CN104706669A - 包含手性异构化合物的二维钙赖氨酸药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

包含手性异构化合物的二维钙赖氨酸药物组合物及其用途。本发明提供预防或治疗人与哺乳动物L-赖氨酸缺乏、钙缺乏、生长发育不良、佝偻病、骨质疏松症等的包含手性异构化合物的维生素赖氨酸和钙组合物的保健食品或药物中的应用，使得产品在临床使用上更具有新的适应人群或更好的针对性和更好的临床安全性等。

Description

包含手性异构化合物的二维钙赖氨酸药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗钙缺乏、促进正常生长发育、佝偻病、骨质疏松症或L-赖氨酸缺乏的患者补充L-赖氨酸、或代谢性酸中毒、高氯血症但需要补钙或赖氨酸等的包含手性异构化合物的维钙赖药物组合物或二维钙赖氨酸的药物组合物及其制备和用途。

背景技术

钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子。它对于维持细胞膜两侧的生物电位，维持正常的神经传导功能等，一些激素的作用机制均通过钙离子表现出来。主要作用或机制为：

1、钙离子是凝血因子，参与凝血过程。

2、参与肌肉(包括骨骼肌、平滑肌)收缩过程，促使心脏跳动。

3、参与神经递质合成与释放、激素合成与分泌，并传导神经信号。当机体缺钙时，神经递质的释放受到阻隔，人体的兴奋机制和抑制机制遭到破坏。如果是儿童缺钙，会夜啼、夜惊、烦躁失眠，严重的导致大脑发育障碍，出现反应迟钝、多动、学习困难等症，影响大脑成熟和智力。

4、是骨骼构成的重要物质。

5、传递御敌信号。其机制为：当外来抗原激活T细胞受体，启动了钙离子介导的信号通路，促使免疫细胞分化和生长。当病菌、细菌、毒物等外来入侵者侵入人体时，钙离子首先发出预警信号；随后钙离子又发出入侵者有何特性的信号，免疫系统随之组织相应的免疫细胞，捕获和吞噬敌人。一旦钙缺乏，就会发生免疫系统功能下降、紊乱，引发疾病。如：自身免疫性疾病红斑狼疮、风湿病；皮肤病：皮炎、痤疮等。补钙，对治疗这些病有重要作用，反证了钙的功能。

然而，通常口服钙剂仅1/5～1/3被小肠吸收，钙的血浆蛋白结合率约45％，口服钙剂约80％自粪便排泄。

赖氨酸属碱性氨基酸，有DL赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为“第一缺乏氨基酸”。

L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8：923-924)。

维生素D₂促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度；能促使钙沉着于新骨形成部位，使枸橼酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。提高肌体对钙、磷的吸收，促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全，坚固骨骼，预防儿童佝偻病和老年骨质疏松症，降低对胰岛素的耐受性，降低女性患老年痴呆症的风险。

维生素B₁是人体能量代谢和糖代谢所必需的，也是维持心脏，神经及消化系统正常功能所必需的。

目前，公开的文献报道了二维钙赖氨酸的组合物制剂(文献：二维钙赖氨酸片，国家标准WS-10001-(HD-0396)-2002)，主要用于促进幼儿、儿童正常生长发育，儿童、孕妇补充钙质。其用量用法：一般情况下，口服。一次2～4片，一日3～4次。嚼服或研碎后加入牛奶中服用更佳。以钙的含量计算给药剂量，每日需要量初生～3岁200～800mg，4～6岁400～800mg，7～10岁400～800mg，成人400～1200mg，乳母400～1200mg。

但尚未有公开文献报道L-盐酸赖氨酸L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸的二维钙赖氨酸的组合物，也尚无文献报告单位制剂中高含量的组合物或新的高重量构成的组合物，尚未有单位剂量盐酸赖氨酸和磷酸氢钙100mg/300mg、150mg/450mg、200mg/600mg的并含有维生素D₂、维生素B₁的组合物等。现有技术的制剂存在诸多不足，其盐酸赖氨酸中含有一半的D-赖氨酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才易被机体吸收利用，对人体具有较大的利用价值，而D-赖氨酸不易被人体吸收利用；虽然目前也公开报道名称限定为单一光学异构体的L-赖氨酸盐酸盐颗粒剂，但仅限于单一组分给药。此外，现有技术中二维钙赖氨酸片或颗粒剂也存在在某些情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全等的患者，特别在事先未知或难以知道的情况下服用可能带来不良后果；并且目前的制剂中并未限定使用L-赖氨酸，这使得制剂的质量或营养或治疗价值或受到限制或不能处于优化状态；再者，目前的组合物在增大一倍剂量单位时的制剂中，增加一半不易被吸收利用的D-赖氨酸，一个单位剂量越大，服用时间越长，浪费越大。这使得在制造、服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型社会，这种不利情况许多年来一直被无视和加以改进，实际是资源浪费，多余的包装并给环境保护增加压力，却尚未见突破旧的框架。

