JPH0129172B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、16員環マクロライド抗生物質の安定
な経口用製剤および安定化法に関する。 16員環マクロライド抗生物質、例えばロイコマ
イシン〔Chem.Pharm.Bull.、16、1402（1968）〕、
SF−837〔ミデカマイシン、J.Antibiot.、29、536
（1976）〕、９，3″−ジアセチル−SF−837（特開昭
54−115389号公報）などは、酸性処理によりアリ
ル転位反応および脱マイカロース反応を生ずるこ
とが報告されている通り、16員環マクロライド系
抗生物質は一般に酸性域では不安定である。 例えば37℃で日本薬局方第１液（PH1.2）に、
SF−837（以下、ミデカマイシンという）を溶解
すると短時間のうちに分解が進行して９−デオキ
シ−10，12−デジエノ−９，11−ジエン−13−ヒ
ドロキシ−ミデカマイシン（イソ−ミデカマイシ
ン）、デマイカロシル−ミデカマイシン、イソ−
デマイカロシル−ミデカマイシを副生してなる不
安定なものであつた。また９−プロピオニルジヨ
サマイシンの場合には、第１液との接触時間25分
程度にて９−プロピオニルジヨサマイシンの50％
が分解してジヨサマイシン、イソジヨサマイシ
ン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、イソ−デ
マイカロシル−ジヨサマイシン、９−プロピオニ
ル−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生する
ものであつた。さらにジヨサマイシン（ロイコマ
イシンA3）の場合にも、第１液との接触により、
ジヨサマイシンはすみやかに分解してイソ−ジヨ
サマイシン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、
イソ−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生す
るものであつた。これらのことから、16員環マク
ロライド抗生物質の経口用製剤において、経口投
与後胃液中でも同様の分解が起ることが推測され
る。 そこで本発明者らは16員環マクロライド抗生物
質の酸性域の水溶液中での分解防止のために鋭意
研究した結果、全く意外にも、中性アミノ酸また
はその塩基性塩、酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩
基性アミノ酸、一価有機カルボン酸塩基性塩、多
価有機カルボン酸塩基性塩、ウロン酸塩基性塩、
無機塩類制酸剤などの水溶液中でPH３〜10を呈す
る緩衝作用を有するかまたは制酸性作用を有する
物質を安定化剤として添加することにより良好に
アリル転位反応や脱マイカロース反応による分解
を防止し、16員環マクロライド抗生物質を安定化
し得ることを見い出した。しかしまた16員環マク
ロライド抗生物質は中性〜アルカリ性域では安定
化されるものの溶解せず、析出するためにその経
口用製剤の製剤化における生物学的利用率
（Bioavailability）が低下する欠点があつた。一
般に水に難溶性で、酸性域で不安定な医薬化合物
は、微粉化などにより溶解性を向上させれば、胃
液中での分解を生じ、その生物学的利用率は低下
するものであつた〔Am.J.Pharm.、135、78
（1963）〕。また生物学的利用率の向上を計る方法
として、医薬化合物を誘導体となし、胃液中での
溶解度を低下せしめて胃液中での分解を抑え、か
つ誘導体とすることによる分配係数の違いを利用
してなる方法〔Chem.Pharm.Bull.、11、1099
（1962）〕や14員環マクロライド抗生物質であるエ
リスロマイシンのように腸溶性製剤として胃液中
での溶解を阻止し、十二脂腸以下の部分で溶解さ
れて生物学的利用率を向上せしめる方法も知られ
ている。 本発明者らはミデカマイシン、ジヨサマイシ
ン、3″−プロピオニルロイコマイシンA5、９−
プロピルジヨサマイシンや９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンなどの塩基性16員環マクロライド抗
生物質の吸収性に関係する溶出率に関して研究し
た結果、これらの16員環マクロライド抗生物質は
生理食塩水中では15％以下の溶出率しか示さず、
またPH４〜５の弱酸性水溶液においても50％程度
以下の溶出率しか示さない。特に９，3″−ジアセ
チルミデカマイシンにおいてはPH４〜５の弱酸性
水溶液でも10％以下の溶出率しか示さないもので
あつた。ところが16員環マクロライド抗生物質は
前記の通り酸性域では不安定であるがPH1.2〜３
の酸性水溶液においては、９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの場合を除いて、95％以上の良好な
溶出率を示し、また９，3″−ジアセチルミデカマ
イシンもPH1.2〜2.5の酸性水溶液では95％以上の
良好な溶出率を示すものであつた。これらのこと
からこれら16員環マクロライド抗生物質はPH４〜
５付近で急激に溶解度が減少し、その生物学的利
用率が低下することを知り、さらに研究した結
果、これらの16員環マクロライド抗生物質と水溶
液中でPH３〜10、好しくはPH6.5以下を呈する安
定化剤を含有する分解を防止した安定な製剤の組
成物中に一価有機カルボン酸、多価有機カルボン
酸またはその酸性を示すモノ塩基性塩（酸性モノ
塩基性塩）、または酸性多価無機酸モノ塩基性塩
の水溶液中でPH2.5〜４を呈する物質を溶解促進
物質として用いることにより、16員環マクロライ
ド抗生物質の安定性を損うことなく、かつ個体差
の著しく少ない生物学的利用率を改善せしめた良
好な経口用製剤が得られることを知つた。 さらに本発明者らは、これらの溶解促進物質を
公知の被覆方法、例えばマイクロカプセル化技術
により製膜性物質にて被覆せしめ、この製膜性物
質で被覆された溶解促進物質を用いることによ
り、より16員環マクロライド抗生物質の力価が安
定化された良好な経口用製剤が得られることを知
つた。 本発明は、上記の知見に基くもので、16員環マ
クロライド抗生物質経口用製剤において、下記一
般式 （ただし式中、R1、R2、R3はいずれも水素原子
または低級アルカノイル基を示し、R4は低級ア
ルカノイル基を示す）で表わされる16員環マクロ
ライド抗生物質、水溶液中でPH３〜6.5を呈する
安定化剤の１種または２種以上を16員環マクロラ
イド抗生物質100mg力価当たり少なくとも10mg、
および水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進物
質の１種または２種以上を16員環マクロライド抗
生物質100mg力価当り少なくとも５mgを含有し、
溶解促進物質が製膜性物質で被覆された溶解促進
物質であることを特徴とする16員環マクロライド
抗生物質の安定な経口用製剤である。本発明は16
員環マクロライド抗生物質の経口用製剤における
安定化および安定化された製剤を得ることを目的
とし、さらに安定化された製剤においても個体差
の少ない、良好な生物学的利率を示す優れた製剤
を得ることを目的とするものである。 まず本発明で対象とする16員環マクロライド抗
生物質としては、少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質や少なくとも塩基性糖例えばマイカミノース
と中性糖例えばマイカロースとが分子内にてエー
テル結合した基を有する16員環マクロライド抗生
物質が挙げられる。この９−ヒドロキシ系16員環
マクロライド抗生物質は酸性域でアリル転位反応
により９−デオキシ−10，12−デジエノ−９，11
−ジエン−13−ヒドロキシ化、即ちイソ化の阻止
の目的対象となり、また９−アシルオキシ系16員
環マクロライド抗生物質は酸性域における９−デ
アシル化によつて生成する９−ヒドロキシ系16員
環マクロライド抗生物質のイソ化防止の目的対象
となる。さらにマイカロース基を有する16員環マ
クロライド抗生物質は酸性域で脱マイカロース反
応によるデマイカロシル16員環マクロライド抗生
物質への分解防止の目的対象となるものである。
またこれらの両基を有する16員環マクロライド抗
生物質を対象とする場合にはイソ化の防止および
デマイカロシル16員環マクロライド抗生物質への
分解の防止の両効果を奏することを目的として使
用できるものである。また従来より16員環マクロ
ライド抗生物質は種々知られており〔例えば「抗
生物質大要」第２版第124〜133頁参照 東京大学
出版会1977年４月第２版発行）〕、以下に本発明に
おいて特に好ましい対象としてのマイカロース基
を有する９−ヒドロキシ系16員環マクロライド抗
生物質または９−アシルオキシ系16員環マクロラ
イド抗生物質を下記一般式〔〕にて示すが、こ
れらは特に限定するものではない。 また一般式〔〕で表わされる塩基性16員環マ
クロライド抗生物質の構造式における置換基R1、
R2、R3、R4の例示は以下に挙げるもので、R1、
R2、R3はいずれも水素原子または低級アルカノ
イル基を示し、またR4は低級アルカノイル基を
示すが、何んらこれらに限定されるものではな
い。
な経口用製剤および安定化法に関する。 16員環マクロライド抗生物質、例えばロイコマ
イシン〔Chem.Pharm.Bull.、16、1402（1968）〕、
SF−837〔ミデカマイシン、J.Antibiot.、29、536
（1976）〕、９，3″−ジアセチル−SF−837（特開昭
54−115389号公報）などは、酸性処理によりアリ
ル転位反応および脱マイカロース反応を生ずるこ
とが報告されている通り、16員環マクロライド系
抗生物質は一般に酸性域では不安定である。 例えば37℃で日本薬局方第１液（PH1.2）に、
SF−837（以下、ミデカマイシンという）を溶解
すると短時間のうちに分解が進行して９−デオキ
シ−10，12−デジエノ−９，11−ジエン−13−ヒ
ドロキシ−ミデカマイシン（イソ−ミデカマイシ
ン）、デマイカロシル−ミデカマイシン、イソ−
デマイカロシル−ミデカマイシを副生してなる不
安定なものであつた。また９−プロピオニルジヨ
サマイシンの場合には、第１液との接触時間25分
程度にて９−プロピオニルジヨサマイシンの50％
が分解してジヨサマイシン、イソジヨサマイシ
ン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、イソ−デ
マイカロシル−ジヨサマイシン、９−プロピオニ
ル−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生する
ものであつた。さらにジヨサマイシン（ロイコマ
イシンA3）の場合にも、第１液との接触により、
ジヨサマイシンはすみやかに分解してイソ−ジヨ
サマイシン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、
イソ−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生す
るものであつた。これらのことから、16員環マク
ロライド抗生物質の経口用製剤において、経口投
与後胃液中でも同様の分解が起ることが推測され
る。 そこで本発明者らは16員環マクロライド抗生物
質の酸性域の水溶液中での分解防止のために鋭意
研究した結果、全く意外にも、中性アミノ酸また
はその塩基性塩、酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩
基性アミノ酸、一価有機カルボン酸塩基性塩、多
価有機カルボン酸塩基性塩、ウロン酸塩基性塩、
無機塩類制酸剤などの水溶液中でPH３〜10を呈す
る緩衝作用を有するかまたは制酸性作用を有する
物質を安定化剤として添加することにより良好に
アリル転位反応や脱マイカロース反応による分解
を防止し、16員環マクロライド抗生物質を安定化
し得ることを見い出した。しかしまた16員環マク
ロライド抗生物質は中性〜アルカリ性域では安定
化されるものの溶解せず、析出するためにその経
口用製剤の製剤化における生物学的利用率
（Bioavailability）が低下する欠点があつた。一
般に水に難溶性で、酸性域で不安定な医薬化合物
は、微粉化などにより溶解性を向上させれば、胃
液中での分解を生じ、その生物学的利用率は低下
するものであつた〔Am.J.Pharm.、135、78
（1963）〕。また生物学的利用率の向上を計る方法
として、医薬化合物を誘導体となし、胃液中での
溶解度を低下せしめて胃液中での分解を抑え、か
つ誘導体とすることによる分配係数の違いを利用
してなる方法〔Chem.Pharm.Bull.、11、1099
（1962）〕や14員環マクロライド抗生物質であるエ
リスロマイシンのように腸溶性製剤として胃液中
での溶解を阻止し、十二脂腸以下の部分で溶解さ
れて生物学的利用率を向上せしめる方法も知られ
ている。 本発明者らはミデカマイシン、ジヨサマイシ
ン、3″−プロピオニルロイコマイシンA5、９−
プロピルジヨサマイシンや９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンなどの塩基性16員環マクロライド抗
生物質の吸収性に関係する溶出率に関して研究し
た結果、これらの16員環マクロライド抗生物質は
生理食塩水中では15％以下の溶出率しか示さず、
またPH４〜５の弱酸性水溶液においても50％程度
以下の溶出率しか示さない。特に９，3″−ジアセ
チルミデカマイシンにおいてはPH４〜５の弱酸性
水溶液でも10％以下の溶出率しか示さないもので
あつた。ところが16員環マクロライド抗生物質は
前記の通り酸性域では不安定であるがPH1.2〜３
の酸性水溶液においては、９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの場合を除いて、95％以上の良好な
溶出率を示し、また９，3″−ジアセチルミデカマ
イシンもPH1.2〜2.5の酸性水溶液では95％以上の
良好な溶出率を示すものであつた。これらのこと
からこれら16員環マクロライド抗生物質はPH４〜
５付近で急激に溶解度が減少し、その生物学的利
用率が低下することを知り、さらに研究した結
果、これらの16員環マクロライド抗生物質と水溶
液中でPH３〜10、好しくはPH6.5以下を呈する安
定化剤を含有する分解を防止した安定な製剤の組
成物中に一価有機カルボン酸、多価有機カルボン
