン−法による溶出率は、各ｐＨとも１５分値で
、９５％以上と良好であった。

実施例４５ 〔造粒物へ組成〕 ＴｌＶＩＳ−１９−Ｑ　　　　　　１０５．ｉグリシン
　　　　　　　　　　７０．１軽質無水ケイ酸　　　　
　　　２０．１ｆ（ＰｉＶＩＣ１０，０，９ 〔造粒ＳＢ絹組成 グリシン　　　　　　　　　ｔｏｏ、１無水クエン酸　
　　　　　　　３５．１軽質無水ケイ酸　　　　　　　
１０．０ｇｆ（ＰＭＣ５，Ｏｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ３０，０，９ アビセルｐＨ３０１６，７ｐ＝ ステアリン峻マグネシウム　　　　　　８．０ｇ合割　
　　　　４００．１ ＴＭＳ−１９−Ｑ、グリシン、督質無水ケイ酸からなる
混合物に、１０チ（Ｗ／）ＨＰＭＣ水溶液を加えて練合
した後乾燥し、次すで３２メツシユ篩で篩過して造粒物
Ａを得た。

またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸からなる
混合物に１０　Ｚ　（Ｗ／Ｗ）ｎｐＭｃ水溶液を加えて
練合した後乾燥し、次すで３２メソシユ篩で篩過して造
粒物Ｂを得た。

この造粒物Ａおよび造粒物Ｂに、Ｌ−ＲＰＣ、アビセル
ｐｆ（３０１、ステアリン酸マグネ／ウムを加えて混合
し、この混合米をザナシーＬＺ−６４（Ｚａｎａｓｈｉ
社ｊ＃）で硬カプセルに充填し−Ｃ１カプセル（４００
ｌｎ？）当りＴＭＳ１００ｎＩ！１７カイ曲、グリ／７
Ｌ７Ｑｎｔｑ、クエン酸３５ｍ９を含有するカプセル剤
を得た。

′−！／ここのカプセル剤２カプセルのスターシー法に
よる溶出率は、各ｐＨとも１５分値で９５％以上の醍好
な溶出率を示した。

実施例４６ 〔造粒物へ組成〕 ＴＭＳ−１，９−Ｑ　　’　　　　　１０５．３．９Ｇ
ｌｕ−Ｎａ　　　　　　　　　　　５０　、　Ｏｇ軽質
無水ケイ酸　　　　　　　２５．０．？Ｅ（ＰＭＣ’　
　　　　　　　　　　７．０．＠〔造粒物Ｂ組成〕 Ｇｌ＋ｒＮａ　　　　　　　　　　　ｌ　００　、　Ｏ
ｊ；１酒石酸　　　　　　　　　　　３５．１軽質無水
ケイ酸　　　　　　　１０．０９［（Ｐ　Ｍ　Ｃ５、Ｏ
ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ　−Ｈ，Ｐ　Ｃ３０、０ｇ アビセルｐＨ３０１６−１ ステアリン酸マグネシウム　　　　　６．０ｇ全合計　
　　　３８０．０．９ 実施例４５と同様の操作を行ない、１カフ゛セル（３８
０ｍｇ）　　当り、ＴＭＳ−１９−ＱＩ　０ＯＩＶ、Ｇ
ｌｕ−Ｎａ　１５０　ｍ９、酒石ｅ／　３　ｓ−ｍｙを
含有するカプセル剤を得た。

またこのカプセル剤２カプセルを用いたスターシー法に
よる溶出率は、各ｐＨとも１５分値で９５％以上と良好
であった。

実施例４７ 〔造粒物Ａ組成〕 ＴＭＳ−１９−Ｑ　　　　　　　　　１０５．３ｇ軽質
無水ケイ酸　　　　　　　　　　２０．（Ｌ！？グリ７
ン　　　　　　　　　　　　１．７０．０ｇＬ−Ｉ　Ｐ
　Ｍ　Ｃ１，０、０，９ 〔造粒物１３組成〕 無水クエン酸　　　　　　　　　　　３５　、　ＣＪｇ
エチルセルロース（５ｆ［］光純Ｍ社製）　　Ｌ　Ｌ　
、　７＆〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ４０，１ アビセルｐＨ３０１８，１ ステアリン酸マグネシウム　　　　　ｉ　ｏ　、　ｏｐ
合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
．１０　、０　、ｆＴｆＶ’ｌＳ−１９−Ｑ、軽質無水
ケイ酸、クリシンカ’）　ｆｘ　ル混合’＋ｈ　Ｋ、１
０％（ｗ／Ｗ）ＨＰｉＶＩＩＣ水溶液を加えて練合し、
次いで乾燥後２４メツシユ篩で篩過して造粒物Ａを得た
。

次いでこの造粒物Ａ、後述参考例１と同様の操作を行な
って得られた造粒物Ｂ組成を有する造粒物ＢおよびＬ−
ＨＰＣ，アビセルｐＨ３０１、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて混合し、この混合末を１４　Ｘ　８　ｍｍＫ
成形圧縮打錠した後、１錠（４１０１１１９）当りＴＭ
Ｓ　−１９−Ｑ　Ｌ　ＯＯｍ９力価、グリノン］、　７
０　ｍ９、クエン酸３５ｍｇを含有する錠剤を得た。

またこの造粒物Ａ、造粒物Ｂおよび賦形剤等の混合末を
、ザナ７−ＬＺ−６４で硬カプセルに充填して１カプセ
ル（４４０”ｇ当り）ＴＩＶ［５−１９−Ｑ１００ｍ９
力価、グリシン１７０ｍｇ、クエン酸３５■を含有する
カプセル剤を４た。