发明内容

本发明所涉及的是包括手性异构化合物的赖氨酸磷酸氢钙的组合物及其制备和用途，具体涉及的是预防或治疗钙缺乏的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物的组合物及其制备和用途。

本发明的二维钙赖氨酸的组合物：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～230mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～260mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～184.1mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～660mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.24mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.24mg，其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合均按照其折合为无溶剂化合时计算重量。

本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量或其重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～ 46.022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.06mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.06mg；或者上述各主药组分的0.5～4倍等；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素B₁溶剂化合物均按照其折合为无或其溶剂化合物时计算重量。

进一步，本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～46.022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.06mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.06mg，以及还可以含有药学上可接受的一种或多种辅料或载体；或者上述各主药组分的0.5～4倍等，以及还可以含有药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，溶剂化合物包含水合物。

本发明的组合物中的主药组分及其重量或其重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.9264份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～46.022份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165份，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.06份，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.06份；或者上述的该组合物中的上述各主药组分的0.5-5倍等，并可以0.5为最低倍数单位，同比例来计算(或增加或减少)各组分的份数(0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4、5、6、10倍等)；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。在一个独立的药物或健康食品的包装单元或独立的包装个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的，可以随3日剂量或5日剂量或6日剂量或10日剂量或12日、20日、28日、30日、60日、100日等剂量等而变化或调整，这并不违背本发明的精神。本发明中的磷酸氢钙或磷酸氢钙水合物，也包括磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物；L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均含其水合物，包括其1水合物、2水合物或3水合物等，以及维生素B₁1水合物，本发明的组合物中的组分磷酸氢钙的重量以磷酸氢钙2水合物的重量为基准进行等当量计算其投料量。

本发明的赖氨酸和磷酸氢钙的药物组合物，一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量比为：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分组成：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物50份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150份，维生素D₂或其溶剂化合物0.05份，维生素B₁或其溶剂化合物0.05份；一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物56.4577份或56.458份或56.46份或56.5份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150份，维生素D₂或其溶剂化合物0.05份，维生素B₁或其溶剂化合物0.05份；一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量比为：赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物40.02份或40.1份或40份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150份，维生素D₂或其溶剂化合物0.05份，维生素B₁或其溶剂化合物0.05份；或者上述一个单位剂量或一个单位制剂的不同的组合物中的上述各主药组分的0.5-5倍等，并可以0.5为最低倍数单位，按照相同比例来计算(或增加或减少)各组分的份数(0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍等)。

进一步，本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物57.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物64.9264mg或赖氨酸或L- 赖氨酸或其溶剂化合物46.022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物165mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04mg；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中含有的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物42.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物47.989mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物165mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.06mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.06mg；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中含有的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物50mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物56.4577mg或56.458mg或56.46mg或56.5mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物40.02mg或40.1mg或40mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.05mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.05mg；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，磷酸氢钙以磷酸氢钙2水合物计算重量，其中，可以含有其它药学上可接受的辅料或载体，以上各组分在其主药组分含量的标示量的80-120％也是可以的。

或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的赖氨酸和磷酸氢钙组合物中可以含有的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物100mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物112.915mg或112.92mg或112.9mg或113mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物80.04mg或80.1mg或80mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物300mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.1mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.1mg；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，磷酸氢钙以磷酸氢钙2水合物计算重量，其中，也可以含有其它药学上可接受的辅料或载体，以上各组分在其主药组分含量的标示量的80-120％也是可以的。

或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中含有的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物150mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物169.373mg或169.37mg或169.4mg或169mg或170mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物120.06mg或120.1mg或120mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物450mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.15mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.15mg；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，磷酸氢钙以磷酸氢钙2水合物计算重量，其中，也可以含有其它药学上可接受的辅料，以上各组分在其主药组分含量的标示量的80-120％也是可以的。