酸またはその酸性を示すモノ塩基性塩（酸性モノ
塩基性塩）、または酸性多価無機酸モノ塩基性塩
の水溶液中でPH2.5〜４を呈する物質を溶解促進
物質として用いることにより、16員環マクロライ
ド抗生物質の安定性を損うことなく、かつ個体差
の著しく少ない生物学的利用率を改善せしめた良
好な経口用製剤が得られることを知つた。 さらに本発明者らは、これらの溶解促進物質を
公知の被覆方法、例えばマイクロカプセル化技術
により製膜性物質にて被覆せしめ、この製膜性物
質で被覆された溶解促進物質を用いることによ
り、より16員環マクロライド抗生物質の力価が安
定化された良好な経口用製剤が得られることを知
つた。 本発明は、上記の知見に基くもので、16員環マ
クロライド抗生物質経口用製剤において、下記一
般式 （ただし式中、R1、R2、R3はいずれも水素原子
または低級アルカノイル基を示し、R4は低級ア
ルカノイル基を示す）で表わされる16員環マクロ
ライド抗生物質、水溶液中でPH３〜6.5を呈する
安定化剤の１種または２種以上を16員環マクロラ
イド抗生物質100mg力価当たり少なくとも10mg、
および水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進物
質の１種または２種以上を16員環マクロライド抗
生物質100mg力価当り少なくとも５mgを含有し、
溶解促進物質が製膜性物質で被覆された溶解促進
物質であることを特徴とする16員環マクロライド
抗生物質の安定な経口用製剤である。本発明は16
員環マクロライド抗生物質の経口用製剤における
安定化および安定化された製剤を得ることを目的
とし、さらに安定化された製剤においても個体差
の少ない、良好な生物学的利率を示す優れた製剤
を得ることを目的とするものである。 まず本発明で対象とする16員環マクロライド抗
生物質としては、少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質や少なくとも塩基性糖例えばマイカミノース
と中性糖例えばマイカロースとが分子内にてエー
テル結合した基を有する16員環マクロライド抗生
物質が挙げられる。この９−ヒドロキシ系16員環
マクロライド抗生物質は酸性域でアリル転位反応
により９−デオキシ−10，12−デジエノ−９，11
−ジエン−13−ヒドロキシ化、即ちイソ化の阻止
の目的対象となり、また９−アシルオキシ系16員
環マクロライド抗生物質は酸性域における９−デ
アシル化によつて生成する９−ヒドロキシ系16員
環マクロライド抗生物質のイソ化防止の目的対象
となる。さらにマイカロース基を有する16員環マ
クロライド抗生物質は酸性域で脱マイカロース反
応によるデマイカロシル16員環マクロライド抗生
物質への分解防止の目的対象となるものである。
またこれらの両基を有する16員環マクロライド抗
生物質を対象とする場合にはイソ化の防止および
デマイカロシル16員環マクロライド抗生物質への
分解の防止の両効果を奏することを目的として使
用できるものである。また従来より16員環マクロ
ライド抗生物質は種々知られており〔例えば「抗
生物質大要」第２版第124〜133頁参照 東京大学
出版会1977年４月第２版発行）〕、以下に本発明に
おいて特に好ましい対象としてのマイカロース基
を有する９−ヒドロキシ系16員環マクロライド抗
生物質または９−アシルオキシ系16員環マクロラ
イド抗生物質を下記一般式〔〕にて示すが、こ
れらは特に限定するものではない。 また一般式〔〕で表わされる塩基性16員環マ
クロライド抗生物質の構造式における置換基R1、
R2、R3、R4の例示は以下に挙げるもので、R1、
R2、R3はいずれも水素原子または低級アルカノ
イル基を示し、またR4は低級アルカノイル基を
示すが、何んらこれらに限定されるものではな
い。
【表】
【表】
TMS−19−Ｑ 105.3ｇ
軽質無水ケイ酸 30.0ｇ
HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース：
信越化学社製） 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸
０〜40ｇ（０ｇ、10ｇ、20ｇ、30ｇ、40ｇ） 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC（低置換−ヒドロキシプロピルセルロー
ス：信越化学社製） 40.0ｇ アビセルPH301（旭化成工業社製） 52.7〜12.7
ｇ（52.7ｇ、42.7ｇ、32.7ｇ、22.7ｇ、12.7ｇ） ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％ｗ／wHPMC水溶液を加えて練合し、
次いで乾燥した後24メツシユ篩で篩過して造粒物
Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸（０〜40ｇ）、軽
質無水ケイ酸からなる混合物を５％ｗ／
wHPMC水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒
機にて造粒し、乾燥後24メツシユで篩過を行つて
造粒物Ｂを得た。 次いで、造粒物Ａおよび造粒物ＢにＬ−HPC
およびアビセルPH301（用いたクエン酸量により
調整する：52.7〜12.7ｇ）、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに
成型圧縮して１錠（430mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、クエン酸（０、
10、20、30、40mg）を含有する錠剤を得た。 次いでこのクエン酸０〜40mgのTMS−19−
Q100mg力価錠を、24時間絶食状態に置いた、ビ
ーグル犬（体重10Kg雄）８頭に５錠づつ100mlの
水とともに、経口投与し、経時的（15分、30分、
１時間、２時間、４時間、６時間）に2.5c.c.採血
し、バイオアツセイ法（マイクロコツカス・ルテ
ウスATCC9341被検菌使用）にて、各時間の血中
濃度を測定し、各クエン酸量におけるAUCを算
出した。 その平均AUCの結果は、第２９図に示す通り
であり、クエン酸量30mg〜40mgで、AUC値は、
飽和することがわかつた。 実施例 30 健康成人14名に、後述実施例35で得たグリシン
170mg、クエン酸35mgを含有するTMS−19−
Q100mg力価錠を空腹時６錠づつ120mlの水ととも
に服用し、経時的（15分、30分、１時間、２時
間、４時間、６時間、８時間）に５ml採血し、バ
イオアツセイ法にて各時間の血中濃度を測定し
た。さらにクロスオーバー法にて、グリシンおよ
びクエン酸を除いたTMS−19−Q100mg力価錠を
実施例35に準じて調製し、これを上記の操作通り
投与し、血中濃度を測定した。その14名の平均血
中濃度は第３０図に示す通りで、第３０図中●−
●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Q100mg
力価錠の平均血中濃度曲線であり、Γ−Γは、グ
リシン、クエン酸を含有しないTMS−19−Q100
mg力価の平均血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線から、グリシン、クエン酸含有TMS−19−
Ｑ錠の場合のAUCを求めると3.05μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のALUを求めると1.65μｇ力価・
hr／mlであり、AUCはグリシン、クエン酸含有
TMS−19−Ｑ錠の方が約２倍改善されたもので
あつた。さらに、14名の中の無酸症群６名の平均
血中濃度は第３１図に示す通りで、第３１図中●
−●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ錠
〇−〇はグリシン、クエン酸を含有しないTMS
−19−Ｑ錠の血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線からグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ
錠の場合のAUCを求めると、1.99μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のAUCを求めると0.23μｇ力価・
hr／mlとなり、AUCは、グリシン、クエン酸含
有TMS−19−Ｑ錠の方が約５倍改善されたもの
であつた。 実施例 31 目本薬局方第一液（PH1.2）40mlに水120mlを加
え、37℃恒温槽に保存後、ミデカマイシン200mg
を加え、マグネチツクスターラー（200rpm）で
撹拌し、経時的（５分、15分、30分）に５mlをサ
ンプリングし吸光度（波長232nｍ）を測定し、
溶出率を求めた。さらに日本薬局方第一液と目本
薬局方第二液を混ぜ合せ、PH２、PH３、PH４、PH
５に調製した水溶液および生理食塩水を用い、前
記の操作に従い溶出率を求めた。 その結果は、第３２図に示す通りで、第３２図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液●−●はPH２の水溶液、
△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶液、
×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水にお
ける溶出曲線を示すものである。このことからPH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は95％以上と良好であつた。しかし、PH４、PH
５の水溶液では15分値の溶出率は、45〜60％であ
り、さらに生理食塩水では15分値の溶出率は、15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPHが
PH1.2の水溶液ではPH1.68、PH２の水溶液ではPH
2.94、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４の水溶液で
はPH5.66、PH５の水溶液ではPH5.74、生理食塩水
ではPH5.85であり、最終PHが4.37以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 32 実施例31と同様の操作、条件で９−プロピオニ
ルジヨサマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３３図に示す通りで、第３３図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水に
おける溶出曲線を示すものである。このことか
ら、PH1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値
の溶出率は、95％以上と良好であつた。しかし、
PH４、PH５の水溶液では、15分値の溶出率は45〜
55％であり、さらに生理食塩水では15分値の溶出
率が、10％と非常に悪かつた。このことは、30分
後のPHが、PH1.2の水溶液ではPH1.69、PH２の水
溶液ではPH2.98、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４
の水溶液ではPH5.67、PH５の溶液ではPH5.76、生
理食塩水ではPH5.84であり、最終PHが4.37以下の
PHで、溶出率は、15分値でほとんど溶出せしめる
ものであつた。 実施例 33 実施例31と同様の操作、条件でジヨサマイシン
の溶出率を求めた。 その結果は、第３４図に示す通りで、第３４図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水の
溶出曲線を示すものである。このことから、PH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は、95％以上と良好であつた。しかし、PH４、
PH５の水溶液では、15分値の溶出率は50〜60％で
あり、さらに生理食塩水では15分値の溶出率が15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPH
1.2の水溶液ではPH1.65、PH２の水溶液ではPH
2.95、PH３の水溶液ではPH4.35、PH４の水溶液で
はPH5.65、PH５の水溶液ではPH5.72、生理食塩水
ではPH5.82であり、最終PHが4.35以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 34 実施例31の条件にさらに日本薬局方第一液と目
本薬局方第二液を混ぜ合せPH2.5の水溶液も調製
し、実施例31と同様操作で９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３５図に示す通りで、第３５図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、★−★はPH2.5の水溶液、△−△はPH３の水
溶液、▲−▲はPH４の水溶液、×−×はPH５の水
溶液、×…×は生理食塩水の溶出曲線を示すもの
である。このことから、PH1.2、PH２、PH2.5の水
溶液の15分値の溶出率は95％以上と良好であつ
た。しかしPH３の水溶液では、15分値の溶出率が
50％であり、さらにPH４、PH５の水溶液や生理食
塩水では、15分値の溶出率が５〜10％と悪かつ
た。このことは、30分後のPHが、PH1.2の水溶液
ではPH1.96、PH2.0の水溶液では2.95、PH2.5の水
溶液では3.77、PH３の水溶液では4.37、PH４の水
溶液では5.63、PH５の水溶液では5.77、生理食塩
水では、PH5.80であり、最終PHが3.77以下のPH
で、溶出率は、15分値でほとんど溶出せしめるも
のであつた。 実施例 35 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練合
した後乾燥し、次いで24メツシユ篩で、篩過して
造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に噴霧結合剤として５％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を用いて流動層造粒機で造粒