さらに、この錠剤２錠、カプセル剤２カプセルのスター
シー法による溶出率は、錠剤およびカプセル剤ともに、
各ｐＨにて１５分値で９５％以上の良好な溶出率を示し
た。

実施例４８ 次に被覆を施していない溶解促進物質であるクエン酸を
用いた実施例３５で得たＴ　Ｍ・５−１９−Ｑ　１０　
ｏ　ｍｇ力価の錠剤は、そのクエン酸とＴＭＳ−１９−
Ｑとの接触による長期間保存時の影響が考えられ５た。

従って、実施例３５で得られたＴＭＳ−１９−９錠剤（
以下、普通錠剤という）と実施例４７で得られた被覆し
たクエン酸を用いたＴ　ＩＶＹ　Ｓ　−１９−９錠剤（
以下、マイクロカプセル錠剤という）とにつ層て、８０
℃（密閉状態）および４０℃、相対湿度７５％（開放状
態）の苛酷条件下でＴｉｔ／［Ｓ−１９−Ｑの安定性を
比較した。

その結果、第３６図、第３７図に示す通りで、第３６図
中、０−０は８０℃条件下での普通錠剤のＴＭＳ−１９
Ｑの力価残存率を示し２、（つ−○は８０℃条件下での
マイクロカプセル錠剤のＴＭＳ−１９−Ｑの力価残存率
を示したものである、また第３７図は、４０℃、相対湿
度７５チにおけるＴＩＶＩＳ−１９−Ｑの力価残存率を
示すもので、図中、八−八は普通錠剤の場合を示し、△
−△はマイクロカプセル錠剤の場合を示［７たものであ
る。

その結果、８０℃の試験条件では、普通錠剤の力価残存
率は４週目で約４５％であり、またマイクロカプセル錠
剤の力価残存率は４週目で約５５％であった。さらに４
０℃、相対湿度７５％の試（検条件では、普通錠剤の力
価残存率は４週目で約５０チであり、マイクロカプセル
錠剤の力価残存率は４週目で約８５％であった。これら
の結果から明らかな通り、溶解促進剤であるクエン酸の
被覆による効果は著量であり、ＴＭＳ〜１９−９錠剤の
安定性を改善することができたものであった。

実施例４９ 〔造粒物へ組成〕 ミデカマイシン　　　　　　１００．１軽質無水ケイｅ
　　　　　　　　２０．１グリノン　　　　　　　　　
１７０．０ｇ１（ＰＭＣＩｏ、０９ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸　　　　　　　　３５．０！ｇエチルセル
ロース　　　　　　１１．７．！７〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ４０，１ アビセルｐＨ３０１’　　　　　　　　　１３．３！ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１０．（１合　
　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　４１０．０
ｇミデカマイノン、軽質無水ケイ酸、グリシンからｉ　
ル’（ｌ　金床Ｋ、ｌ　Ｏ％　（ｗ／）　ＨＰＭＣ水溶
ｉを加えて練合し７、次すで乾燥した後、２４メツシユ
篩で篩過して造粒物Ａを得た。

次いでこの造粒物Ａを後述参考例１と同様の操作を行な
って得られた造粒物Ｂｍ成を有する造粒物）３、および
Ｌ−ｆ（Ｐ　Ｃ、アビセルｐＨ３０１、ステアリン酸マ
グネシウムを加えて混合し２、この混合末をｌ　４．　
Ｘ　８ｔｎ、ｍに成型圧縮打錠して、１錠（４１個φ当
りミデカマイシン１ｏｏｍ９力価、グリシン１７０’＋
ｌｉｄ、クエン１ａ３５　ｍ９を含有した錠剤（以下、
マイクロカプセル錠剤という）を得た。

またこの錠剤２錠のスタージー法による溶出率は、各ｐ
Ｈとも１５分値で９５係以上の良好な溶出率を示し７た
。

壕だ前記実施例３５のＴＭＳ−１９−Ｑの代りにミデカ
マイノンを用いて同様の操作でミデカマイシン１００ｍ
９力価の錠剤（以下、普通錠剤という）を得た。

次いでこれらの錠剤について、８０℃（密閉状態）の苛
酷条件下ミデカマイノンの安定性を比較し一層と、。

その結果、第３８図、第３９図に示す通りで、第３８図
は８０℃条件下でのミテカマイシンの力価残存率を示す
もので、また図中〇−〇はマイクロカプセル錠剤の場合
を示し２、ｒト＝、９　Ｉ″ｉ普通錠剤の場合を示す。

また第３９図は４０℃、相対湿度７５係条件下でのミデ
カマイシンの力価残存率を示Ｌ、また図中へ一層はマイ
クロカプセル錠剤の場合を示し、ム−＾は普通錠剤の場
合を示す。

従って、８０℃における普通錠剤のミデカマイシンの力
価残存率は４週目で約５０係であり、マイクロカプセル
錠剤は約６０チであった。また４０℃、相対湿度７５％
における普通錠剤のミデカマイシンの力価残存率は４週
目で約５５％で、あり、マイクロカプセル錠剤では約８
０％であった。

これらの結果から明らかなように、溶解促進剤であるク
エン酸の被覆の効果は著量であり、ミデカマイ／ンの安
定性を改善することができた。

本実施例および前記実施例４８から明らかな通り、被覆
りまた溶解促進剤を用いることは一層の安定化を計るこ
とができ／こもので、これら以外のジョザマイノン、９
．３″−ジアセチルミデ力マイシン、９−プロピオニル
ジョザマイシンなどの本発明で対象とするｊ６員環マク
ロライド抗生物質の場合においても同様に使用できるも
のである。

