CN104739816A - 包括手性异构化合物的赖葡锌药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供预防或治疗人或哺乳动物的锌及赖氨酸缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良等的包含手性异构化合物的赖葡锌的组合物及其制备方法和作为保健食品和药物中的应用，使所得产品在临床使用上更具有新的适应群体或更好的针对性或临床安全性等。

Description

包括手性异构化合物的赖葡锌药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗人或哺乳动物的锌及赖氨酸缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良的包括手性异构化合物的赖葡锌或赖氨葡锌或赖氨酸葡萄糖酸锌的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

赖氨酸属碱性氨基酸，有DL-赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期等，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为“第一缺乏氨基酸”。

L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8：923-924；)。

锌是生物体内不可缺少的微量元素，参与体内许多酶的合成，具有重要的生理调节功能。在组织呼吸中，锌对蛋白质的合成、红细胞膜和造血过程均有重要作用。锌能与硫醇结合，阻断硫醇与铁结台，抑制铁的催化氧化反应和形成自由基，锌也能抑制脂肪的过氧化作用，稳定细胞膜使之对自由基的攻击更具抵抗力，因此，锌不但对细胞生长而且对细胞的保护具有重要意义(吴中，锌制剂的临床应用，实用医学杂志，1999年第15卷第7期，p587-588)。

目前，文献报道了盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌[中国专利申请公布号：CN103976992A；中国专利：CN104257648A；葡萄糖酸锌(C₁₂H₂₂O₁₄Zn)片(赖氨葡锌片的国家标准，WS-10001-(HD-0772)-2002；赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒的国家标准，WS-10001-(HD-0387)-2002)]，其治疗量：小儿：按体重一日(1/10～1/5)片/kg；成人：一次2片，一日3次；或遵医嘱。预防量：1～6个月新生儿一次半片，一日1次；7～12个月小儿一次半片，一日2次；1～10岁小儿一次1片，一日2次；11岁～成人：一次1片，一日3次。孕妇：一次2片，一日2次；乳母：一次2.5片，一日2次。

由于赖氨酸中含有一半的D-赖氨酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才容易被机体吸收，对人体具有较大的利用价值，D-赖氨酸是不容易被人体吸收利用的，目前也公开报道单一光学异构体的L-赖氨酸盐酸盐颗粒剂，但仅限于单一组分给药。此外，现有技术中的复方赖氨葡锌片或颗粒剂在有的情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全的患者，并且目前的制剂中并未限定使用L-赖氨酸与葡萄糖酸锌(C₁₂H₂₂O₁₄Zn)的组合物，这使得制剂的质量或营养或治疗价值或受到限制或不能处于优化状态；再者，目 前的一个单位剂量规格仅有125mg的盐酸赖氨酸和35mg的葡萄糖酸锌片或颗粒，使得在服用方便上和小儿服用的准确取量上也存在问题或也不能尽适于临床应用。在增大一倍剂量单位时的制剂中，增加一半不易被人体吸收利用的D-赖氨酸，使得在服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型社会，这些多种的不利的或糟糕情况许多年来一直被专业人士无视，实际造成社会资源浪费，同时给环境保护增加压力，却尚未见突破旧的框架。

发明内容

本发明所涉及的是包括手性异构化合物的赖氨酸葡锌药物组合物及其用途，具体涉及的是预防或治疗用于人或哺乳动物的L-赖氨酸和锌缺乏的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物及其制备和用途，从而提供针对不同情况或不同需求的人或哺乳动物的组合物。

本发明的赖氨酸葡萄糖酸锌的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26份或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物31.5～38.5份；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为无水物时计算其重量或计算其重量比；以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07份。在一个独立的药物或健康食品的包装单元或独立的包装个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的，可以随1、2、或3日剂量或5、6、10日剂量或12、20、28、30、60、或者100日等时间不同导致其一个包装的剂量或主药的组合物的总量等进行变化或调整，这并不违背本发明的精神。

本发明的一个单位剂量或单次剂量或单位制剂的组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26份或赖氨酸或L-赖氨酸90～110份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物31.5～38.5份，或者上述各主药组分的0.5～4倍；上述一个单位剂量或一个单次剂量或单位制剂的不同的组合物中的上述各主药组分的0.5～4倍，可以0.5倍、0.6倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3、4倍等来计算；本发明中的葡萄糖酸锌包括葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物，也包括葡萄糖酸锌3水合物等；L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均含其水合物，包括其1水合物或2水合物或3水合物等，对于各组分中的主药，其水合物的重量均可以以无水物折算或计算其重量比，葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为以无水物折算其重量，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07份或其相应的0.5～4倍。其中，每一个组合物可以与一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。