を行ない、次いでこれを乾燥後、24メツシユで篩
過を行なつて造粒物Ｂを得た。この造粒物Ａおよ
び造粒物ＢにＬ−HPC、アビセルpH301、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合
末を14×8nｍに成型圧縮して１錠（430mg）当り
TMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエン
酸35mgを含有する錠剤を得た。 また、この錠剤２錠を、前記実施例26の操作に
従つて、PH1.2、PH２、PH３、PH４、PH５の水溶
液、および生理食塩水の各40mlに水120mlを用い
て溶出率（以下、スターラー法による溶出率を略
す）を求めると、各PHとも、15分値で95％以上の
良好な溶出率を示した。 実施例 36 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ 白 糖 649.7ｇ HPMC 10.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、軽
質無水ケイ酸、白糖からなる混合物に10％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を加えて練合した。この練合
物を円筒式造粒機で顆粒にした後乾燥して１ｇ中
にTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、ク
エン酸35mg含有する顆粒剤とした。またこの顆粒
剤２ｇを用いた各PHの溶出率は、15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 37 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 白 糖 669.7ｇ HPMC 20.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、白
糖からなる混合物を流動層造粒法で造粒を行つ
た。この時噴霧結合剤として５％（ｗ／ｗ）
HPMC（50％アルコール溶液）を用いて造粒を行
行つた。乾燥後30メツシユの篩で篩過して１ｇ中
にTMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエ
ン酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒
２ｇを用いたスターラー法による溶出率は、各PH
とも15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 38 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 150 ｇ 酒石酸 35 ｇ 軽質無水ケイ酸 10 ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 実施例35と同様の操作を行ない、１錠（410mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、Glu・Na150mg、
酒石酸35mgを含有する錠剤を得た。またこの錠剤
２錠を用いたスターラー法による溶出率は、各PH
とも15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 39 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ リン酸カルシウム 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 軽質無水ケイ酸 3.0ｇ 白 糖 67.0ｇ HPMC 1.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に、
TMS−19−Q100mg力価、リン酸カルシウム150
mg、クエン酸35mgを含有する顆粒剤を得た。ま
た、この顆粒剤２ｇを用いたスターラー法による
溶出率は、各PHとも15分値で95％以上と良好であ
つた。 実施例 40 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ Asp・Na 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 白 糖 69.0ｇ HPMC 2.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例37と同様の操作を行ない、１ｇ中に
TMS−19−Q100mg力価Asp・Na150mg、クエン
酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒２
ｇを用いたスターラー法による溶出率は、各PHと
も15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 41 ＜処方＞ ミデカマイシン 10 ｇ リン酸カルシウム 7.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 28.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 上記含量より成るミデカマイシン、グリシン、
無水クエン酸、軽質無水ケイ酸、白糖からなる混
合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練
合した。この練合物を円筒式造粒機で顆粒にした
後、乾燥して１ｇ中にミデカマイシン200mg、リ
ン酸カルシウム150mg、クエン酸36mgを含有する
顆粒剤を得た。またこの顆粒２ｇを用いたスター
ラー法による溶出率は、各PHとも15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 42 ＜処方＞ ９−プロピオニル−ジヨサイマイシン 10 ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９−
プロピオニル−ジヨサマイシン200mg、グリシン
170mg、クエン酸36mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いたスターラー法による溶
出率は、各PHとも15分値で95％以上と良好であつ
た。 実施例 43 ＜処方＞ ジヨサマイシン 10 ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中にジヨ
サマイシン200mg、グリシン170mg、クエン酸36mg
含有する顆粒剤を得た。またこの顆粒２ｇを用い
たスターラー法による溶出率は、各PHとも15分値
で95％以上と良好であつた。 実施例 44 ＜処方＞ ９，3″−ジアセチル−ミデカマイシン 5 ｇ グリシン 8.5ｇ 酒石酸 2.0ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 32.5ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９，
3″−ジアセチル−ミデカマイシン100mg、グリシ
ン170mg、酒石酸40mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いたスタラー法による溶出
率は、各PHとも15分値で、95％以上と良好であつ
た。 実施例 45 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 70.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 合 計 400.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、軽質無水ケイ酸か
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ｂを得た。 この造粒物Ａおよび造粒物Ｂに、Ｌ−HPC、
アビセルpH301、ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、この混合末をザナシ−LZ−64
（Zanashi社製）で硬カプセルに充填して１カプ
セル（400mg）当りTMS100mg力価、グリシン170
mg、クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルのスターラー法
による溶出率は、各PHとも15分値で95％以上の良
好な溶出率を示した。 実施例 46 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ Glu・Na 50.0ｇ 軽質無水ケイ酸 25.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 100.0ｇ 酒石酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 380.0ｇ 実施例45と同様の操作を行ない、１カプセル
（380mg）当り、TMS−19−Q100mg、Glu・
Na150mg、酒石酸35mgを含有するカプセル剤を得
た。 またこのカプセル剤２カプセルを用いたスター
ラー法による溶出率は、各PHとも15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 47 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース（和光純薬社製） 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥後24メツシユ篩で篩
過して造粒物Ａを得た。 次いでこの造粒物Ａ、後述参考例１と同様の操
作を行なつて得られた造粒物Ｂ組成を有する造粒
物ＢおよびＬ−HPC、アビセルpH301、ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合末
を14×８mmに成形圧縮打錠した後、１錠（410mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有する錠剤を得た。またこの造
粒物Ａ、造粒物Ｂおよび賦形剤等の混合末を、ザ
ナシ−LZ−64で硬カプセルに充填して１カプセ
ル（410mg当り）TMS−19−Q100mg力価、グリ
シン170mg、クエン酸35mgを含有するカプセル剤
を得た。 さらに、この錠剤２錠、カプセル剤２カプセル
のスターラー法による溶出率は、錠剤およびカプ
セル剤ともに、各PHにて15分値で95％以上の良好
な溶出率を示した。 実施例 48 次に被覆を施していない溶解促進物質であるク
エン酸を用いた実施例35で得たTMS−19−Q100
mg力価の錠剤は、そのクエン酸とTMS−19−Ｑ
との接触による長期間保存時の影響が考えられ
た。 従つて、実施例35で得られたTMS−19−Ｑ錠
剤（以下、普通錠剤という）と実施例47で得られ
た被覆したクエン酸を用いたTMS−19−Ｑ錠剤
（以下、マイクロカプセル錠剤という）とについ
て、80℃（密閉状態）および40℃、相対湿度75％
（開放状態）の苛酷条件下でTMS−19−Ｑの安定
性を比較した。 その結果、第３６図、第３７図に示す通りで、
第３６図中、●−●は80℃条件下での普通錠剤の
TMS−19−Ｑの力価残存率を示し、〇−〇は80
℃条件下でのマイクロカプセル錠剤のTMS−19
−Ｑの力価残存率を示したものである。 また第３７図は、40℃、相対湿度75％における
TMS−19−Ｑの力価残存率を示すもので、図中、
▲−▲は普通錠剤の場合を示し、△−△はマイク
ロカプセル錠剤の場合を示したものである。 その結果、80℃の試験条件では、普通錠剤の力
価残存率は４週目で約45％であり、またマイクロ
カプセル錠剤の力価残存率は４週目で約55％であ
つた。さらに40℃、相対湿度75％の試験条件で
は、普通錠剤の力価残存率は４週目で約50％であ
り、マイクロカプセル錠剤の力価残存率は４週目
で約85％であつた。これらの結果から明らかな通
り、溶解促進剤であるクエン酸の被覆による効果
は著明であり、TMS−19−Ｑ錠剤の安定性を改
善することができたものであつた。 実施例 49 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ ミデカマイシン、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合末に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥した後、24メツシユ
篩で篩過して造粒物Ａを得た。 次いでこの造粒物Ａを後述参考例１と同様の操
作を行なつて得られた造粒物Ｂ組成を有する造粒
物Ｂ、およびＬ−HPC、アビヒルpH301、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合
末を14×８mmに成型圧縮打錠して、１錠（410mg）
当りミデカマイシン100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有した錠剤（以下、マイクロカ
プセル錠剤という）を得た。 またこの錠剤２錠のスターラー法による溶出率
は、各PHとも15分値で95％以上の良好な溶出率を
示した。 また前記実施例35のTMS−19−Ｑの代りにミ
デカマイシンを用いて同様の操作でミデカマイシ
ン100mg力価の錠剤（以下、普通錠剤という）を
得た。 次いでこれらの錠剤について、80℃（密閉状
態）の苛酷条件下ミデカマイシンの安定性を比較
した。 その結果、第３８図、第３９図に示す通りで、
第３８図は80℃条件下でのミデカマイシンの力価
残存率を示すもので、また図中〇−〇はマイクロ
カプセル錠剤の場合を示し、●−●は普通錠剤の
場合を示す。また第３９図は40℃、相対湿度75％
条件下でのミデカマイシンの力価残存率を示し、
また図中△−△はマイクロカプセル錠剤の場合を
示し、▲−▲は普通錠剤の場合を示す。 従つて、80℃における普通錠剤のミデカマイシ
ンの力価残存率は４週目で約50％であり、マイク
ロカプセル錠剤は約60％であつた。また40℃、相
対湿度75％における普通錠剤のミデカマイシンの