或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中含有的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物200mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物225.831mg或225.83mg或225.83mg或225.8mg或226mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物160.08mg或160.1mg或160mg或161mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物600mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.2mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.2mg；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁ 的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，磷酸氢钙以磷酸氢钙2水合物计算重量，其中，也可以含有其它药学上可接受的辅料，以上各组分在其主药组分含量的标示量的80-120％也是可以的。

需要指出的是，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中含有的主药组分或其主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物的56.4577mg或56.458mg或56.46mg或56.5mg之间，或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物的40.02mg或40.1mg或40mg之间；或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物的112.915mg或112.92mg或112.9mg或113mg之间，或赖氨酸或L-赖氨酸的80.04mg或80.1mg或80mg之间；或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物的225.831mg与225.83mg与225.83mg与225.8mg与226mg之间，或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物的160.08mg与160.1mg与160mg与161mg之间，在本发明中是等同的或近似等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍；本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或原则也与此相同。

对于本发明的药物组合物，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中可以含有高剂量的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸(以无水物计算)，或磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物或维生素D₂和维生素B₁，这依据不同的适应症或人群或不同年龄的患者而定并方面制造、运输或携带，减少制造单位时间的费用、成倍减少包装费用或运输费用或服用方便。高单位剂量的组合物有利于明显减少辅料的用量和提高生产效率等。

本发明的药物组合物中，不同组分的使用形式可不一样，如：L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸可以是使用其结晶水合物(L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸1、2、3水合物等)；磷酸氢钙及其结晶水合物，如磷酸氢钙2水合物等，若使用其无水物，其含量或投料量可以依据分子量按照磷酸氢钙2水合物进行相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学规则进行。

在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式(包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。

本发明的二维钙赖氨酸的组合物的用途表现在于：该组合物单独或与药学可接受的辅料，在制备片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、液体制剂中的应用。

本发明的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物、维生素D₂、维生素B₁的组合物，也可加药学上可接受的辅料制备成药物制剂，包括胶囊剂、片剂(普通片、分散片、泡腾片、口崩片等)、颗粒剂、散剂、混悬剂等；其制备方法为将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物、维生素D₂、维生素B₁以及药学上可接受辅料依法制备而成。其中，药学上可接受辅料包括填充剂，乳糖、淀粉、微晶纤维素；崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种；药学上可接受的矫味剂和或着色剂(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、柠檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黄素、红曲色素、甜菜红、苋菜红、酸性红、日落黄、栀子黄色素、叶绿素、食用色素红或食用色素黄色素、其它甜味剂或其它香精或其它色素等)、或药学上可接受的防腐剂或防霉剂或抑菌剂(苯甲酸或其钠或钾盐、山梨酸或其药用盐、山梨酸钾或山梨酸钠、尼泊金酯等)等中的一种或几种。

固体制剂的制备方法包括，将原辅料分别过60～200目筛，将过筛后的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物、维生素D₂、维生素B₁和辅料混合均匀，进行干法制粒或以2-10％粘合剂制成软材，过14～40目筛制粒，40～80℃干燥，过14～40目筛整粒，加崩解剂和润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种(在制备混悬剂时加药学上可接受的助悬剂或稳定剂，如黄原胶、酒石酸、枸橼酸、西黄蓍胶、明胶、果糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、果胶等中的一种或数种混合均匀，测颗粒含量，灌装袋中)，压片或装胶囊，包装、检验，得成品；其中，维生素D₂的混入或混合可以乙醇溶解维生素D₂后将溶液加入到或喷入到其它主药或主药与辅料的混合物中混匀，或者使用维生素D₂与药学上可接受辅料的预混合物与其它主药或主药与辅料的混合物中混匀，然后制粒等。

本发明的一个单位剂量的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙等其它三个组分的组合物与同样的一个单位剂量盐酸赖氨酸等其它三个组分的组合物相比，本发明药物能在同样的情况下或避免使用一半剂量的不易被人体利用D-盐酸赖氨酸，这意味着在同样质量的情况下，本发明的组合物在同等情况下不仅可以多提供一倍剂量的人体第一缺乏的L-型赖氨酸，还能避免或限制一半不易被机体吸收利用的D型异构体，能提升了转运钙离子等的效率等。

因此，本发明不仅在一个单位剂量的制剂中不仅本身提供了更多可供人体利用的L构型的赖氨酸，还有助于在原有基础上提高钙的吸收和被机体的利用率，产生更好的协同效果。这也使得对于钙缺乏的患者，对于骨质疏松患者，在同样的情况，将获得更好的补钙效果。这种单位剂量中的L-型赖氨酸的成倍增加，一定程度上对于脑血管疾病的患者也是具有积极意义的。