実施例５０ 〔造粒物へ組成〕 ＴＭＳ−１９−Ｑ　　　　　　１０５．３．９軽質無水
ケイ酸　　　　　　２０．０ｇグリシン　　　　　　　
　　１７０．１ｆ（Ｐ　ＩＶｆｆ　Ｃ１０、０！９ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエンｌ没　　　　　　　　　３５０ｇエチルセル
ロース　　　　　　１１．７ｇ〔賦形剤等〕 Ｌ　−ＨＰ　Ｃ４０、０９ アビセルｐＨ３０１８，０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　ｉｏ、ｏｇ合計　　　
　４．１０．１ 各々実施例４７および参考例２と同様に行なって得られ
た造粒物Ａおよび造粒＊１３、さらにＬ　−１（ＰＣ、
アビセルｐｆ−Ｉ　３０１　、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて混合し２、この混合末を１４Ｘ８凧に成型圧
縮わ錠して１錠（４１０ｈＬ９）当りＴＭＳ−１９−Ｑ
１０１１１９力イ曲、グリシン１７０ｍ？、クエン酸３
５　ｒｎｇを含有する錠剤を得た。

寸たこの錠剤２錠のスタージー法による溶出率は、各ｐ
ｆ（とも１５分値で９５％以上の良好な溶出率を示した
。

実施例 〔造粒物Ａ組成〕 ＴＭＳ−１９−Ｑ　　　　　１０５．３ｇ叫質無水ケイ
酸　　　　　　２０．０ｇグリシン　　　　　　　　１
７０．１ ｆ（Ｐ　Ｍ　ＣＩ　０　、０　ｇ 〔造粒物ＢＭｉ成〕 酒石酸　　　　　　　　　　３５．ｏ、９エチルセルロ
ース　　　　　１１．７．９〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ４０，０，９ アビセルｐｆ（３０１８、０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　１０．０．９合　　計　
　　　　　　　　　　　　　４１０．ｏｇ各々実施例４
７および参考例５と同様に行なって得られた造粒物Ａお
よび造粒物Ｂ、ざらにＬ−ＨＰＣ、アビセルｐＨ３０１
、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合
末を１．４　Ｘ　８　ｍｍに成型圧縮打錠して１錠（４
１０ｍｇ）当りＴ　Ｍ　Ｓ−１９−ＱＩＯ（ｚｔｙ力１
曲、グリシン１７０　ｍ？、酒石酸３５１＋１夕を含有
する錠剤を得た。

またこの造粒ｖＤＡ、造粒物Ｂおよび賦形剤等を用いて
なる混合末を、ザナ７−ＬＺ−６４で硬カプセルに充填
して１カプセル（４Ｌ　０ｍ９）当’）　ＴＭ　Ｓ　−
１９−Ｑ　１００　〃１９力１曲、グリ’／　７１７　
Ｑ　ｍ９、酒石酸３５ｍ９を含有するカプセル剤を得た
。

さらにこの錠剤２錠、カプセル剤２カプセルのスタージ
ー法による溶出率は、錠剤およびカプセル剤ともに各［
）Ｈにて１５分値で９５％以上の良好な溶出率を示した
。

実施例５２ 〔造粒物へ組成〕 ミデカマイ７ン　　　　　　ｉｏｏ、ｏ、ｙ軽質無水ケ
イ酸　　　　　　２０．０．９グリシン　　　　　　　
　１７０　、　（Ｌ！？）ＩＰＭＣ１０，ｉ 〔造粒物１３組成〕 無水クエン酸　　　　　　　３５．０．９エチルセルロ
ース　　　　　１１．７．９〔賦形剤等〕 Ｌ−ｆ（ＰＣ４０，１ アビセルｐＨ３０１１，：３　、３．９ステアリン酸マ
グイ・ンウム　　　ｉｏ、ｏｇ合　　計　　　　　　　
　　　　　　　４．１　ｎ　、　Ｏｇ各々実施例４９お
よび参考例］と同様に行なって得られた造粒物Ａおよび
造粒物Ｂ、さらにＬ　−ＲＰＣ，アビセルｐＨ３０１、
ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合末
をザナシーＬＺ−６４で硬カプセルに充填してｌカプセ
ル（４１（７）め当りミテカマイシン１００１１１９、
グリノン１７０ｍ９、クエンＩｆ３５　ｍ９を含有する
カプセル剤を得た。

またこのカプセル剤２カプセルのスターシー法による溶
出率は、各ｐｆ（とも９５％以上の溶出率を示した。

実施例５３ 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン　　　　　ｉｏｏ、ｏｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　２０’、０．９グリンン　　　　　　　　
１７０．（Ｈ９ＨＰ　Ｍ　Ｃｌ　Ｏ、Ｏｇ 〔造粒物ＢＭｉ成〕 酒石酸　　　　　　　　　　３５．０．！９エチルセル
ロース　　　　　１１　、７　ｇ〔賦形剤等〕 Ｌ　−Ｈ−Ｐ　Ｃ４０、ＯＮ アビセルルミ（３０１１３，，１ ステアリンｎ２マグネンウム　　ｌＯ・０１合　　　言
」　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４１０．’０．９各々実施例４９および参考例
５と同様に行なって得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、
さらにＬ−ＨＰＣ、アビセルｐＨ３０１、ステアリン酸
マグネ／ウムを加えて混合し、この混合末をザナソーＬ
Ｚ−６４で硬カプセルに充填して１カプセル（４１ｃｙ
ｎｇ）当りミデカマイシンｉｏｏｍｙ力（ｄｌｉ　、グ
リノン１７αｎり、酒石酸３５ｍ９を含有するカプセル
剤を得た。