力価残存率は４週目で約55％であり、マイクロカ
プセル錠剤では約80％であつた。 これらの結果から明らかなように、溶解促進剤
であるクエン酸の被覆の効果は著明であり、ミデ
カマイシンの安定性を改善することができた。 本実施例および前記実施例48から明らかな通
り、被覆した溶解促進剤を用いることは一層の安
定化を計ることができたもので、これら以外のジ
ヨサマイシン、９，3″−ジアセチルミデカマイシ
ン、９−プロピオニルジヨサマイシンなどの本発
明で対象とする16員環マクロライド抗生物質の場
合においても同様に使用できるものである。 実施例 50 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例47および参考例２と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに成
型圧縮打錠して１錠（410mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、クエン酸35mgを含
有する錠剤を得た。 またこの錠剤２錠のスターラー法による溶出率
は、各PHとも15分値で95％以上の良好な溶出率を
示した。 実施例 51 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 酒石酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例47および参考例５と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに成
型圧縮打錠して１錠（410mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、酒石酸35mgを含有
する錠剤を得た。 またこの造粒物Ａ、造粒物Ｂおよび賦形剤等を
用いてなる混合末を、ザナシ−LZ−64で硬カプ
セルに充填して１カプセル（410mg）当りTMS−
19−Q100mg力価、グリシン170mg、酒石酸35mgを
含有するカプセル剤を得た。 さらにこの錠剤２錠、カプセル剤２カプセルの
スターラー法による溶出率は、錠剤およびカプセ
ル剤ともに各PHにて15分値で95％以上の良好な溶
出率を示した。 実施例 52 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例49および参考例１と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（410mg）
当りミデカマイシン100mg、グリシン170mg、クエ
ン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルのスターラー法
による溶出率は、各PHとも95％以上の溶出率を示
した。 実施例 53 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 酒石酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例49および参考例５と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（410mg）
当りミデカマイシン100mg力価、グリシン170mg、
酒石酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルのスターラー法
による溶出率は、各PHとも15分値で95％以上の溶
出率を示した。 実施例 54 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 27.1ｇ グリシン 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 140.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 7.0ｇ HPMC 3.5ｇ エチルセルロース 37.1ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 450.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥した後24メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 次に、この造粒物Ａ、参考例３と同様に行なつ
て得られた造粒物Ｂ、およびＬ−HPC、アビセ
ルpH301、ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、この混合末を14×８mmに成型圧縮打錠して
１錠（450mg）当りTMS−19−Q100mg、グリシ
ン170mg、クエン酸35mgを含有する錠剤を得た。 またこの錠剤２錠のスターラー法による溶出率
は、各PHとも15分値で95％以上の溶出率を示し
た。 次いで前記の溶解促進剤のクエン酸を被覆しな
いで用いた実施例35で得られたTMS−19−Ｑ錠
剤（以下、普通錠剤という）、および上記の被覆
したクエン酸を用いたTMS−19−Ｑ錠剤（以下、
マイクロカプセル錠剤という）を用いて、80℃
（密閉状態）および40℃、相対湿度75％（開放状
態）の苛酷条件下でTMS−19−Ｑの安定性を比
較した。 その結果、第４０図、第４１図に示す通りで、
第４０図は80℃条件下でのTMS−19−Ｑの力価
残存率を示すもので、図中〇−〇はマイクロカプ
セル錠剤の場合を示し、●−●は普通錠剤の場合
を示す。また第４１図は40℃、相対湿度75％条件
下でのTMS−19−Ｑの力価残存率を示すもので、
図中、△−△はマイクロカプセル錠剤の場合を示
し、▲−▲は普通錠剤の場合を示す。 さらに実施例35におけるTMS−19−Ｑの代り
にミデカマイシンを用いて同様に行なつてミデカ
マイシン100mg力価錠剤（以下、普通錠剤という）
を得、また本実施例54のTMS−19−Ｑの代りに
ミデカマイシンを用いて同様に行なつてミデカマ
イシン100mg力価錠剤（以下、マイクロカプセル
錠剤という）を得、これらを用いて80℃（密閉状
態）および40℃、相対湿度75％（開放状態）の苛
酷条件下でミデカマイシンの安定性を比較した。 その結果、第４２図、第４３図に示す通りで、
第４２図は80℃条件下でのミデカマイシンの力価
残存率を示すもので、図中〇−〇はマイクロカプ
セル錠剤の場合を示し、●−●は普通錠剤の場合
を示す。また第４３図は40℃、相対湿度75％の条
件下でのミデカマイシンの力価残存率を示すもの
で、図中△−△はマイクロカプセル錠剤の場合を
示し、▲−▲は普通錠剤の場合を示す。 TMS−19−Ｑ錠剤の場合、80℃条件下４週目
では、普通錠剤の力価残存率が約45％であるに対
しマイクロカプセル錠剤は約60％であつた。また
40℃、相対湿度75％条件下４週目では、普通錠剤
の力価残存率が約50％であるに対し、マイクロカ
プセル錠剤ではわずか10％程度の力価低下しか認
められず、溶解促進剤の被覆の効果は、特に後者
の条件で大きく現われたものであつた。またミデ
カマイシン錠剤の場合においても、80℃、および
40℃、相対湿度75％の条件とも、TMS−19−Ｑ
と同様の結果であつた。 これらの結果から、被覆した溶解促進剤を用い
ることによつて、各目的とする経口用製剤の安定
性を著明に改善することができたものである。 実施例 55 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 15.0ｇ グリシン 70.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HRMC 5.0ｇ エチルセルロース 30.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 420.0ｇ 各々実施例54および参考例３と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（420mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 このカプセル剤２カプセルのスターラー法によ
る溶出率は、各PHとも15分値で95％以上を示し
た。 実施例 56 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 27.1ｇ グリシン 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 140.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 7.0ｇ HPMC 3.5ｇ エチルセルロース 37.1ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 450.0ｇ ミデカマイシン、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合末に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥した後24メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 この造粒物Ａ、および後述参考例３と同様にし
て得られた造粒物Ｂ、さらにＬ−HPC、アビセ
ルpH301、ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、この混合末を14×８mmに成形圧縮打錠して
１錠（450mg）当りミデカマイシン100mg力価、グ
リシン170mg、クエン酸35mgを含有する錠剤を得
た。 この錠剤２錠のスターラー法による溶出率は、
各PHとも15分値で95％以上の良好な溶出率を示し
た。 実施例 57 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 15.0ｇ グリシン 70.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ エチルセルロース 30.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 420.0ｇ 各々実施例56および参考例３と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
PMC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（420mg）
当りミデカマイシン100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 このカプセル剤２カプセルのスターラー法によ
る溶出率は、各PHをも15分値で95％以上の良好な
溶出率を示した。 次いで本発明に用いられる被覆された溶解促進
剤の製造方法、用いられる溶解促進剤、被覆形成
のための製膜性物質の例を具体的に挙げるが、こ
れらは例示であつて何んら本発明に用いられる溶
解促進物質、製膜性物質、製造方法を限定するも
のではない。 参考例 １ シクロヘキサン200mlにエチルセルロース5.0ｇ
を加え、加温溶解した後、無水クエン酸15.0ｇを
加えて撹拌し、次いで徐々に放冷した後デカント
して析出物を得た。次いでこれを洗浄後通風乾燥
してエチルセルロースで被覆したクエン酸の造粒
物20ｇを得た。 参考例 ２ エチルセルロース4.0ｇを溶解したアセトン80
mlに、無水クエン酸12.0ｇを加えて撹拌した。一
方、流動パラフイン液300mlにステアリン酸マグ
ネシウム2.0ｇを加えて分散した後、これに、上
記のアセトン液を徐々に加え、室温で一昼夜撹拌
した。撹拌後デカント析出物を回収し、これを洗
浄後通風乾燥してエチルセルロースで被覆したク
エン酸の造粒物を得た。 参考例 ３ グリシン140.0ｇ、無水クエン酸35.0ｇおよび
軽質無水ケイ酸7.0ｇからなる混合末を５％
（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を噴霧結合剤として流動
層層造粒機にて造粒し、次いで乾燥後50メツシユ
篩で篩過を行なつて造粒物を得た。次いで、シク
ロヘキサン200mlにエチルセルロース3.0ｇを加え
て加温溶解した後、これに、上記の造粒物15.0ｇ
を加えて撹拌後徐々に放冷し、次いでデカントに
て析出物を得、これを洗浄後通風乾燥してクエン
酸を含有するエチルセルロースで被覆した造粒物
を得た。 参考例 ４ 参考例３と同様にして流動層造粒機を用いて得
られた造粒物12.0ｇを、エチルセルロース4.0ｇ
を溶解したアセトン80mlに加えて撹拌した。一
方、流動パラフイン300mlにステアリン酸マグネ
シウム2.0ｇを加えて分散した後これに、上記の
アセトン液を徐々に加えて室温で一昼夜撹拌し
た。撹拌後デカントにて析出物を回収し、これを
洗浄後通風乾燥してクエン酸を含有するエチルセ
ルロースで被覆した造粒物を得た。 参考例 ５ シクロヘキサン200mlにエチルセルロース5.0ｇ
を加えて加温溶解した後、酒石酸15.0ｇを加えて
徐々に撹拌後徐々に放冷し、デカントして析出物
を得、これを洗浄後通風乾燥してエチルセルロー
スで被覆した酒石酸の造粒物20ｇを得た。 参考例 ６ グリシン140.0ｇ、酒石酸35.0ｇおよび軽質無
水ケイ酸7.0ｇからなる混合物を５％（ｗ／ｗ）
HPMC水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒機
にて造粒し、乾燥後50メツシユ篩で篩過して造粒
物を得た。次いでシクロヘキサン200mlにエチル
セルロース3.0ｇを加え加温溶解した後上記の造
粒物15.0ｇを加えて撹拌し、次いで徐々に放冷し
た後デカントして析出物を得、これを洗浄後通風
乾燥して酒石酸を含有するエチルセルロースで被
覆された造粒物を得た。
信越化学社製） 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸
０〜40ｇ（０ｇ、10ｇ、20ｇ、30ｇ、40ｇ） 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC（低置換−ヒドロキシプロピルセルロー
ス：信越化学社製） 40.0ｇ アビセルPH301（旭化成工業社製） 52.7〜12.7