本发明的赖氨酸葡萄糖酸锌的药物组合物，该组合物可含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸125份，葡葡萄糖酸锌35份或葡萄糖酸锌3水合物39.15份或葡萄糖酸锌3水合物39.2份或葡萄糖酸锌3水合物39份；赖氨酸葡萄糖酸锌的药物组合物，该组合物可含有下列重量比的主药组分：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14份或144.1份或144份，葡萄糖酸锌35份或葡萄糖酸锌3水合物39.15份或39.2份或39份；赖氨酸葡萄糖酸锌的药物组合物，该组合物可含有下列重量比的主药组分：赖氨酸或L-赖氨酸100.05份或100.1份或100份，葡萄糖酸锌35份或葡萄糖酸锌3水合物39.15份或39.2份或39份。其中，每一个组合物可以与一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。

本发明的赖葡萄糖酸锌的组合物，含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重 量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物31.5～38.5mg；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为无水物时计算重量；但以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07mg。

在本发明组合物中，也通常可理解为一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中可以下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸(以无水物折算)62.5～380mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物(以无水物折算)17.5～100mg，这依据不同的适应症或人群或不同年龄的患者而定并方面制造、运输或携带，减少制造费用或运输费用或服用方便。

譬如，一个单位剂量或单次剂量或单位制剂的组合物的制剂中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸250mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸288.28mg或288.3mg或288mg或赖氨酸或L-赖氨酸200mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物70mg，其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其无水物折算重量，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为78.3mg或78.4mg或78mg；或者，一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸125mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14mg或144.1mg或144mg或赖氨酸或L-赖氨酸100mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物(以无水物折算)35mg，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为39.15mg或39.2mg或39mg；需要指出的是，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14mg与144.1mg与144mg，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为39.15mg与39.2mg与39mg，在本发明中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。

或者，一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸62.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或72.1或72.07mg或72.05mg或72mg或赖氨酸或L-赖氨酸50mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物(以无水物折算)17.5mg，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为19.58mg或19.6mg或19.5mg；需要指出的是，L-盐酸赖氨酸62.5mg与63mg或62mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或72.1与72.07mg与72.05mg与72mg，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为19.58mg与19.6mg与19.5mg，在本发明中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。

或者，一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸74.6mg或75mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或86.1或86.07mg或86mg或赖氨酸或L-赖氨酸59.7mg或60mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物(以无水物折算)20.9mg或21mg，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为23.49mg或23.52mg或23.4mg或23.5mg；或一个标准单位剂量的制剂中通常下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：312.5mg的L-盐酸赖氨酸或313mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或360.35或360.4mg或360mg或250mg赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物88mg或87.5mg(以无水物折算)；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其无水物计算重量，葡萄糖酸锌包括葡萄糖酸锌3水合物。需要指出的是，L-盐酸赖氨酸74.6mg与75mg，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的86.1mg与86.07mg与86mg，赖氨酸或L-赖氨酸的59.7mg与60mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物(以无水物折算)20.9mg与21mg在本发明 中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。

本发明的一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物除下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26份或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物31.5～38.5份，还可以含有0.0001～6000份的一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为无水物时计算重量或计算其重量比，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07份或其相应的0.5～4倍。

本发明的赖氨酸葡萄糖酸锌的组合物，在一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸125mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14mg或144.1mg或144mg或赖氨酸或L-赖氨酸100mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物35mg，还可以含有枸橼酸或枸橼酸1水合物或枸橼酸钠2水合物或枸橼酸钾中的一种或数种1～15mg，木糖、木糖醇或山梨醇或蔗糖10～2000mg，也可以含有药学上可以接受的稳定剂、着色剂、调味剂等；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其无水物计算重量，葡萄糖酸锌包括葡萄糖酸锌3水合物；枸橼酸可以以枸橼酸或枸橼酸1水合物计算重量。