在生产单位剂量制剂的过程中，在同等情况下，有助于在单位时间内成倍地生产出单位剂量制剂中L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或L-赖氨酸含量高的制剂或组合物，显著地降低生产成本和运输成本等。

因此，对于相对固定剂量的组合物来说，对于一个新的组合物的单位制剂或单位剂量中含有更多量的L-赖氨酸的钙制剂无论是对于钙和L-赖氨酸缺乏的儿童和成人，还是对于含有L-赖氨酸的钙制剂更具有积极的意义，在制造高规格或高剂量的组合物时，成倍节省加工费用、包装费用和运输费用，还减少环境污染和废物的处理，有助于环境友好型的社会的建设。

我们发现，本发明的不同的L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的二维钙赖氨酸的主药组合物的pH值接近生理或对酸中毒患者更有意义。对于现有技术，室温下，大约20-25℃，分别称按盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素D₂与维生素B₁(分别按重量比50:150:0.05:0.05取样)，取约8克于50ml烧瓶中，加20ml注射用水，充分搅拌或震摇20分钟放置后，测试其液体的pH值，发现其pH值小于5.8。对于本发明的组合物，在室温下，大约20-25℃，分别取实施例8、实施例16、实施例17、实施例18、实施例19、实施例20、实施例21、实施例22、实施例23、实施例35、实施例38、实施例40的所示比例的四个主药组分的粉末约8克分别置于50ml烧瓶中，加20ml注射用水，充分搅拌或震摇20分钟放置后，测试其液体的pH值；结果发现实施例16、实施例17、实施例18、实施例19、实施例20、实施例21、实施例35、实施例38、实施例40的pH值均大于6.5，小于7.8；比现有技术的盐酸赖氨酸与磷酸氢钙2水合物的组合物在水中的pH值要大，且更接近于人体生理中性值，因而更好或更有优势，对机体更有益一些。另外，特别是对酸中毒的患者，再增加机体内氯离子的浓度可使代谢性酸中毒 的症状加重，对于轻中度的肾功能衰竭的患者。而实施例8、实施例22、实施例23的pH值大于8，在酸中毒的情况或改善酸性体质更有意义。碱性的赖氨酸或L-赖氨酸或趋向碱性的L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸比盐酸赖氨酸更有价值或更好的安全性。因而，本发明的L-盐酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物形成的组合物更具有现实和长期意义或临床价值，特别在预防潜在的不良反应方面。

本发明提供了改进的或更有优点的二维钙赖氨酸的药物组合物，本发明同时还体现其它优点为：1、提供一个L-盐酸赖氨酸与磷酸氢钙、维生素D₂、维生素B₁的组合物的新的比例的组合物，在一个单位剂量中提供更多的有效地可吸收利用的L-赖氨酸，有助于儿童等的生长发育；2、提供L-醋酸赖氨酸与磷酸氢钙物、维生素D₂、维生素B₁的组合物的新比例的组合物，减少高氯血症的发生率；3、提供赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙、维生素D₂和维生素B₁的组合物，减少临床给药时高氯血症发生发生的潜在的发生率；4、含有盐酸赖氨酸的组合物并不利于自闭症儿童的治疗，对患有自闭症的但又需要补充赖氨酸与磷酸氢钙的药物组合物的患者，提供一更安全有效或更多的选择，这更为目前的药学或临床所忽视或未见提倡；5、对于已发生或易发生酸中毒的患者提供新的选择，或减少潜在的不良反应。6、现有技术制剂的一个单位制剂中主药含量很低，只有含有50mg的盐酸赖氨酸和150mg的磷酸氢钙2水合物，而口服剂量通常超过或需要超过以上剂量，给服药带来不方便，给生产制造带来压力，特别是在设备产能一定的情况下，导致工时费用成倍增加，又给多出一或数倍的包装，给环境带来压力，本发明提供高单位剂量的组合物的制剂，给生产制造同等日剂量的药物释放一倍或数倍的产能并使得环境变得友好。7、本发明获得的L-赖氨酸与磷酸氢钙的组合物，制剂规格相同的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸磷酸氢钙的组合物片比制剂规格相同的消旋的盐酸赖氨酸与磷酸氢钙的组合物更易快速进入血液循环系统并达到有效治疗浓度，具有较为明显的临床优势。8、提供新的单位剂量的高含量的组合物或高主药含量的制剂，成倍节约生产、包装、检验、运输等资源。