ｇ（52.7ｇ、42.7ｇ、32.7ｇ、22.7ｇ、12.7ｇ） ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％ｗ／wHPMC水溶液を加えて練合し、
次いで乾燥した後24メツシユ篩で篩過して造粒物
Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸（０〜40ｇ）、軽
質無水ケイ酸からなる混合物を５％ｗ／
wHPMC水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒
機にて造粒し、乾燥後24メツシユで篩過を行つて
造粒物Ｂを得た。 次いで、造粒物Ａおよび造粒物ＢにＬ−HPC
およびアビセルPH301（用いたクエン酸量により
調整する：52.7〜12.7ｇ）、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに
成型圧縮して１錠（430mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、クエン酸（０、
10、20、30、40mg）を含有する錠剤を得た。 次いでこのクエン酸０〜40mgのTMS−19−
Q100mg力価錠を、24時間絶食状態に置いた、ビ
ーグル犬（体重10Kg雄）８頭に５錠づつ100mlの
水とともに、経口投与し、経時的（15分、30分、
１時間、２時間、４時間、６時間）に2.5c.c.採血
し、バイオアツセイ法（マイクロコツカス・ルテ
ウスATCC9341被検菌使用）にて、各時間の血中
濃度を測定し、各クエン酸量におけるAUCを算
出した。 その平均AUCの結果は、第２９図に示す通り
であり、クエン酸量30mg〜40mgで、AUC値は、
飽和することがわかつた。 実施例 30 健康成人14名に、後述実施例35で得たグリシン
170mg、クエン酸35mgを含有するTMS−19−
Q100mg力価錠を空腹時６錠づつ120mlの水ととも
に服用し、経時的（15分、30分、１時間、２時
間、４時間、６時間、８時間）に５ml採血し、バ
イオアツセイ法にて各時間の血中濃度を測定し
た。さらにクロスオーバー法にて、グリシンおよ
びクエン酸を除いたTMS−19−Q100mg力価錠を
実施例35に準じて調製し、これを上記の操作通り
投与し、血中濃度を測定した。その14名の平均血
中濃度は第３０図に示す通りで、第３０図中●−
●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Q100mg
力価錠の平均血中濃度曲線であり、Γ−Γは、グ
リシン、クエン酸を含有しないTMS−19−Q100
mg力価の平均血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線から、グリシン、クエン酸含有TMS−19−
Ｑ錠の場合のAUCを求めると3.05μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のALUを求めると1.65μｇ力価・
hr／mlであり、AUCはグリシン、クエン酸含有
TMS−19−Ｑ錠の方が約２倍改善されたもので
あつた。さらに、14名の中の無酸症群６名の平均
血中濃度は第３１図に示す通りで、第３１図中●
−●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ錠
〇−〇はグリシン、クエン酸を含有しないTMS
−19−Ｑ錠の血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線からグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ
錠の場合のAUCを求めると、1.99μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のAUCを求めると0.23μｇ力価・
hr／mlとなり、AUCは、グリシン、クエン酸含
有TMS−19−Ｑ錠の方が約５倍改善されたもの
であつた。 実施例 31 目本薬局方第一液（PH1.2）40mlに水120mlを加
え、37℃恒温槽に保存後、ミデカマイシン200mg
を加え、マグネチツクスターラー（200rpm）で
撹拌し、経時的（５分、15分、30分）に５mlをサ
ンプリングし吸光度（波長232nｍ）を測定し、
溶出率を求めた。さらに日本薬局方第一液と目本
薬局方第二液を混ぜ合せ、PH２、PH３、PH４、PH
５に調製した水溶液および生理食塩水を用い、前
記の操作に従い溶出率を求めた。 その結果は、第３２図に示す通りで、第３２図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液●−●はPH２の水溶液、
△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶液、
×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水にお
ける溶出曲線を示すものである。このことからPH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は95％以上と良好であつた。しかし、PH４、PH
５の水溶液では15分値の溶出率は、45〜60％であ
り、さらに生理食塩水では15分値の溶出率は、15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPHが
PH1.2の水溶液ではPH1.68、PH２の水溶液ではPH
2.94、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４の水溶液で
はPH5.66、PH５の水溶液ではPH5.74、生理食塩水
ではPH5.85であり、最終PHが4.37以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 32 実施例31と同様の操作、条件で９−プロピオニ
ルジヨサマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３３図に示す通りで、第３３図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水に
おける溶出曲線を示すものである。このことか
ら、PH1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値
の溶出率は、95％以上と良好であつた。しかし、
PH４、PH５の水溶液では、15分値の溶出率は45〜
55％であり、さらに生理食塩水では15分値の溶出
率が、10％と非常に悪かつた。このことは、30分
後のPHが、PH1.2の水溶液ではPH1.69、PH２の水
溶液ではPH2.98、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４
の水溶液ではPH5.67、PH５の溶液ではPH5.76、生
理食塩水ではPH5.84であり、最終PHが4.37以下の
PHで、溶出率は、15分値でほとんど溶出せしめる
ものであつた。 実施例 33 実施例31と同様の操作、条件でジヨサマイシン
の溶出率を求めた。 その結果は、第３４図に示す通りで、第３４図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水の
溶出曲線を示すものである。このことから、PH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は、95％以上と良好であつた。しかし、PH４、
PH５の水溶液では、15分値の溶出率は50〜60％で
あり、さらに生理食塩水では15分値の溶出率が15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPH
1.2の水溶液ではPH1.65、PH２の水溶液ではPH
2.95、PH３の水溶液ではPH4.35、PH４の水溶液で
はPH5.65、PH５の水溶液ではPH5.72、生理食塩水
ではPH5.82であり、最終PHが4.35以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 34 実施例31の条件にさらに日本薬局方第一液と目
本薬局方第二液を混ぜ合せPH2.5の水溶液も調製
し、実施例31と同様操作で９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３５図に示す通りで、第３５図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、★−★はPH2.5の水溶液、△−△はPH３の水
溶液、▲−▲はPH４の水溶液、×−×はPH５の水
溶液、×…×は生理食塩水の溶出曲線を示すもの
である。このことから、PH1.2、PH２、PH2.5の水
溶液の15分値の溶出率は95％以上と良好であつ
た。しかしPH３の水溶液では、15分値の溶出率が
50％であり、さらにPH４、PH５の水溶液や生理食
塩水では、15分値の溶出率が５〜10％と悪かつ
た。このことは、30分後のPHが、PH1.2の水溶液
ではPH1.96、PH2.0の水溶液では2.95、PH2.5の水
溶液では3.77、PH３の水溶液では4.37、PH４の水
溶液では5.63、PH５の水溶液では5.77、生理食塩
水では、PH5.80であり、最終PHが3.77以下のPH
で、溶出率は、15分値でほとんど溶出せしめるも
のであつた。 実施例 35 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練合
した後乾燥し、次いで24メツシユ篩で、篩過して
造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に噴霧結合剤として５％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を用いて流動層造粒機で造粒
を行ない、次いでこれを乾燥後、24メツシユで篩
過を行なつて造粒物Ｂを得た。この造粒物Ａおよ
び造粒物ＢにＬ−HPC、アビセルpH301、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合
末を14×8nｍに成型圧縮して１錠（430mg）当り
TMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエン
酸35mgを含有する錠剤を得た。 また、この錠剤２錠を、前記実施例26の操作に
従つて、PH1.2、PH２、PH３、PH４、PH５の水溶
液、および生理食塩水の各40mlに水120mlを用い
て溶出率（以下、スターラー法による溶出率を略
す）を求めると、各PHとも、15分値で95％以上の
良好な溶出率を示した。 実施例 36 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ 白 糖 649.7ｇ HPMC 10.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、軽
質無水ケイ酸、白糖からなる混合物に10％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を加えて練合した。この練合
物を円筒式造粒機で顆粒にした後乾燥して１ｇ中
にTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、ク
エン酸35mg含有する顆粒剤とした。またこの顆粒
剤２ｇを用いた各PHの溶出率は、15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 37 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 白 糖 669.7ｇ HPMC 20.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、白
糖からなる混合物を流動層造粒法で造粒を行つ
た。この時噴霧結合剤として５％（ｗ／ｗ）
HPMC（50％アルコール溶液）を用いて造粒を行
行つた。乾燥後30メツシユの篩で篩過して１ｇ中
にTMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエ
ン酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒
２ｇを用いたスターラー法による溶出率は、各PH
とも15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 38 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 150 ｇ 酒石酸 35 ｇ 軽質無水ケイ酸 10 ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 実施例35と同様の操作を行ない、１錠（410mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、Glu・Na150mg、
酒石酸35mgを含有する錠剤を得た。またこの錠剤
２錠を用いたスターラー法による溶出率は、各PH
とも15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 39 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ リン酸カルシウム 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 軽質無水ケイ酸 3.0ｇ 白 糖 67.0ｇ HPMC 1.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に、
TMS−19−Q100mg力価、リン酸カルシウム150
mg、クエン酸35mgを含有する顆粒剤を得た。ま
た、この顆粒剤２ｇを用いたスターラー法による
溶出率は、各PHとも15分値で95％以上と良好であ
つた。 実施例 40 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ Asp・Na 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 白 糖 69.0ｇ HPMC 2.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例37と同様の操作を行ない、１ｇ中に