在制造药物制剂时，一个独立包装容器中本发明的药物组合物的总量是可以任意变化的，不因制剂的类型不同受到限制或不在本发明的保护范围内，譬如，一个液体制剂中，可含有任意或任一总量的本发明的主药的组合物或主药的组合物与药学上可接受的辅料形成的组合物，一个容器或一个瓶的口服溶液中既可含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸250mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸288.28mg或288.3mg或288mg或赖氨酸或L-赖氨酸200mg，葡萄糖酸锌70mg的组合物，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为78.3mg或78.4mg或78mg；也可以含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸2500mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸2882.8mg或2883mg或2880mg或赖氨酸或L-赖氨酸2000mg，葡萄糖酸锌700mg的组合物，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为783mg或784mg或780mg；或者，一个包装容器或一个药瓶的口服溶液中还可含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸1250mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸1441.4mg或1441mg或1440mg或赖氨酸或L-赖氨酸1000mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物(以无水物折算)350mg的组合物，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为391.5mg或392mg或390mg；或者其它形式，但凡符合药剂学规则即可。

本发明的药物组合物中，不同组分或主药组分的使用形式可以不一样，如：L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸可以是使用其结晶水合物(醋酸或盐酸L-赖氨酸或L-赖氨酸或赖氨酸或醋酸赖氨酸1、2、3水合物等)；葡萄糖酸锌或其结晶水合物，如葡萄糖酸锌3水合物等，若使用其水合物，其含量或投料量可以依据分子量按照其无水物进行相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学或生物医学的等效或等价规则进行。

在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式(包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。

本发明的药物组合物，其制备方法为：(1)将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物，分别粉碎，过14-200目筛，然后混匀灌装胶囊或装袋；或(2).将粉碎过14-200目筛后的L-盐酸赖氨酸或L- 醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物与过14-200目筛后的药学可接受的辅料混匀，灌装胶囊或装袋制备颗粒剂；或(3).将粉碎过14-200目筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物与过14-200目筛后的药学可接受的辅料制粒，整粒，加润滑剂，混匀，压片。

本发明的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物，其用途在于，用于制备含有赖氨酸葡萄糖酸锌的药用组合物上的应用，该药用组合物含有药学上接受的赋形剂、稀释剂或载体；该药用组合物在药物制剂形式上可表现为固体制剂或经胃肠道给药制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、液体药剂等。其中片剂(包括普通片、口含片、分散片、速崩片、泡腾片等)，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如预胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000－8000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

固体药物制剂，其制备方法可以为：将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物、药学上可接受的填充剂，乳糖、淀粉、微晶纤维素，崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种，甜味剂如阿斯巴甜、糖精钠、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、三氯蔗糖中的一种或数种，分别过60～200目筛，将过筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物和辅料混合均匀，进行干法制粒或以2-10％粘合剂制成软材，过14～60目筛制粒，40～80℃干燥，过14～60目筛整粒，加崩解剂和润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种(在制备混悬剂时加药学上可接受的助悬剂或稳定剂，如黄原胶、酒石酸、西黄蓍胶、明胶、果糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等中的一种或数种混合均匀)，测颗粒含量，灌装袋中，或压片或装胶囊，包装、检验，得成品。

用于制备片剂或胶囊填充物得组合物可以通过湿法制粒在制备，在湿法制粒过程中，一些或全部的活性成分或粉末形式的赋形剂被混合，然后再液体的存在下进一步混合，这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和或研磨，干燥，然后过筛，到期望的粒度，该粒子然后可以制成片剂，或者在制备前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。本发明产物的片剂、胶囊剂、颗粒剂等，其主药和辅料的重量比也可为1份主药和0-500份重量的药学上可接受的辅料组成。

制备成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如，活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒，该压实的颗粒可以随后压制成为片剂。作为干粒法的替代，混合后的组合物可以干法直接压片，直接压片得到更均匀的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸钙和胶体二氧化硅。本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子或颗粒，其描述参考制备成片剂，但是它们不进行最后的制备成片剂的步骤。

溶液剂的制备：将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物与药学上可接受的辅料于适量水中，搅拌使溶，用药学上可接受的pH调节剂调节pH值为4.0～9.5(pH值较优选5.0-7)，定容，过滤，分装，灭菌，放冷，包装。其中，药学上可接受的辅料选自药学上可接受的矫味剂和或着色剂(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、柠檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、香茅醇、姜黄素、红曲色素、甜菜红、苋菜红、酸性红、日落黄、栀子黄色素、叶绿素、食用色素红或食用色素黄色素、甜橙香精、草霉香精、哈密瓜香精、、樱桃香精、木瓜香精、巧克力香精、其它甜味剂或其它香精或其它色素等)、或药学上可接受的防腐剂或防霉剂或抑菌剂(苯甲酸或其钠或钾盐、山梨酸或其药用盐、山梨酸钾或山梨酸钠、尼泊金酯等)等中的一种或几种；药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、磷酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸或枸橼酸或其药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，或氨基酸及氨基酸药用盐等中的一种或者几种。