取本发明的二维钙赖氨酸的组合物于塑料瓶密封(按具体实施例中各实施例方法制备的样品)，置于温度为30℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下试验6个月，分别于试验0、6个月末取样检查质量。磷酸氢钙、磷酸氢钙2水合物和L-赖氨酸的含量检测方法参考文献文献：二维钙赖氨酸片，国家标准WS-10001-(HD-0396)-2002)，其中L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-盐酸赖氨酸的含量分别用L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-盐酸赖氨酸对照品进行对照测定，按照其化学计量进行折算，胶囊中主药的测定时需要将胶囊外壳除去，将其内容物的细粉参考片剂或颗粒剂国家标准的方法进行测定。实验发现，用药用塑料瓶密封包装的本发明的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物组合物胶囊或片剂或颗粒剂(各实施例样品)(各实施例中各组分的投料量为标示量)，测定经加速试验0个月和6个月的样品，发现其性状、含量等均无明显变化，符合药典标准的惯例或规定。结果见表1。

本发明的二维钙赖氨酸的组合物，适用于制备用于预防和治疗人与哺乳动物的生长发育不良、青少年、孕妇、老人、缺钙患者的钙质补充、佝偻病、骨质疏松症或L-赖氨酸缺乏的患者补充L-赖氨酸、或代谢性酸中毒、高氯血症但需要补钙或赖氨酸等的药物或保健食品中的应用。

具体实施方式

除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被 理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。

虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。

需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。

各实施例中的主药含量均可以按照其标示量的90-110％或标示量的85-115％为合格的规范。

本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。

本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体，

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

实施例1 二维钙L-赖氨酸胶囊剂的制备(规格：50mg/150mg/0.05mg/0.05mg/粒，以L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素D₂、维生素B₁计)处方(1000粒)：L-盐酸赖氨酸50g、磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g；

取处方量的、分别过100目筛的L-盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀，取维生素D₂用适量的无水乙醇溶解，制成浓度约为0.8mg/ml的溶液，在原料细粉中加入上述溶液，混匀，将其过40目筛制粒，45℃鼓风干燥2小时，干燥后取出，过40目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例2 L-二维钙赖氨酸胶囊剂的制备(规格：42.5mg/165mg/0.06mg/0.06mg/粒)处方(1000粒)：L-盐酸赖氨酸45g、磷酸氢钙2水合物165g，维生素D₂0.06g，维生素B₁0.06g；

制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀，将处方量的维生素D₂用适量的无水乙醇溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液加入原料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃干燥2小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例3 L-二维钙赖氨酸胶囊剂的制备(规格：57.5mg/135mg/0.055mg/0.045mg/粒)处方(1000粒)：L-盐酸赖氨酸57.5g、磷酸氢钙2水合物135g，维生素D₂0.055g，维生素B₁0.045g；

制备工艺：制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀，取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液加入原料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃干燥2小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中L-盐酸赖氨 酸和磷酸氢钙2水合物的含量，合格后按剂量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例4 L-二维钙赖氨酸胶囊剂的制备(处方(1000粒)：L-盐酸赖氨酸57.5g、磷酸氢钙2水合物135g、维生素D₂0.04g，维生素B₁0.04g、硬脂酸镁1g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀，取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃干燥1小时后取出，与过100目筛的硬脂酸镁混匀后过60目筛，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例6 L-二维钙赖氨酸胶囊剂的制备处方，处方(1000粒)：L-醋酸赖氨酸56.5g、磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-醋酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀，取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为0.8mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将固体软材过60目筛两次制粒，45℃干燥1h后取出，过60目筛整粒，按量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例7 L-二维钙赖氨酸胶囊剂的制备，处方(1000粒)：L-醋酸赖氨酸48g、磷酸氢钙2水合物95g、维生素D₂0.04g，维生素B₁0.04g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀，取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃干燥1h后取出，过60目筛整粒，测颗粒中L-醋酸赖氨酸的含量，按剂量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例8 二维钙赖氨酸胶囊剂的制备处方(1000粒)：赖氨酸40g、磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将其过40目筛制粒，50℃干燥45分钟后取出，过60目筛整粒，按量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例9 L-二维钙赖氨酸胶囊剂的制备处方(1000粒)：L-赖氨酸46g、磷酸氢钙2水合物135g、维生素D₂0.04g，维生素B₁0.06g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1.5mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将其过80目筛制粒，45℃干燥1小时后取出，过60目筛整粒，按剂量灌装胶囊，包装、检验，得制品。