TMS−19−Q100mg力価Asp・Na150mg、クエン
酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒２
ｇを用いたスターラー法による溶出率は、各PHと
も15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 41 ＜処方＞ ミデカマイシン 10 ｇ リン酸カルシウム 7.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 28.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 上記含量より成るミデカマイシン、グリシン、
無水クエン酸、軽質無水ケイ酸、白糖からなる混
合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練
合した。この練合物を円筒式造粒機で顆粒にした
後、乾燥して１ｇ中にミデカマイシン200mg、リ
ン酸カルシウム150mg、クエン酸36mgを含有する
顆粒剤を得た。またこの顆粒２ｇを用いたスター
ラー法による溶出率は、各PHとも15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 42 ＜処方＞ ９−プロピオニル−ジヨサイマイシン 10 ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９−
プロピオニル−ジヨサマイシン200mg、グリシン
170mg、クエン酸36mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いたスターラー法による溶
出率は、各PHとも15分値で95％以上と良好であつ
た。 実施例 43 ＜処方＞ ジヨサマイシン 10 ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中にジヨ
サマイシン200mg、グリシン170mg、クエン酸36mg
含有する顆粒剤を得た。またこの顆粒２ｇを用い
たスターラー法による溶出率は、各PHとも15分値
で95％以上と良好であつた。 実施例 44 ＜処方＞ ９，3″−ジアセチル−ミデカマイシン 5 ｇ グリシン 8.5ｇ 酒石酸 2.0ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 32.5ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50 ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９，
3″−ジアセチル−ミデカマイシン100mg、グリシ
ン170mg、酒石酸40mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いたスタラー法による溶出
率は、各PHとも15分値で、95％以上と良好であつ
た。 実施例 45 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 70.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 合 計 400.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、軽質無水ケイ酸か
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ｂを得た。 この造粒物Ａおよび造粒物Ｂに、Ｌ−HPC、
アビセルpH301、ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、この混合末をザナシ−LZ−64
（Zanashi社製）で硬カプセルに充填して１カプ
セル（400mg）当りTMS100mg力価、グリシン170
mg、クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルのスターラー法
による溶出率は、各PHとも15分値で95％以上の良
好な溶出率を示した。 実施例 46 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ Glu・Na 50.0ｇ 軽質無水ケイ酸 25.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 100.0ｇ 酒石酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 380.0ｇ 実施例45と同様の操作を行ない、１カプセル
（380mg）当り、TMS−19−Q100mg、Glu・
Na150mg、酒石酸35mgを含有するカプセル剤を得
た。 またこのカプセル剤２カプセルを用いたスター
ラー法による溶出率は、各PHとも15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 47 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース（和光純薬社製） 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥後24メツシユ篩で篩
過して造粒物Ａを得た。 次いでこの造粒物Ａ、後述参考例１と同様の操
作を行なつて得られた造粒物Ｂ組成を有する造粒
物ＢおよびＬ−HPC、アビセルpH301、ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合末
を14×８mmに成形圧縮打錠した後、１錠（410mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有する錠剤を得た。またこの造
粒物Ａ、造粒物Ｂおよび賦形剤等の混合末を、ザ
ナシ−LZ−64で硬カプセルに充填して１カプセ
ル（410mg当り）TMS−19−Q100mg力価、グリ
シン170mg、クエン酸35mgを含有するカプセル剤
を得た。 さらに、この錠剤２錠、カプセル剤２カプセル
のスターラー法による溶出率は、錠剤およびカプ
セル剤ともに、各PHにて15分値で95％以上の良好
な溶出率を示した。 実施例 48 次に被覆を施していない溶解促進物質であるク
エン酸を用いた実施例35で得たTMS−19−Q100
mg力価の錠剤は、そのクエン酸とTMS−19−Ｑ
との接触による長期間保存時の影響が考えられ
た。 従つて、実施例35で得られたTMS−19−Ｑ錠
剤（以下、普通錠剤という）と実施例47で得られ
た被覆したクエン酸を用いたTMS−19−Ｑ錠剤
（以下、マイクロカプセル錠剤という）とについ
て、80℃（密閉状態）および40℃、相対湿度75％
（開放状態）の苛酷条件下でTMS−19−Ｑの安定
性を比較した。 その結果、第３６図、第３７図に示す通りで、
第３６図中、●−●は80℃条件下での普通錠剤の
TMS−19−Ｑの力価残存率を示し、〇−〇は80
℃条件下でのマイクロカプセル錠剤のTMS−19
−Ｑの力価残存率を示したものである。 また第３７図は、40℃、相対湿度75％における
TMS−19−Ｑの力価残存率を示すもので、図中、
▲−▲は普通錠剤の場合を示し、△−△はマイク
ロカプセル錠剤の場合を示したものである。 その結果、80℃の試験条件では、普通錠剤の力
価残存率は４週目で約45％であり、またマイクロ
カプセル錠剤の力価残存率は４週目で約55％であ
つた。さらに40℃、相対湿度75％の試験条件で
は、普通錠剤の力価残存率は４週目で約50％であ
り、マイクロカプセル錠剤の力価残存率は４週目
で約85％であつた。これらの結果から明らかな通
り、溶解促進剤であるクエン酸の被覆による効果
は著明であり、TMS−19−Ｑ錠剤の安定性を改
善することができたものであつた。 実施例 49 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ ミデカマイシン、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合末に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥した後、24メツシユ
篩で篩過して造粒物Ａを得た。 次いでこの造粒物Ａを後述参考例１と同様の操
作を行なつて得られた造粒物Ｂ組成を有する造粒
物Ｂ、およびＬ−HPC、アビヒルpH301、ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合
末を14×８mmに成型圧縮打錠して、１錠（410mg）
当りミデカマイシン100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有した錠剤（以下、マイクロカ
プセル錠剤という）を得た。 またこの錠剤２錠のスターラー法による溶出率
は、各PHとも15分値で95％以上の良好な溶出率を
示した。 また前記実施例35のTMS−19−Ｑの代りにミ
デカマイシンを用いて同様の操作でミデカマイシ
ン100mg力価の錠剤（以下、普通錠剤という）を
得た。 次いでこれらの錠剤について、80℃（密閉状
態）の苛酷条件下ミデカマイシンの安定性を比較
した。 その結果、第３８図、第３９図に示す通りで、
第３８図は80℃条件下でのミデカマイシンの力価
残存率を示すもので、また図中〇−〇はマイクロ
カプセル錠剤の場合を示し、●−●は普通錠剤の
場合を示す。また第３９図は40℃、相対湿度75％
条件下でのミデカマイシンの力価残存率を示し、
また図中△−△はマイクロカプセル錠剤の場合を
示し、▲−▲は普通錠剤の場合を示す。 従つて、80℃における普通錠剤のミデカマイシ
ンの力価残存率は４週目で約50％であり、マイク
ロカプセル錠剤は約60％であつた。また40℃、相
対湿度75％における普通錠剤のミデカマイシンの
力価残存率は４週目で約55％であり、マイクロカ
プセル錠剤では約80％であつた。 これらの結果から明らかなように、溶解促進剤
であるクエン酸の被覆の効果は著明であり、ミデ
カマイシンの安定性を改善することができた。 本実施例および前記実施例48から明らかな通
り、被覆した溶解促進剤を用いることは一層の安
定化を計ることができたもので、これら以外のジ
ヨサマイシン、９，3″−ジアセチルミデカマイシ
ン、９−プロピオニルジヨサマイシンなどの本発
明で対象とする16員環マクロライド抗生物質の場
合においても同様に使用できるものである。 実施例 50 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例47および参考例２と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに成
型圧縮打錠して１錠（410mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、クエン酸35mgを含
有する錠剤を得た。 またこの錠剤２錠のスターラー法による溶出率
は、各PHとも15分値で95％以上の良好な溶出率を
示した。 実施例 51 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 酒石酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例47および参考例５と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに成
型圧縮打錠して１錠（410mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、酒石酸35mgを含有
する錠剤を得た。 またこの造粒物Ａ、造粒物Ｂおよび賦形剤等を
用いてなる混合末を、ザナシ−LZ−64で硬カプ
セルに充填して１カプセル（410mg）当りTMS−
19−Q100mg力価、グリシン170mg、酒石酸35mgを
含有するカプセル剤を得た。 さらにこの錠剤２錠、カプセル剤２カプセルの
スターラー法による溶出率は、錠剤およびカプセ
ル剤ともに各PHにて15分値で95％以上の良好な溶
出率を示した。 実施例 52 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 無水クエン酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例49および参考例１と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（410mg）
当りミデカマイシン100mg、グリシン170mg、クエ
ン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルのスターラー法
による溶出率は、各PHとも95％以上の溶出率を示
した。 実施例 53 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ グリシン 170.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 酒石酸 35.0ｇ エチルセルロース 11.7ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 各々実施例49および参考例５と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（410mg）
当りミデカマイシン100mg力価、グリシン170mg、
酒石酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルのスターラー法
による溶出率は、各PHとも15分値で95％以上の溶
出率を示した。 実施例 54 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 27.1ｇ グリシン 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 140.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 7.0ｇ HPMC 3.5ｇ エチルセルロース 37.1ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 8.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 450.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥した後24メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 次に、この造粒物Ａ、参考例３と同様に行なつ