本发明的一个单位剂量的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物与同样的一个单位剂量盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌的组合物相比，本发明药物能在同样的情况下革除了一半剂量的不易被人体利用D-盐酸赖氨酸，这意味着在同样质量的情况下，本发明的药物不仅可以多提供一倍剂量的人体第一缺乏的L型赖氨酸！而且还去掉了另一半不能被机体吸收利用的D-型异构体，在增加L-型赖氨酸时，还提升了转运钙离子等的效率等。

因此，在一个单位剂量的制剂中不仅本身提供了更多可供人体利用的L构型的赖氨酸，还有助于在原有基础上提高钙或锌等的吸收和被机体的利用率，产生更好的协同效果。这种单位剂量中的L-型赖氨酸的成倍增加，一定程度上对于脑血管疾病的患者也是具有积极意义的。

在生产单位剂量制剂的过程中，在同等情况下，有助于在单位时间内成倍地生产出单位剂量制剂中L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸含量高的制剂或组合物，显著地降低生产成本和运输成本等。

本发明使用的葡萄糖酸锌3水合物的吸湿性低于葡萄糖酸锌，在制剂过程中和成品的储存中具有积极的意义，特别是在胶囊、颗粒剂、片剂或干法制粒或压片工艺过程中。

我们发现，本发明的不同的赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的主药组合物的pH值[室温下，大约20-25℃，分别取实施例8、实施例9、实施例12、实施例17、实施例18、实施例19、实施例27、实施例28的所示比例的两个主药组分的过100目筛的均匀混粉约2.5克分别置于50ml烧瓶中，加20ml注射用水中，搅拌使溶解后，测试其液体的pH值，发现其pH值均大于6.3]均比现有技术的盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌的组合物的pH值[室温下，大约20-25℃，称取过100目筛的盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌(两种主药的重量比以无水物计算为125:35)，均匀混粉后，取约2.5克于50ml烧瓶中，加入20ml注射用水，搅拌使溶解后，测试其液体的pH值，发现其pH值小于5.9]的更接近人体生理中性值，因而更好，对机体更有益一些；而实施例9、实施例12的溶液pH值均大于7，其碱性更有益于酸性体质的患者的治疗。此外，特别是对酸中毒的患者，再增加机体内氯离子的浓度可使代谢性酸中毒的症状加重，对于酸中毒或轻中度的肾功能衰竭等的患者，L-赖 氨酸或L-醋酸赖氨酸比盐酸赖氨酸更有价值或更好的安全性。因而，本发明的L-盐酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物形成的组合物更具有现实和长期意义或临床价值，特别在预防潜在的不良反应方面。

在药物使用过程中，有的不良反应或许少见或甚至罕见，但有的对患者影响较大，不少药物尽管其疗效明显，但却因不良反应而在国内外退市，譬如罗格列酮、尼美舒利、沙利度胺等。药物的改进通常在不经意中进步，有意思的是，当在消旋沙利度胺中去掉副作用大的S-构型沙利度胺异构体后，R-沙利度胺却重获得新生。抗高血压药物氨氯地平在去掉右旋体后，左旋氨氯地平的疗效更突出，不良反应更低，上市后获得更好的评价。药物的不良反应也是药物研发和评价以临床应用中始终必须关注的核心问题。