またこのカプセル剤２カプセルのスターシー法による溶
出率は、各ｐＨとも１５分１直で９５％以上の溶出率を
示した。

実施例５４ 〔造粒物Ａ組成〕 Ｔ　ｉＶＴ　Ｓ　−１９−Ｑ　　　　　］　０５　、３
　、！９軽質無水ケイ酸　　　　　　２７　、１９グリ
シン　　　　　　　　　３０．１ ＨＰ　ｉＶ［Ｃ７、Ｏｊｊ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリノン　　　　　　　　１４０．０ｇ無水クエン酸　
　　　　　　　３５．１９軽質無水ケイ酸　　　　　　
　７．０ｇＨＰ　ｉＶｉ　Ｃ３、５９ エチルセルロース　　　　　３７．１．！？〔賦形剤等
〕 Ｌ−ＨＰＣ４０，０ｇ アビセルｐＨ３０１８，（Ｌ！？ ステアリン酸マグネシウム　　１０．０ｇ合　　計　　
　　　　　　　　　　　　４５０．０ｇＴＭＳ−１９−
Ｑ、軽質無水ケイ酸、グリシンからなる混合物に、１０
％（”／）ＨＰＭＣ水溶液を加えて練合し、次いで乾繰
した後２４メツシユ篩で篩過して造粒物Ａを得た。

次に、この造粒物Ａ、参考例３と同様に行なって得られ
た造粒物Ｂ、およびＬ−ＲＰＣ、アビセルｐＨ３０１、
ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合床
をｌ　４　Ｘ　８　ｍｍに成型圧縮打錠して１錠（４５
０ｍｇ）当りＴ　ＩＶＩ　Ｓ　−１９−ＱＩＯ（７７１
５７、グリ７ン１７０　ｍ、９、クエン酸３５ｍ夕を含
有する錠剤を得た。

筐たこの錠剤２錠のスターシー法による溶出率は、各ｐ
ｆ（とも１５分値で９５係以上の溶出率を示次いで前記
の溶解促進剤のクエン酸を被覆しないで用−た実施例３
５で得られた’Ｊ’　Ｍ　Ｓ−１９−９錠剤（以下、普
通錠剤という）、および上記の被覆したクエン酸を用い
たＴＭＳ−１９−９錠剤（以下、マイクロカプセル錠剤
という）を用いて、８０℃（密閉状態）および４０℃、
相対湿度７５％（開放状態）の苛酷条件下でＴＭＳ−１
９−Ｑの安定性を比較した。

その結果、第４０図、第４１図に示す通りで、第４０図
は８０℃条件下でのＴＭＳ−１９−Ｑの力価残存率を示
すもので、図中〇−〇はマイクロカプセル錠剤の場合を
示し、′）−〇は普通錠剤の場合を示す、、捷だ第４１
図は４０℃、相対湿度７５％条件下でのＴｌｖＩＳ−１
９−Ｑの力価残存率を示すもので、図中、△〜△けマイ
クロカプセル錠剤の場合を示し、Ａ−＾は普通錠剤の場
合ケ示す。

さらに実施例３５におけるＴｒＶＩＳ−１９−Ｑの代り
にミデカマイシンを用いて同様に行なってミデカマイノ
ン１００　ｍｇ力価錠剤（以下、普通錠剤とめう）を得
、また本実施例５４のＴｊＶＪＳ−１９−Ｑの代りにミ
デカマイシンを用いて同様に行なってミデカマイシンｉ
　ｏ　ｏ　ｍｇ力価錠剤（以下、マイクロカプセル錠剤
という）を得、これらを用いて８０℃（密閉状態）およ
び４０℃、゛相対湿度７５チ（開放状態）の苛酷条件下
でミデヵマイシンの安定性を比較した。

その結果、第４２図、第４３図に示す通りで、第４２図
は８０℃条件下でのミデカマイシンの力価残存率を示す
もので、図中〇−〇はマイクロカプセル錠剤の場合を示
１−１→−Ｊ　ｊｄ晋通錠削の場合を示す。丑だ第４３
図Ｉ′ｉ４０℃、相対湿度７５係の条件下でのミデカマ
イシンの力価残存率を示すもので、図中へ−へはマイク
ロカプセル錠剤の場合を示し、＾−Ａは普通錠剤の場合
を示す。

′ｒＭｓ−１９−ＱＧ剤の場合、８０℃条件下４週目で
は、普通錠剤のノ片１１ｆｉ残存率が約４５％であるに
対しマイクロカプセル錠剤は約６０％であった。また４
０℃、相対湿度７５％条件下４週目では、普通錠剤の力
価残存率が約５０係である【対し、マイクロカプセル錠
剤ではわずか１０チ程度の力価低下しか認められず、溶
解促進剤の被覆の効果け、特に後者の条件で大きく現わ
れたものであった。またミデカマイシン錠剤の場合にお
いても、８０℃、および４０℃、相対湿度７５係の条件
とも、Ｔ　ｉＶＩ　Ｓ　−１’　９−’　Ｑと同様の結
果であった。

これらの結果から、被覆した溶解促進剤を用いることに
よって、各目的とする経口用製剤の安定性を著量に改善
することができたものである。

実施例５５ 〔造粒物Ａ組成〕 ＴＭＳ　　１９−Ｑ　　　　　１０５．３ｇ軽質無水ケ
イ酸　　　　　　１５．０ｇグリシン　　　　　　　　
　７０．０．９ＨＰ　Ｍ　Ｃ７、０ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン　　　　　　　　１００．０ｇ無水クりン毅　
　　　　　　３５．０．９軽質無水ケイ酸　　　　　　
Ｊ、　Ｏ、ＯＦＨＲＭＣ５，０，９ エチルセルロース　　　　　３０．１ 〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ３０，０，９ アビセルｐＨ３０１６，７ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　６．０ｇ合計　　　　
４２０．（Ｌ９ 各々実施例５４および参考例３と同イかに行なって得ら
れた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−Ｉ（Ｐ　Ｃ、
アビセルｐＨ３０１、ステアリン酸マグネシウムを加え
て混合し、この混合末をザナシーＬＺ−６４で硬カプセ
ルに充填して１カプセル（４２Ｃｙｎｇ）当りＴ　、Ｍ
　Ｓ　−１９−Ｑ　］、　００　Ｉｎ９力価、グリシン
１７０７１１９、クエンｔａ　３５ｒｎｑを含有するカ
プセル剤を得た。