て得られた造粒物Ｂ、およびＬ−HPC、アビセ
ルpH301、ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、この混合末を14×８mmに成型圧縮打錠して
１錠（450mg）当りTMS−19−Q100mg、グリシ
ン170mg、クエン酸35mgを含有する錠剤を得た。 またこの錠剤２錠のスターラー法による溶出率
は、各PHとも15分値で95％以上の溶出率を示し
た。 次いで前記の溶解促進剤のクエン酸を被覆しな
いで用いた実施例35で得られたTMS−19−Ｑ錠
剤（以下、普通錠剤という）、および上記の被覆
したクエン酸を用いたTMS−19−Ｑ錠剤（以下、
マイクロカプセル錠剤という）を用いて、80℃
（密閉状態）および40℃、相対湿度75％（開放状
態）の苛酷条件下でTMS−19−Ｑの安定性を比
較した。 その結果、第４０図、第４１図に示す通りで、
第４０図は80℃条件下でのTMS−19−Ｑの力価
残存率を示すもので、図中〇−〇はマイクロカプ
セル錠剤の場合を示し、●−●は普通錠剤の場合
を示す。また第４１図は40℃、相対湿度75％条件
下でのTMS−19−Ｑの力価残存率を示すもので、
図中、△−△はマイクロカプセル錠剤の場合を示
し、▲−▲は普通錠剤の場合を示す。 さらに実施例35におけるTMS−19−Ｑの代り
にミデカマイシンを用いて同様に行なつてミデカ
マイシン100mg力価錠剤（以下、普通錠剤という）
を得、また本実施例54のTMS−19−Ｑの代りに
ミデカマイシンを用いて同様に行なつてミデカマ
イシン100mg力価錠剤（以下、マイクロカプセル
錠剤という）を得、これらを用いて80℃（密閉状
態）および40℃、相対湿度75％（開放状態）の苛
酷条件下でミデカマイシンの安定性を比較した。 その結果、第４２図、第４３図に示す通りで、
第４２図は80℃条件下でのミデカマイシンの力価
残存率を示すもので、図中〇−〇はマイクロカプ
セル錠剤の場合を示し、●−●は普通錠剤の場合
を示す。また第４３図は40℃、相対湿度75％の条
件下でのミデカマイシンの力価残存率を示すもの
で、図中△−△はマイクロカプセル錠剤の場合を
示し、▲−▲は普通錠剤の場合を示す。 TMS−19−Ｑ錠剤の場合、80℃条件下４週目
では、普通錠剤の力価残存率が約45％であるに対
しマイクロカプセル錠剤は約60％であつた。また
40℃、相対湿度75％条件下４週目では、普通錠剤
の力価残存率が約50％であるに対し、マイクロカ
プセル錠剤ではわずか10％程度の力価低下しか認
められず、溶解促進剤の被覆の効果は、特に後者
の条件で大きく現われたものであつた。またミデ
カマイシン錠剤の場合においても、80℃、および
40℃、相対湿度75％の条件とも、TMS−19−Ｑ
と同様の結果であつた。 これらの結果から、被覆した溶解促進剤を用い
ることによつて、各目的とする経口用製剤の安定
性を著明に改善することができたものである。 実施例 55 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 15.0ｇ グリシン 70.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HRMC 5.0ｇ エチルセルロース 30.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 420.0ｇ 各々実施例54および参考例３と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
HPC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（420mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 このカプセル剤２カプセルのスターラー法によ
る溶出率は、各PHとも15分値で95％以上を示し
た。 実施例 56 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 27.1ｇ グリシン 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 140.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 7.0ｇ HPMC 3.5ｇ エチルセルロース 37.1ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルpH301 13.3ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 450.0ｇ ミデカマイシン、軽質無水ケイ酸、グリシンか
らなる混合末に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合し、次いで乾燥した後24メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 この造粒物Ａ、および後述参考例３と同様にし
て得られた造粒物Ｂ、さらにＬ−HPC、アビセ
ルpH301、ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、この混合末を14×８mmに成形圧縮打錠して
１錠（450mg）当りミデカマイシン100mg力価、グ
リシン170mg、クエン酸35mgを含有する錠剤を得
た。 この錠剤２錠のスターラー法による溶出率は、
各PHとも15分値で95％以上の良好な溶出率を示し
た。 実施例 57 〔造粒物Ａ組成〕 ミデカマイシン 100.0ｇ 軽質無水ケイ酸 15.0ｇ グリシン 70.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ エチルセルロース 30.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルpH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 420.0ｇ 各々実施例56および参考例３と同様に行なつて
得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂ、さらにＬ−
PMC、アビセルpH301、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合末をザナシ−LZ
−64で硬カプセルに充填して１カプセル（420mg）
当りミデカマイシン100mg力価、グリシン170mg、
クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 このカプセル剤２カプセルのスターラー法によ
る溶出率は、各PHをも15分値で95％以上の良好な
溶出率を示した。 次いで本発明に用いられる被覆された溶解促進
剤の製造方法、用いられる溶解促進剤、被覆形成
のための製膜性物質の例を具体的に挙げるが、こ
れらは例示であつて何んら本発明に用いられる溶
解促進物質、製膜性物質、製造方法を限定するも
のではない。 参考例 １ シクロヘキサン200mlにエチルセルロース5.0ｇ
を加え、加温溶解した後、無水クエン酸15.0ｇを
加えて撹拌し、次いで徐々に放冷した後デカント
して析出物を得た。次いでこれを洗浄後通風乾燥
してエチルセルロースで被覆したクエン酸の造粒
物20ｇを得た。 参考例 ２ エチルセルロース4.0ｇを溶解したアセトン80
mlに、無水クエン酸12.0ｇを加えて撹拌した。一
方、流動パラフイン液300mlにステアリン酸マグ
ネシウム2.0ｇを加えて分散した後、これに、上
記のアセトン液を徐々に加え、室温で一昼夜撹拌
した。撹拌後デカント析出物を回収し、これを洗
浄後通風乾燥してエチルセルロースで被覆したク
エン酸の造粒物を得た。 参考例 ３ グリシン140.0ｇ、無水クエン酸35.0ｇおよび
軽質無水ケイ酸7.0ｇからなる混合末を５％
（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を噴霧結合剤として流動
層層造粒機にて造粒し、次いで乾燥後50メツシユ
篩で篩過を行なつて造粒物を得た。次いで、シク
ロヘキサン200mlにエチルセルロース3.0ｇを加え
て加温溶解した後、これに、上記の造粒物15.0ｇ
を加えて撹拌後徐々に放冷し、次いでデカントに
て析出物を得、これを洗浄後通風乾燥してクエン
酸を含有するエチルセルロースで被覆した造粒物
を得た。 参考例 ４ 参考例３と同様にして流動層造粒機を用いて得
られた造粒物12.0ｇを、エチルセルロース4.0ｇ
を溶解したアセトン80mlに加えて撹拌した。一
方、流動パラフイン300mlにステアリン酸マグネ
シウム2.0ｇを加えて分散した後これに、上記の
アセトン液を徐々に加えて室温で一昼夜撹拌し
た。撹拌後デカントにて析出物を回収し、これを
洗浄後通風乾燥してクエン酸を含有するエチルセ
ルロースで被覆した造粒物を得た。 参考例 ５ シクロヘキサン200mlにエチルセルロース5.0ｇ
を加えて加温溶解した後、酒石酸15.0ｇを加えて
徐々に撹拌後徐々に放冷し、デカントして析出物
を得、これを洗浄後通風乾燥してエチルセルロー
スで被覆した酒石酸の造粒物20ｇを得た。 参考例 ６ グリシン140.0ｇ、酒石酸35.0ｇおよび軽質無
水ケイ酸7.0ｇからなる混合物を５％（ｗ／ｗ）
HPMC水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒機
にて造粒し、乾燥後50メツシユ篩で篩過して造粒
物を得た。次いでシクロヘキサン200mlにエチル
セルロース3.0ｇを加え加温溶解した後上記の造
粒物15.0ｇを加えて撹拌し、次いで徐々に放冷し
た後デカントして析出物を得、これを洗浄後通風
乾燥して酒石酸を含有するエチルセルロースで被
覆された造粒物を得た。
第１図はミデカマイシンの安定性の経時変化お
よびミデカマイシンの分解によつて生じた成分の
生成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、第２図はリ
ン酸カルシウム添加によるミデカマイシンの安定
化曲線を示し、第３図はクエン酸トリナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第４図はＬ−アスパラギン酸モノナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第５図はＬ−グルタミン酸モノナトリウムの
安定化曲線を示し、第６図はジヨサマイシンの安
定性の経時変化、およびジヨサマイシンの分解に
よつて生じた成分の生成比率の経時変化、さらに
グリシン添加によるジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、第７図はリン酸カルシウム添加によるジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、第８図はクエ
ン酸トリナトリウム塩添加によるジヨサマイシン
の安定化曲線を示し、第９図はＬ−アスパラギン
酸モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、第１０図はＬ−グルタミン酸
モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１１図は９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定性の経時変化、および９−プ
ロピオニルジヨサマイシンの分解によつて生じた
成分の生成比率の経時変化、さらにグリシン添加
による９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化
曲線を示し、第１２図はリン酸カルシウム添加に
よる９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲
線を示し、第１３図はクエン酸トリナトリウム塩
添加による９−プロピオニルジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、第１５図はＬ
−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による９−
プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を示
し、第１６図はTMS−19−Ｑの安定性の経時変
化、およびTMS−19−Ｑの分解によつて生じた
成分比率の経時変化、さらにグリシン添加による
TMS−19−Ｑの安定性曲線を示し、第１７図は
リン酸カルシウム添加によるTMS−19−Ｑの安
定性曲線を示し、第１８図はクエン酸トリナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第１９図はＬ−アスパラギン酸モノナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第２０図はＬ−グルタミン酸モノナトリウ
ム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を示
し、第２１図は９，3″−ジアセチルミデカマイシ
ンの安定性の経時変化、および９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの分解によつて生じた成分の生
成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２２図はリン酸カルシウム添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２３図はクエン酸トリナトリウム塩添
加による９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安