本发明提供改进的赖氨葡锌药物组合物，本发明还有其它优点为：1、提供一个L-盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物的新的比例的组合物，在一个单位剂量中提供更多的有效地可吸收利用的L-赖氨酸；2、提供L-醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物的新比例的组合物，减少高氯血症的发生率；3、提供一个更为稳定的、不易吸湿的L-盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌3水合物组合物；4、提供一个更为稳定的、不易吸湿的L--醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌3水合物组合物；5、提供赖氨酸或L--赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物，减少临床给药时高氯血症发生发生的潜在的发生率；6、盐酸或氯离子对自闭症患者有不良作用，本发明对患有自闭症的但又需要补充赖氨葡锌药物组合物的患者，提供一更安全有效或更多的选择，或许这更为目前的药学或临床所忽视或未见提倡；7、我们发现葡萄糖酸锌与盐酸赖氨酸的组合物在制剂制备过程中易吸潮，影响制剂的制备，而葡萄糖酸锌3水合物与盐酸赖氨酸的组合物的吸湿性远低于无水的葡萄糖酸锌与盐酸赖氨酸的组合物，在制备赖氨葡锌药物固体制剂的制备等方面葡萄糖酸锌不如葡萄糖酸锌3水合物具有的优势；8、对于已发生或易发生酸中毒的患者提供新的选择，或减少潜在的不良反应。9、提供醋酸赖氨酸或赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸的组合物，与现有技术中盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌组合物相比能减少高氯血症的发生率；10、现有技术的制剂的一个单位制剂中主药含量很低，只有含有100mg的盐酸赖氨酸和35mg的葡萄糖酸锌，而口服剂量通常超过或需要超过以上剂量，给服药带来不方便，给生产制造带来压力，特别是在设备产能一定的情况下，导致供应障碍，又给多出一倍的包装，给环境带来压力。11、本发明提供一定程度更方便给药的溶液剂。显然，本发明的组合物的优点更突出，因此，本发明的组合物更具有临床价值、安全性和经济性等。12、本发明获得的赖氨酸与葡萄糖酸锌的组合物，制剂规格相同的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸葡萄糖酸锌的组合物片比制剂规格相同的消旋的盐酸赖氨酸与葡萄糖酸锌的组合物更易快速进入血液循环系统并达到有效治疗浓度，具有较为明显的临床优势，有利于低药物服用的剂量或增加情况下有效成分的摄取和吸收等。

以本发明的不同实施例中的主药组分L-盐酸赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或葡萄糖酸锌3水合物的组合物为实验品，以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物的组合物为对照样品(对照样品的重量比例为：盐酸赖氨酸：葡萄糖酸锌无水物＝125:35，取上述比例的过60-100目筛的盐酸赖氨酸和无水葡萄糖酸锌细粉混匀，取适量为表1中的对照样品)进行引湿性试验：分别取上述样品约2g，置于干燥恒重的表面皿中，在约为25℃、相对湿度约为71％±5％，分别于试验的0h和14h取样，精密称重，计算引湿增重的百分率，结果显示，本发明的L-盐酸赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或葡萄糖酸锌3水合物的组合物和L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或葡萄糖酸锌无水物的 组合物样品的引湿性具有显著的差异，本发明的L-盐酸赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或葡萄糖酸锌3水合物的组合物能更好地稳定存储，这使得或有助于其在制备制剂的过程中粉末或颗粒的状态处于相对稳状态，结果见表1。

表1.引湿试验结果

取按本发明的各实施例法制备的L-赖氨酸葡萄糖酸锌的组合物于塑料瓶密封(按各实施例方法制备的样品)，置于温度约为30℃±2℃、相对湿度约为75％±5％条件下试验6个月，分别于试验0、6个月末取样检查质量。测定葡萄糖酸锌和L-赖氨酸的含量检测方法参考文献(赖氨葡锌片的国家标准WS-10001-(HD-0772)-2002中的方法；赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒的国家标准WS-10001-(HD-0387)-2002中的方法)；测定实施例中的主药的含量，分别用L-赖氨酸或盐酸L-赖氨酸或醋酸L-赖氨酸为对照品分别进行对照测试L-赖氨酸含量，以葡萄糖酸锌对照品测试各实施例样品中葡萄糖酸锌的含量，发现其性状、含量等均无明显变化，其含量均在实施例所示的标示量的90-110％之间，结果见表2。

本发明的L-盐酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物，适用于制备用于预防和治疗哺乳动物和人(特别是小儿及青少年)由于赖氨酸和锌缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振等的药物或保健食品中的应用；其中的组合物或更适宜于高血氯、酸中毒等的患者。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

各实施例中的主药含量均可以按照其处方的或投料的标示量的90-110％或标示量的85-115％为合格的规范。

本发明提到的“水合物或溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分 子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明提到氨基酸或其氨基酸盐包括氨基酸或其氨基酸盐的水合物，葡萄糖酸锌盐包括其水合物或其光学异构体或其光学异构体的水合物。

药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。

本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。

作为非限定性实例，赖氨酸与葡萄糖酸锌的药物组合物可以任选与一种或多种药学上可接受的辅料混合，并且可以以下列形式以固体制剂或液体制剂形式经胃肠给药。

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征或效果或优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：L-盐酸赖氨酸125mg/葡萄糖酸锌35mg/粒，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物折算重量)35g；