このカプセル剤２カプセルのスターシー法による容量率
は、各ｐＨとも１５分値で９５％以上を示した。

実施例５６ 〔造粒物Ａ　Ｍｉ成〕 ミデカマイノン　　　　　１００．０ｇ軽質無水ケイ酸
　　　　　　２７．１ｇグリシン　　　　　　　　　３
０．０．９ｆ（ＰＭＣ７，Ｏｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリ７ン　　　　　　　　　］、　４０　、０．９無水
クエン酸　　　　　　　　３５．０．９軽質無水ケイ酸
　　　　　　　７．０．！；’ＨＰ　、＋ＶＩ　Ｃ３、
５ｇ エチルセルロース　　　　　３７．１．９〔賦形剤等〕 Ｌ−ＨＰＣ４（１，０，９ アビセルｐＨ３０１１３、３，９ ステアリン酸マグネシウム　　　１０．０．！９合　　
　　言−ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４　ｓｏ、ｏｙミテカマイン
ノン軽質無水ケイ［浚、グリノンからナル混合末に、１
０％（ｗ／ｗ）ＨＰＩＶＩｃ水溶液を加えて練合［−１
次いで乾燥した後２４メツンユ６ｉｂで篩過して造粒物
Ａを４た。

こめ造粒物Ａ、および後述参考例３と同様にＬ７て得ら
ハ、た造粒物Ｂ、さらにＬ−Ｉ（ＰＣ、アビセルｐＨ３
０１、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合（−７、
この混合末を１４　Ｘ　８　ｍｍに成形圧縮打錠して１
錠（４５ｏｒｎｙ）当りミデカマイノン１００１ｎり力
１曲、グリノン１７　Ｑ　ｍｇ、クエン酸３５ｍ９を含
有する錠剤を得た。

この錠剤２錠のスタージー法による溶出率は、各ｐｒ（
とも１５分値で９５係以上の良好な溶出率を示した。

実施例５７ 〔造粒物へ組成〕 ミデカマイ／ン　　　　　　ｉｏｏ、ｏ、ｐ軽質無水ケ
イ酸　　　　　　１−５　、０．９グリシン　　　　　
　　　　７０．０ｇ１（ＰＭＣ７・Ｏｇ 〔、告イウ物Ｂポ目υ父　〕 グリノン　　　　　　　　１００．０ｇ無水クエン酸　
　　　　　　　３５．１軽質無水ケイ酸　　　　　　１
０．（Ｌ）ｉ’ｊ−Ｌ　Ｐ　Ｍ　Ｃ５・０ｇ エチルセルロース　　　　　３０．１７〔賦形剤等〕 Ｌ−ＲＰＣ３０，０９ アビセルｐＨ３０１６，７，！９ ステアリン酸マグネシウム　　　　６．０ｇ合　　計　
　　　　　　　　　　　　　４２０．０．９各々実施例
５６および参考例３と同様に行なって得られた造粒物Ａ
および造粒′４１ＩＪＢ、さらにＬ　−ＰＭＣ、アビセ
ルｐＨ３０１、ステアリン酸マグネシウムを７ＪＩｌえ
て混合し、この混合末をザナシーＬＺ−６４で硬カプセ
ルに充填して１カプセル（４２０ｍの当りミデカマイノ
ン１００　ｍ９　力１曲、グリノン１７０ｍ９、クエン
ｉｔ　３５　ｍ９を含有するカプセル剤を得た。

このカプセル剤２カプセルのスタージー法による溶出率
は、各ｐＨをも１５分値で９５％以上の良好な溶出率を
示した。

次いで本発明に用−られる破壊された溶解促進剤の製造
方法、用いられる溶解促進剤、被覆形成のための製膜性
物質の例を具体的に挙げるが、これらは例示であって何
んら本発明に用いられる溶解促進物質、製膜性物質、製
造方法を限定するものでｊｄない。

参考例］ シクロヘキサン２００　ｒｎｌにエチルセルロース５．
０　！７を川１え、加温溶解し７た後、無水クエン酸１
５．０　ｇを加えて撹拌（〜、次いで徐々に放冷した後
デカントして析出物を得た。次いでこれを洗浄後面風乾
燥し７てエチルセルロースで被覆したクエンＴ唆のコ告
粒」勿２０．９をイ得た。

参考例２ エチルセルロース４．０．９を溶解したアセトン８０ｍ
１に、無水クエン酸１２．０　ｇを加えて撹拌した。

一方、流動パラフィン液３　Ｑ　Ｑ　ｒｎｌにステアリ
ン酸マグネシウム２．０ｇを加えて分散した後、こｈに
、−に記のアセトン液を徐々に加え、室温で一昼夜撹Ｊ
１ミした。撹利ミ後テカント析出物を回収し２、これを
洗浄嵌通ｊ虱乾燥してエチルセルロースで抜機したクエ
ン酸の造粒物を得た。

参考例３ グリシノ１４．０．０　ｇ、無水クエンｔｌＲ’３５　
、０９および軽質無水ケイ酸７．０　ｇからなる混合床
を５％（Ｗ／Ｗ）ＨＰ　Ｍ　Ｃ水溶液を噴霧結合剤と１
．て流動層造粒機にて造粒し、次いで乾燥後５０メツシ
ユ崗で篩過を行なって造粒物を得た。次すで、シクロヘ
キサン２００ｍ１Ｋエチルセルロース３．０　ｇヲ加ｋ
　テ加淵溶解した後、と′Ｆ１．に、上記の造粒物Ｌ５
．０．９を加えて撹拌後徐々に放冷し、次いでデカント
にて析出物を沓、これを洗浄後通風乾燥してクエン酸を
含有するエチルセルロースで被覆し７た造粒物をイ↓す
　／と、。