定性曲線を示し、第２４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンの安定性曲線を示し、第２５図は
Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２６図はTMS−19−ＱのPHに対する
溶出曲線を示し、第２７図はTMS−19−Ｑのク
エン酸量に対する溶出曲線を示し、第２８図は
TMS−19−Ｑの酒石酸量に対する溶出曲線を示
し、第２９図はTMS−19−Ｑ錠を用いたビーグ
ル犬による血中濃度曲線を示し、第３０図は
TMS−19−Ｑ錠を用いた人による血中濃度曲線
を示し、第３１図はTMS−19−Ｑ錠を用いた無
酸症群による血中濃度曲線を示し、第３２図はミ
デカマイシンのPHに対する溶出曲線を示し、第３
３図は９−プロピオニルジヨサマイシンのPHに対
する溶出曲線を示し、第３４図はジヨサマイシン
PHに対する溶出曲線を示し、第３５図は９，3″−
ジアセチルミデカマイシンのPHに対する溶出曲線
を示し、第３６図はTMS−19−Ｑのマイクロカ
プセル錠剤と普通錠剤の80℃条件下での力価残存
率を示し、第３７図はTMS−19−Ｑのマイクロ
カプセル錠剤と普通錠剤の40℃、相対湿度75％条
件での力価残存率を示し、第３８図はミデカマイ
シンのマイクロカプセル錠剤と普通錠剤の80℃条
件下での力価残存率を示し、第３９図はミデカマ
イシンのマイクロカプセル錠剤と普通錠剤の40
℃、相対湿度75％条件下での力価残存率を示し、
第４０図はTMS−19−Ｑのマイクロカプセル錠
剤と普通錠剤の80℃条件下での力価残存率を示
し、第４１図はTMS−19−Ｑのマイクロカプセ
ル錠剤と普通錠剤の40℃、相対湿度75％での力価
残存率を示し、第４２図はミデカマイシンのマイ
クロカプセル錠剤と普通錠剤の80℃条件下での力
価残存率を示し、第４３図はミデカマイシンのマ
イクロカプセル錠と普通錠剤の40℃、相対湿度の
条件下での力価残存率を示す。
よびミデカマイシンの分解によつて生じた成分の
生成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、第２図はリ
ン酸カルシウム添加によるミデカマイシンの安定
化曲線を示し、第３図はクエン酸トリナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第４図はＬ−アスパラギン酸モノナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第５図はＬ−グルタミン酸モノナトリウムの
安定化曲線を示し、第６図はジヨサマイシンの安
定性の経時変化、およびジヨサマイシンの分解に
よつて生じた成分の生成比率の経時変化、さらに
グリシン添加によるジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、第７図はリン酸カルシウム添加によるジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、第８図はクエ
ン酸トリナトリウム塩添加によるジヨサマイシン
の安定化曲線を示し、第９図はＬ−アスパラギン
酸モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、第１０図はＬ−グルタミン酸
モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１１図は９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定性の経時変化、および９−プ
ロピオニルジヨサマイシンの分解によつて生じた
成分の生成比率の経時変化、さらにグリシン添加
による９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化
曲線を示し、第１２図はリン酸カルシウム添加に
よる９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲
線を示し、第１３図はクエン酸トリナトリウム塩
添加による９−プロピオニルジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、第１５図はＬ
−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による９−
プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を示
し、第１６図はTMS−19−Ｑの安定性の経時変
化、およびTMS−19−Ｑの分解によつて生じた
成分比率の経時変化、さらにグリシン添加による
TMS−19−Ｑの安定性曲線を示し、第１７図は
リン酸カルシウム添加によるTMS−19−Ｑの安
定性曲線を示し、第１８図はクエン酸トリナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第１９図はＬ−アスパラギン酸モノナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第２０図はＬ−グルタミン酸モノナトリウ
ム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を示
し、第２１図は９，3″−ジアセチルミデカマイシ
ンの安定性の経時変化、および９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの分解によつて生じた成分の生
成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２２図はリン酸カルシウム添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２３図はクエン酸トリナトリウム塩添
加による９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安
定性曲線を示し、第２４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンの安定性曲線を示し、第２５図は
Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２６図はTMS−19−ＱのPHに対する
溶出曲線を示し、第２７図はTMS−19−Ｑのク
エン酸量に対する溶出曲線を示し、第２８図は
TMS−19−Ｑの酒石酸量に対する溶出曲線を示
し、第２９図はTMS−19−Ｑ錠を用いたビーグ
ル犬による血中濃度曲線を示し、第３０図は
TMS−19−Ｑ錠を用いた人による血中濃度曲線
を示し、第３１図はTMS−19−Ｑ錠を用いた無
酸症群による血中濃度曲線を示し、第３２図はミ
デカマイシンのPHに対する溶出曲線を示し、第３
３図は９−プロピオニルジヨサマイシンのPHに対
する溶出曲線を示し、第３４図はジヨサマイシン
PHに対する溶出曲線を示し、第３５図は９，3″−
ジアセチルミデカマイシンのPHに対する溶出曲線
を示し、第３６図はTMS−19−Ｑのマイクロカ
プセル錠剤と普通錠剤の80℃条件下での力価残存
率を示し、第３７図はTMS−19−Ｑのマイクロ
カプセル錠剤と普通錠剤の40℃、相対湿度75％条
件での力価残存率を示し、第３８図はミデカマイ
シンのマイクロカプセル錠剤と普通錠剤の80℃条
件下での力価残存率を示し、第３９図はミデカマ
イシンのマイクロカプセル錠剤と普通錠剤の40
℃、相対湿度75％条件下での力価残存率を示し、
第４０図はTMS−19−Ｑのマイクロカプセル錠
剤と普通錠剤の80℃条件下での力価残存率を示
し、第４１図はTMS−19−Ｑのマイクロカプセ
ル錠剤と普通錠剤の40℃、相対湿度75％での力価
残存率を示し、第４２図はミデカマイシンのマイ
クロカプセル錠剤と普通錠剤の80℃条件下での力
価残存率を示し、第４３図はミデカマイシンのマ
イクロカプセル錠と普通錠剤の40℃、相対湿度の
条件下での力価残存率を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 16員環マクロライド抗生物質経口用製剤にお
いて、下記一般式 （ただし式中、R1、R2、R3はいずれも水素原子
または低級アルカノイル基を示し、R4は低級ア
ルカノイル基を示す）で表わされる16員環マクロ
ライド抗生物質、水溶液中でPH３〜6.5を呈する
安定化剤の１種または２種以上を16員環マクロラ
イド抗生物質100mg力価当たり少なくとも10mg、
および水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進物
質の１種または２種以上を16員環マクロライド抗
生物質100mg力価当たり少なくとも５mgを含有し、
溶解促進物質が製膜性物質で被覆された溶解促進
物質であることを特徴とする16員環マクロライド
抗生物質の安定な経口用製剤。 ２ 16員環マクロライド抗生物質が、９−ヒドロ
キシ系または９−アシルオキシ系16員環マクロラ
イド抗生物質である特許請求の範囲第１項記載の
経口用製剤。 ３ ９−ヒドロキシ系または９−アシルオキシ系
16員環マクロライド抗生物質が、SF−837、ジヨ
サマイシン、3″−プロピオニルロイコマイシン
A5、９，3″−ジアセチルSF−837または９−プロ
ピオニルジヨサマイシンである特許請求の範囲第
２項記載の経口用製剤。 ４ 安定化剤が、中性アミノ酸、グリシンアルミ
ニウム塩、酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性ア
ミノ酸、一価有機カルボン酸塩基性塩、多価有機
カルボン酸塩基性塩またはリン酸カルシウムであ
る特許請求の範囲第１項記載の経口用製剤。 ５ 安定化剤が、グリシン、アラニン、グルタミ
ン酸モノナトリウム塩、アスパラギン酸モノナト
リウム塩、ヒスチジン、クエン酸トリナトリウム
塩、リン酸カルシウムである特許請求の範囲第４
項記載の経口用製剤。 ６ 16員環マクロライド系抗生物質100mg力価当
り、水溶液中でPH３〜6.5を呈する安定化剤が100
〜1000mgである特許請求の範囲第１項記載の経口
用製剤。 ７ 溶解促進物質が、一価有機カルボン酸、多価
有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基性塩また
は酸性多価無機酸モノ塩基性塩である特許請求の
範囲第１項記載の経口用製剤。 ８ 溶解促進物質が、酒石酸、クエン酸モノナト
リウム塩またはリン酸２水素ナトリウムである特
許請求の範囲第７項記載の経口用製剤。 ９ 16員環マクロライド抗生物質100mg力価当り、
水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進物質が５
〜100mgである特許請求の範囲第１項記載の経口
用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4954583A JPS59175414A (ja) | 1983-03-23 | 1983-03-23 | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4954583A JPS59175414A (ja) | 1983-03-23 | 1983-03-23 | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175414A JPS59175414A (ja) | 1984-10-04 |
| JPH0129172B2 true JPH0129172B2 (ja) | 1989-06-08 |
Family
ID=12834159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4954583A Granted JPS59175414A (ja) | 1983-03-23 | 1983-03-23 | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175414A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63159317A (ja) * | 1986-12-24 | 1988-07-02 | Terumo Corp | アラントイン含有水性製剤 |
| CA2354558A1 (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Suntory Limited | Oral pharmaceutical composition |
| EP2214484A4 (en) | 2007-10-25 | 2013-01-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS |
| JP2011502140A (ja) * | 2007-10-29 | 2011-01-20 | ルピン・リミテッド | トルテロジンの制御放出型医薬組成物 |
| EP2358379B1 (en) | 2008-10-24 | 2015-12-16 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefenses using triazole-containing macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| KR20140139083A (ko) * | 2012-03-27 | 2014-12-04 | 셈프라 파마슈티컬스, 인크. | 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제 |
| JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
| EP2968384A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
-
1983
- 1983-03-23 JP JP4954583A patent/JPS59175414A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59175414A (ja) | 1984-10-04 |
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