制备工艺：取粉碎后分别过60～80目筛后的处方量的L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌3水合物，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例2 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：L-盐酸赖氨酸62.5mg/葡萄糖酸锌17.5mg/粒，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物折算重量)35g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60～80目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例3 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：112.5mg/38.5mg/粒，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸112.5g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物折算重量)38.5g、硬脂酸镁0.5g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60～100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、硬脂酸镁，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例4 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：90mg/35mg/粒，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸90g、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g、硬脂酸镁1g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60～100目筛的处方量的将L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌粉碎后分别过60～100目筛，取过筛后的L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌,加过60～100目筛的硬脂酸镁，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例5 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：72mg/17.5mg/粒，分别以L-醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：L-醋酸赖氨酸72g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物折算重量)17.5g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物，混合均匀，依颗粒中主药的含量而灌装胶囊，包装、即得。

实施例6 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：144mg/35mg/粒，分别以L-醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：L-醋酸赖氨酸144g、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的取L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌， 混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，即得。

实施例7 醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：156mg/31.5mg/粒，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：醋酸赖氨酸156g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物折算重量)31.5g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例8 醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：127mg/38.5mg/粒，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：醋酸赖氨酸127g、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)38.5g；

制备工艺：取分别粉碎和过60目筛的处方量的醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌，均匀混合，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例9 赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：100mg/35mg/粒，分别以赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：赖氨酸100g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物折算重量)35g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得成品。

实施例10 赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：105mg/38.5mg/粒，分别以赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：赖氨酸105g、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)38.5g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的赖氨酸、葡萄糖酸锌，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例11 L-赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：45mg/16.0mg/粒，分别以L-赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：L-赖氨酸45g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)16g；制备工艺：取分别粉碎后和过80目筛的处方量的L-赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物，将其混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例12 L-赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(规格：200mg/70mg/粒，分别以L-赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)，处方：L-赖氨酸200g、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)70g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-赖氨酸、葡萄糖酸锌，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例13 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌散剂的制备(规格：62.5mg/17.5mg/袋，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g、蔗糖100g、枸橼酸2.0g；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、蔗糖、枸橼酸，将上述原辅料混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例14 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(规格：62.5mg/17.5mg/袋，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g、葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g、阿斯巴甜1g、木糖醇600g；制备工艺：称取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、阿斯巴甜、木糖醇，混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装于袋，封口、检验，得制品。

实施例15 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(规格：75mg/20.9mg/袋，分 别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸75g、葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)20.9g、木糖醇2000g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇，将上述原辅料混合均匀，测颗粒中两个主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例16 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(规格：125mg/35mg/袋，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125克、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35克、蔗糖4825克，枸橼酸12.5克，姜黄素2克；

制备工艺：称取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌(以葡萄糖酸锌无水物计重量)、蔗糖、枸橼酸、姜黄素，将上述原辅料混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例17 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(规格：144mg/35mg/袋，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸144g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g、木糖醇200g；

制备工艺：将处方中各原辅料分别粉碎后和过80目筛，取过筛后的原辅料混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例18 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌的颗粒剂的制备(规格：155mg/31.5mg/袋，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)

处方：处方：L-醋酸赖氨酸155g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)31.5g、蔗糖1200g、乳糖100g、8％聚维酮K-30乙醇水溶液适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、蔗糖、乳糖混合均匀，用8％的聚维酮K-30乙醇水(乙醇90:10水)溶液适量制软材，过18－24目筛制粒，55℃干燥3小时，再过14－20目筛整粒后，混匀，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例19 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(规格：288mg/70mg/袋，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸144g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g、蔗糖400g、木糖醇50g；

制备工艺：将处方中各原辅料分别过80目筛，取过筛后的原辅料混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例20 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(规格：125mg/35mg/片，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g，淀粉20g，微晶纤维素130g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶3g；

制备工艺：取分别粉碎后和过60目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过24目筛整粒，加处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装，即得。

实施例21 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(规格：375mg/100mg/片，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶5g，4％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、淀粉、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混匀，用4％羟丙基甲基纤维素(约80％的酒精水)溶液适量制软材，过20目筛制粒，50℃左右干燥3小时，过20目筛 整粒后，与过100目筛的处方量的微粉硅胶混匀，检测中间体含量，压片，包装即得。

实施例22 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(规格：250mg/70mg/片，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸125g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶5g，4％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混匀，用4％羟丙基甲基纤维素(约75％的酒精水)溶液适量制软材，过18－40目筛制粒，50℃以下干燥，过14－40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体含量，压片，包装即得。

实施例23 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(规格：144mg/35mg/片，分别以L-醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸144g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g，乳糖50g，微晶纤维素100g，取代羟丙基纤维素15g，微粉硅胶2g，5％的聚乙烯吡咯烷酮适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、乳糖、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮(约90％的酒精水)溶液适量制软材，过18－40目筛制粒，50℃鼓风干燥2小时，过14－40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体中主药的含量，压片，包装即得。