参考例４ 参考例３と同様に［〜で流動）※造粒伏を用いて得られ
た造粒＊１２．ｏｇを、エチルセルロース４．０ｇを溶
解したアセトン８０１＋＋／！に加えて撹拌した。一方
、流動パラフィン３００ｍ１１’にステアリン酸マグネ
ノウム２．０．９を加えて分散した後これに、上記のア
セトン液を徐々に加えて室温で一昼夜撹拌した。

撹拌後デカントにて析出物を回収し、これを洗浄後通風
乾燥してクエン酸を含有するエチルセルロースで被覆し
た造粒物を得た。

参考例５ ７クロヘキサン２００１ｎｌＫエチルセルロース５．０
．９を加えて加温溶解した後、酒石酸１５．０．９を加
えて徐々に撹拌後徐々に放冷［〜、デカントして析出物
を得、これを洗浄後通風乾燥し−でエチルセルロースで
被覆した酒石酸の造粒物２０ｇを得た。

参考例６ グリシン１４０．０　ｇ、酒石酸３５．０．９および軽
質無水ケイ酸７．０ｇからなる混合物を５係（′ｗ／／
）ＨＰＭＣ水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒機にて
造粒（２、乾燥後５０メツシユ篩で篩過して造粒物を得
た。次いでシクロヘキサン２　Ｑ　Ｑ　ｍｌにエチルセ
ルロース３．０ｇを加え加温溶解した後上記の造粒物１
５　、０．！９を加えて撹拌し、次−で徐々に放冷ｊ−
２／こ後デカントして析出物を得、これを洗浄後涌眠乾
゛蘇（７て酒石酸を含有するエチルセルロースで被覆さ
れた造粒物を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図はミデカマイシンの安定性の経時変化およびミデ
カマイゾンの分解によって生じた成分の生成トヒ率の経
時変化、さらにグリシン添加によるミデカマイシンの安
定化曲線を示し、第２図はリン酸カルシウム添加による
ミテカマイノンの安定化曲線を示し、第３図はクエン酸
トリナトリウム塩添加によるミテカマイシンの安定化曲
線を示し、第４　図ＨＬ−アスパラギン酸モノナトｌ）
ラム塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示し、
第５　図Ｕ　Ｌ−グルタミン酸モノナｌ−１）ラムの安
定化曲線を示し、第６図はジョサマイシンの安定性の経
時変化、およびジョサマイシンの分解によって生じた成
分の生成比率の経時変化、さらにグリノン添加によるジ
ョサマイシンの安定化曲線を示し、第７図はリン酸カル
シウム添加によるジョサマイシンの安定化曲線を示し、
槙８図はクエン酸トリナトリウム塩添加による７ヨサマ
イシンの安定化面・、僚を示し、４９図ばＬ−アス・ぐ
ライン１唆モノナトリウムす添加によるジョサマイシン
の安定化曲線を示し、第１０図はＬ−グルタミン酸モノ
ナトリウム塩添加によるジョサマイシンの安定化曲線を
示し、第１１図け９−プロピオニルジョサマイシンの安
定性の経時変化、および９−プロピオニルジョサマイシ
ンの分解によって生じた成分の生成比率の経時変化、さ
らにグリシン添〃口による９−プロピオニルジョサマイ
シンの安定化曲線を示し、第１２図はリン酸カルシウム
添加にょる９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲
線を示し、第１３図はクエン酸トリナトリウム塩添加に
よる９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線を示
し、第１４図けＬ−アスパラギン酸モノナトリウム塩添
加による９−プロピオニルジョサマイシンの安定化曲線
を示し、第１５図けＬ−グルタミン１駿モノナトリウム
塩添刀日による９−フ゛ロビオニルジョサマイ７ノの安
定化曲線を示し、第１６図は’ｆ”Ｍｓ−１９−Ｑの安
定性の経時変化、およびＴＭＳ−１９−Ｑの分フＷによ
って生じた成分比率の経時変化、さらにグリシン添加に
よるＴＭＳ−１９−Ｑの安定性曲線を示し、第１７図は
リンぽカルンウム添加によるＴ　Ｍ　Ｓ　−１９〜Ｑの
安定性曲線を示し、第１８図はクエン酸トリナトリウム
塩添加によるＴＭＳ−１９〜Ｑの安定性曲線を示し、第
１９図はＬ−アスパラギン１俊モノナトリウム塩添加に
よるＴＭＳ−１９−Ｑの安定性曲線を示し、第２０図は
Ｌ〜グルタミン１竣モモノナ　ｌ）ラム塩添加によるＴ
ＭＳ−１９−Ｑの安定性曲線を示１２、第２１図Ｕ９，
３／Ｌジアセチルミデ力マイシンの安定性の経時変化、
および９　、３　／／　ジアセチルミテ力マイ７ンの分
解によって生じた成分の生成比率の経時変化、さらにグ
リシン添加による９、３“−ジアセチルミデカマイゾン
の安定性曲線を示し、第２２図はリン酸カルシウム添加
による９、３″−ジアセチルミテ力マイシンの安定性曲
線を示し、第２３図はクエン１浚トリナトリウム塩添加
による９　、　３′′−ジアセチルミテ力マイシンの安
定性曲線を示し、第２４図はＬ−アスパラギン酸モノナ
トリウム塩添加による９、３　′′−ジアセチルミテ力
マイノンの安定性曲線を示し、第２５図はＬ−グルタミ
ン酸モノナトリウム塩添加による９、３仁ジアセチルミ
デ力マイシンの安定性曲線を示し、第２６図は’ｒｌＶ