实施例24 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(规格：72mg/17.5mg/片，分别以L-醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸144g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g，预胶化淀粉10g，乳糖50g，微晶纤维素160g，取代羟丙基纤维素20g，微粉硅胶4g；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过24目筛整粒，加处方量的过100目筛的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例25 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(规格：144mg/35mg/片，分别以L-醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸144g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)35g，预胶化淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素20g，微粉硅胶2g；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸锌3水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素混匀，用干压式炼胶机压制成2mm的薄长条干片，过24目筛整粒，加过100目筛的处方量的微粉硅胶，混匀，检测颗粒的主药含量、压片、检验、包装。

实施例26 L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌溶液剂(规格：1250mg/350mg/瓶，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-盐酸赖氨酸12.5g，葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)3.5g，阿斯巴甜0.2g，枸橼酸2g，枸橼酸钠2g，苯甲酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到1000ml；

制备工艺：取处方量的原辅料依次于约60-95℃的800ml注射用热水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在5.0左右，加注射用水定容至1000ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于100ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。

实施例27 醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌溶液剂(规格：3603.5mg/875mg/瓶，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：醋酸赖氨酸360.35g，葡萄糖酸锌3水合物 (以葡萄糖酸锌无水物计重量)87.5g，阿斯巴甜2g，枸橼酸钠2g，苯甲酸钠1g、甜菜红0.2g，水适量并定容到2500ml；

制备工艺：取处方量的原辅料依次于约60-95℃的1800ml注射用热水中，搅拌使溶解，用1M枸橼酸和1M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值在6.8左右，加注射用水定容至2500ml，经0.22um微孔滤膜过滤后，滤液灌封分装于250ml的玻璃瓶中，加盖密封，灭菌，包装即得。

实施例28 L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(规格：576mg/140mg/袋，分别以醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)处方：L-醋酸赖氨酸576g、葡萄糖酸锌3水合物(以葡萄糖酸锌无水物计重量)140g、木糖醇300g；

制备工艺：将处方中各原辅料分别粉碎后和过80目筛，取过筛后的原辅料混合均匀，测颗粒中主药的含量，灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例29 取按照以下各实施例制备方法制备的赖氨酸葡萄糖酸锌的组合物60个单位剂量或片或袋或粒于塑料瓶密封(按各实施例方法制备的样品)，置于温度为30℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下进行6个月的加速稳定性实验，分别于试验0、6个月末取样检查质量。测定葡萄糖酸锌和L-赖氨酸的含量检测方法参考文献(赖氨葡锌片的国家标准，WS-10001-(HD-0772)-2002；赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒的国家标准，WS-10001-(HD-0387)-2002中的方法；测定实施例中的主药的含量，用L-赖氨酸或盐酸L-赖氨酸或醋酸L-赖氨酸为对照品分别进行对照测试L-赖氨酸含量，以葡萄糖酸锌对照品测试各实施例样品中葡萄糖酸锌的含量，发现其性状、含量等均无明显变化，其含量均在各个实施例处方规格所示的标示量的90-110％之间；胶囊和颗粒剂的溶出度的测定参考片剂及2000版中国药典通用方法，其溶出度均大于80％。结果见表2。

表2赖氨酸葡萄糖酸锌的药物组合物加速试验结果

实施例30 组合物的大鼠给药实验实验动物：选择出生约26-28天左右的雄性Wistar大白鼠80只，体重在73-82克，断乳，健康状况良好；普通基础饲料，依据大鼠体重均匀分配大鼠分为五组，每组16只，使得实验前的各组大鼠之间的平均体重无显著统计学差异，A组为空白对照组，给予普通基础饲料；B、C、D、E为实验组，B组、DL-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌的组合物组(配比：DL-盐酸赖氨酸/125mg/35mg/葡萄糖酸锌，分别以DL-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物折算各组分重量)，C组为L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌3水合物组合物组(主药组分的配比：L-醋酸赖氨酸/250mg/70mg/葡萄糖酸锌3水合物，分别以L-醋酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物计)；D组为L-赖氨酸葡萄糖酸锌3水合物组合物(配比：L-赖氨酸/80mg/31.5mg/葡萄糖酸锌3水合物，分别以L-赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物折算各组分重量)；E、L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌3水合物的组合物(配比：L-盐酸赖氨酸100mg/35mg/葡萄糖酸锌3水合物，分别以L-盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌无水物折算各组分重量)。B、C、D、E各组用普通基础饲料与各组合物进行配制混合后喂养，每天普通基础饲料量保持均等，自由饮注射用水及摄食；其中，B、C、D、E各组第一周每天分别将含葡萄糖酸锌约15mg的不同重量比的各相应的组合物混入普通基础饲料中喂养大鼠，第二周起，B、C、D、E各组每天分别将含葡萄糖酸锌无水物约30mg的不同重量比的各相应的组合物混入普通基础饲料中喂养大鼠；按上述配制的饲料喂养，自由饮纯水及摄食，每组大鼠喂养四周，实验前称每只大鼠体重，实验至第四周末称其体重，然后得四周后的净增重，计算每组的均值，经方差分析，结果发现A组与B组的差异有显著性，其p值﹤0.05；C、D、E各实验组的实验结果与对照的A组或B组的差异均有显著性，其p值﹤0.05；实验结果见表3。

表3组合物大鼠给药实验结果

工业实用性等及其说明等：

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (15)

1.赖葡锌的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26份或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物31.5～38.5份；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为无水物时来计算重量或重量比；但以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07份。

2.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26份或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物31.5～38.5份，或者上述各主药组分的0.5～4倍；上述一个单位剂量或单次剂量或单位制剂的不同的组合物中的上述各主药组分的0.5-4倍，其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为无水物时计算重量；以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07份或其相应的0.5～4倍。

3.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸125份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物35份，或者上述各主药组分的0.5～4倍。

4.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14份或144.1份或144份，葡萄糖酸锌35份或葡萄糖酸锌3水合物39.15份或葡萄糖酸锌3水合物39.2份葡萄糖酸锌3水合物39份，或者上述各主药组分的0.5～4倍。

5.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：赖氨酸或L-赖氨酸100.05份或100.1份或100份，葡萄糖酸锌或其水合物35份，或者上述各主药组分的0.5～4倍。

6.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110mg，葡萄糖酸锌或其水合物31.5～38.5mg；还含有重量比为0.0001～5000mg的一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其折合为无水物时计算重量；但以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为35.24～43.07mg。

7.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸250mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸288.28mg或288.3mg或288mg或赖氨酸或L-赖氨酸200mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物70mg，其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照其无水物计算重量，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为78.3mg或78.4mg或78mg。

8.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸125mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14mg或144.1mg或144mg或赖氨酸或L-赖氨酸100mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物35mg，其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均按照折合其无水物计算重量，葡萄糖酸锌包括葡萄糖酸锌3水合物，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为39.15mg或39.2mg或39mg。

9.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸62.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或72.1或72.07mg或72.05mg或72mg或赖氨酸或L-赖氨酸50mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物17.5mg，其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均折合其无水物计算重量，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为19.58mg或19.6mg或19.5mg。

10.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸74.6mg或75mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或86.1或86.07mg或86mg或赖氨酸或L-赖氨酸59.7mg或60mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物20.9mg或21mg，其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均折合其无水物计算重量，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为23.49mg或23.52mg或23.4mg或23.5mg。

11.根据权利要求1所述的氨葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸112.5～137.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸127.03～155.26份或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物90～110份，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物31.5～38.5份，以及0.0001～5000份的一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均折合其无水物时计算重量。

12.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或单位制剂中的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸125mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸144.14mg或144.1mg或144mg或赖氨酸或L-赖氨酸100mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌水合物35mg，枸橼酸或枸橼酸1水合物或枸橼酸钠或枸橼酸钾的一种或数种1～15mg，蔗糖10～2000mg；其中，L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或葡萄糖酸锌的水合物均折合其无水物计算重量，以葡萄糖酸锌3水合物计算重量时为39.15mg或39.2mg或39mg。

13.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：其用途为：该组合物单独或与药学可接受的辅料在制备片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂中的应用。

14.根据权利要求1-10所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：其制备方法为：

(1)将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物，分别粉碎，过14～100目筛，然后混匀灌装胶囊或装袋；

或(2).将粉碎过14～100目筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物与药学可接受的辅料混匀，灌装胶囊或装袋制备颗粒剂；

或(3).将粉碎过14～100目筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物与药学可接受的辅料制粒，整粒，加润滑剂，混匀，压片或装胶囊或装袋。

15.根据权利要求1所述的赖葡锌的组合物，其特征在于：其用途为：在制备预防或治疗哺乳动物和人由于L-赖氨酸和锌缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振的保健食品或药物中的应用。