Ｉｓ−１９−ＱのｐＨに対する溶出曲線を示し、第２７
図ばＴＭＳ−１９−Ｑのクエン酸量に対する溶出曲線を
示Ｕ７、第２８図はＴ　１ｖｌｌ　Ｓ　−１９−Ｑの酒
石酸量に対する溶出曲線を示し７、第２９図けＴ　Ｍ　
Ｓ　７１９−　Ｑ錠を用すたピーグル犬による血中濃度
曲線を示し、第３０図は’ｆ’＋ＶＩｓ−１９−Ｑ錠を
用いた人による血中濃度曲線を示し、第３１１’１７１
はＴ　Ｍ　Ｓ　−１’９−Ｑ９’ｔ：　用−１’ｔ　無
酸症群による血中濃度曲線を示し、第３２図はミデカマ
イシンのｐＨに対する溶出曲線を示し、第３３図け９−
プロピオニルジョサマイシンのｐＨ［対する溶出曲線を
示し、第３４図はジョサマイシンｐＨに対する溶出曲線
を示し、第３５図け９，３″−ジアセチルミテ力マイノ
ンのｐＨに対する溶出曲線を示し、第３６図ｆ”ｊ　’
ｒ　＋Ｖｉ　Ｓ　−１９−Ｑ　（Ｄ　７　イクｏ　カプ
セル錠剤と普通錠剤の８０℃条件下での力価残存率を示
（２、第３７図ＩｒｉＴＭＳ−１９−Ｑのマイクロカプ
セル錠剤と普通錠剤の４０℃、相対湿度７５％粂件での
力価残存率を示し、第３８図はミデヵマイ／ンのマイク
ロカプセル錠剤と普通錠剤の８０℃条件下での力価残存
率を示し、第３９図はミデカマイシンのマイクロカプセ
ル錠剤と普通錠剤の４０℃、相対湿咋７５％条件下での
力価残存率を示し、第４０図はＴＭＳ−１９−Ｑのマイ
クロカプセル錠剤と普通錠剤の８０℃条件下での力価残
存率を示し、第４１図はＴＭＳ　−１９−Ｑのマイクロ
カプセル錠剤と普通錠剤の４０℃、相対湿度７５％での
力価残存率を示し、第４２図はミデカマイシンのマイク
ロカプセル錠剤と普通錠剤の８０℃条件下での力価残存
率を示し、第４３図はミデカマイ７ンのマイクロカプセ
ル錠と普通錠剤の４０℃、相対湿度の条件下での力価残
存率を示す。 ４ｆ訂出ｔｆ＋ｍ人　東洋醸造株式会社代表者伊東富士
馬 第　　１　　図 （％） ＩＳ　　３０　　　ＧＯ量ｉし 第２図 （７ｏ） ’５　　　　　３０　　　　　　　　　　　　Ｇｏ　ｎ
ｉｎ。 第３図 １５　　’ａ０　　　６０葛１４゜ 第牛図 （九） ＋５　　　　　３０　　　　　　　　　　　　６０電Ｊ
Ｒ。 第Ｓ図 （％） 修５　　　　３０　　　　　　　　　６０　ｎｃｉ〜第
４図 （％） Ｉｓ　　３０　　　６０　ｙｌＩ’＋ｖＬ。 第７図 ＋ｓ　　　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　Ｇ
ｏ　ｙＩＩｉｙＬ。 第８図 １５３◇　　　　　　　　　６０？ｌＬＩｙＬ第９図 （九） １５　　　　３ｅ）　　　　　　　　　　　６０　、、
、ｉ戎。 ＠（０図 （％） １５　　　　３０　　　　　　　　　　６０夙ｉ孔。 第　　１１　　図 ０％） Ｉｓ　　３０　　　６０地１゜ 等１２図 （％） １５　　　　　３０　　　　　　　　　　　　６０７Ｋ
ｒｎ。 第　１３　　図 （γ、） １５３０　　　　　　　　　Ｇｏ迅１・第１φ図 （％） ノ５　　　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　　
　　　６０　　爪訊。 第１５図 （〃） Ｉｓ　　ＢｏＧｏ　ｎｉｎ、、。 第１６図 ＋５　３０　　　６０メ１Ｋ。 第１’ｒ　　図 （％） ＋５　　　　　３０　　　　　　　　　　６Ｑ％−λ。 第１ｃ？３　図 Ｉｓ　　　　　　３０　　　　　　　　　　　６ｏ　ｘ
ｉｎｈ第１９図 （％〉 １５　３ｏ　　　　６ｏ頼れ。 第２０図 （％） Ｉｓ　　　　　　３０　　　　　　　　　　　６Ｏｚ１
ｎ。 第２１図 （％） １５　　　　　　　　　　う０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　６０　　■ｉへ。 第２２図 （％） １５　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　６０　
？Ｋｉ？Ｌ。 第２３　図 １’ｉ　　３０　　　　６０　ｘｒｖＬ。 第２４図 ％２ ｉｓ　　　　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　
　６０一孔、。 第２５図 １５　　　　　３０　　　　　　　　　　　６０　ＷＬ
ｉｘ。 第２６図 （％２ ｊ５　　　　　３０　　　　　　　　　　　　　　Ｇｏ
量１ル。 第質図 ５　　　　　　　　１５　　　　　　　　　３０箆は。 第２８図 （％） Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　１ダ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　うＯＸＩ孔ノ第３２
図 （２ン ３　　　　　　　　１５　　　　　　　　　　　３０ζ
山。 第３３図 （％） Ｓ　　　Ｉｓ　　　　３０穎゛孔。 第　　３４　　図 （九ン Ｓ　　　　　　　１５　　　　　　　　　　３０　　桐
′ル。 第、３５　図 （〃ン ５　　　　　　　１５　　　　　　　　　　　　３０菖
１孔。 第３Ｇ図 ０７２２　″（−） Ｏ１２３４（ＬＬＬＵＪＬ４） 第３８図 代ン Ｑ　　　　　　　　　　／　　　　　　　　　２　　　
　　　　　　ａ　　　　　　　　女　（ψ１４４）第３
を図 第ゆ図 ０　　′　２８　″（１，ｔ、ＪＡ） 第り１図 Ｏｔ　　　　２　　　　ａ　　　　＜＜（−ム。 第４３図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１１６員環マクロライド抗生物質経口用製剤にオイ
   て、１６員項マクロライド抗生物質および水溶液中でｐ
   Ｈ３〜１０を呈する安定化剤の１種または２鍾以上を含
   有せしめることを特徴とする１６員環マクロライド抗生
   物質の安定な経口用製剤。 （２１１６員環マクロライド抗生物質が、９−ヒドロキ
   シ系または９−アシルオキシ系１６員環マクロライド抗
   生物質である特許請求の範囲第１項記載の経口用製剤。 （３）９−ヒドロキノ系または９−アシルオキシ系１６
   員環マクロライド抗生物質が、５Ｆ−８３７、ジョサマ
   インン、３“−ｍ４　　フロピオニルロイコマイシンＡ
   ５．９，３“−ジー１”＆アセチルＳ、Ｆ−８３７また
   は９−ＩＮｒブロピオニルジョサマ゛Ａシンである特許
   請求の範囲第２項記載の経口用製剤。 （４）安定化剤が、中性アミノ酸またばその塩基性塩、
   酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、−価有機
   カルボン酸塩基性塩、多価有機カルボン酸塩基性塩、ウ
   ロン酸塩基性塩、ま念は無機塩類制酸剤である特許請求
   の範囲第１項記載の経口用製剤。 （５）　　安定化剤が、グリシン、アラニン、グルタミ
   ン酸モノナトリウム塩、アスパラギン酸モノナトリウム
   塩、ヒスチジン、クエン酸トリナトリウム塩、リン酸カ
   ルシウムである特許請求の範囲第４項記載の経口用製剤
   。 ＋６＋＋６員環マクロライド系抗生物質１００ｍ９力価
   当り、水溶液中でｐＨ３〜１０を呈する安定化剤が１０
   ０〜１０００１１’ｌ＆である特許請求の範囲第１項記
   載の経口用製剤。 ＋７１１６員項マクロライド系抗生物質経口用製剤にお
   いて、水溶液中でｐＨ２，５〜　４を呈する溶解促進物
   質を含有せしめてなる特許請求の範囲第１項の項記載の
   経口用製剤。 （８）　　溶解促進物質が、製膜性物質で被接された溶
   解促進物質である特許請求の範囲第７項記載の経口用製
   剤。 （９）　　溶解促進物質が、−価有機カルボン酸、多価
   有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基性塩または酸性
   多価無機酸モノ塩基性塩である特許請求の範囲第７項記
   載の経口用製剤。 （１０）溶解促進物質が酒石酸、クエン酸、クエン酸モ
   ノナトリウム１盆マたはリン酸２水素ナトリウムである
   特許請求の範囲第９項記載の経口用製剤。 （］］＋１６員環マクロライド抗生物質１００ｍタカ価
   当り、水溶液中でｐＨ２，５〜４　を呈する溶解促進物
   質が５〜１００ｍりである特許請求の範囲第７項記載の
   経口用製剤。 ＋１２＋１６員環マクロライド抗生物質に水溶液中でｐ
   Ｈ３〜１０を呈する安定化剤の１種才たけ２種以上を添
   加せしめることを特徴とする酸性液中での１６員環マク
   ロライド系抗生物質の安定化法。 （１３）１６員環マクロライド抗生物質が、９−ヒドロ
   キシ系またば９−アンルオキ／系１Ｇ員猿マクロライド
   系抗生物質である特許請求の範囲第１２項記載の安定化
   法。 ０イ）９−ヒドロキシ系または９−ア／ルオキシ系１６
   員環マクロライド系抗生物質が、５Ｆ−８３７、ジョサ
   マイシン、３“−プロピオニルロイコマイノンＡ５．９
   ，３“−ジアセチル５Ｆ−８３７または９−プロピオニ
   ルジョサマイシンである特許請求の範囲第１２項記載の
   安定化法。 （１５）安定化剤が中性アミノ酸捷たけその塩基性塩、
   酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、−価有機
   カルボン酸塩基性塩、多価有機カルボン酸塩基性塩、ウ
   ロン酸塩基性塩、または無機塩類制酸剤である特許請求
   の範囲第１２項記載の安定化法。 （Ｉ６）安定化剤が、グリ７ン、グルタミン酸モノナト
   リウム塩、アスパラギン酸モノナトリウム塩、アスパラ
   ギン酸モノナトリウム塩、ヒスチジン、クエン酸トリナ
   トリウム塩、リン酸力ルソウム、である特許請求の範囲
   第１５項記載の安定化法。 （１力　水溶液中でｐＨ２，５〜４を呈する溶解促進物
   質を添加してなる特許請求の範囲第１１項記載の安定化
   法。 （１８）溶解促進物質が、製膜性物質で被覆された溶解
   促進促進物質である特許請求の範囲第１７項記載の安定
   化法。 （１つ）溶解促進物質が、−価有機カルボン酸、多価有
   機カルボン酸またはその酸性塩基性塩または酸性多価無
   機酸モノ塩基性塩である特許請求の範囲第１７項記載の
   安定化法。