实施例10 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸50g、磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g、维生素B₁0.05g、蔗糖3000g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖，按照等量递加稀释法混合均匀，取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为250μg/ml的溶液，再将溶液喷入原辅料细粉中，充分混匀，将其过40目筛制粒，50℃干燥2h，再过40目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装袋中，封口、检验，得制品。

实施例11 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸100g、磷酸氢钙2水合物300g、维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g、蔗糖2000g、木糖醇100g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛的L-赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水 乙醇使溶解，制成浓度约为800μg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过40目筛制粒，50℃干燥2h，再过40目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例12 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸150g、磷酸氢钙2水合物450g、维生素D₂0.15g，维生素B₁0.15g、蔗糖20g、木糖醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛，制成颗粒，45℃干燥1h，再过60目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例13 L二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸200g、磷酸氢钙2水合物600g、维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g、木糖醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过40～60目筛后的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2.5mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，约45℃干燥2h，然后过60目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量灌装袋中，封口、检验，得成品。

实施例14 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸220g、磷酸氢钙2水合物660g、维生素D₂0.24g，维生素B₁0.16g、糖精钠5g、木糖醇100g；制备工艺：取处方量的、分别过40～60目筛，取过筛后的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、糖精钠、木糖醇按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃左右干燥1.5h，过60目筛整粒，测颗粒中主药L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。

实施例15 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸180g、磷酸氢钙2水合物540g、维生素D₂0.16，维生素B₁0.24g、蔗糖100g、木糖醇100g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法充分混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2.4mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，50℃左右干燥2小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中L-盐酸赖氨酸的含量，分别按照不同的剂量规格分装于袋中，封口、检验，即得。

实施例16 L二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸56.5g、磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g、蔗糖30g、木糖醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过80目筛后的L-醋酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为0.8mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，50℃左右干燥2小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中主药L-醋酸赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得相应的制剂。

实施例17 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸112.9g、磷酸氢钙2水合物300g、维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g、蔗糖100g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1.5mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，50℃左右干燥1.5h后取出，过60目筛整粒，测颗粒中L-醋酸赖氨酸的含量， 按剂量分装于袋中，封口、检验，得成品。

实施例18 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸169.4g、磷酸氢钙2水合物450g、维生素D₂0.15g，维生素B₁0.15g、三氯蔗糖1g、木糖醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过40～60目筛后的L-醋酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、三氯蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1.5mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃左右干燥2小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中L-醋酸赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。

实施例19 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸225.8g、磷酸氢钙2水合物600g、维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g、蔗糖10g、木糖醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，摊薄50℃左右干燥2小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中L-醋酸赖氨酸的含量，分别按照不同的剂量规格分装于袋中，封口、检验，得相应的制剂。

实施例20 L二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸270g、磷酸氢钙2水合物660g、维生素D₂0.16g，维生素B₁0.16g、木糖醇100g；制备工艺：取处方量的、分别过40～60目筛后的L-醋酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1.6mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，摊薄45℃左右干燥2h后取出，测颗粒中L-醋酸赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。

实施例21 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸181g、磷酸氢钙2水合物550g、维生素D₂0.24g，维生素B₁0.24g、蔗糖200g、木糖醇200g；制备工艺：取处方量的、分别过40～60目筛，取过筛后的L-醋酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，摊薄45℃左右干燥2.5h后取出，过60目筛整粒，测颗粒中主药的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。

实施例22 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-赖氨酸40g、磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛后的L-赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，50℃干燥1小时后取出，过60目筛整粒，测颗粒中主药的含量，按剂量分装袋中，封口、包装、检验，得成品。

实施例23 L-二维钙赖氨酸颗粒剂的制备处方(1000袋)：L-赖氨酸90g、磷酸氢钙2水合物300g、维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g、蔗糖100g、木糖醇100g；制备工艺：取处方量的、分别过60目筛的L-赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、蔗糖、木糖醇，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃左右2h后，过60目筛整粒，测颗粒中主药L-赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、包装、检验，得成品。

实施例24 L-二维钙赖氨酸混悬剂的制备处方(1000袋)：L-盐酸赖氨酸50g、磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g，木糖醇500g，黄原胶5g；制备工艺：取处方量的、分别过80目筛后的L-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、木糖醇、黄原胶，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为0.8mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，45℃左右干燥3h后，过60目筛整粒，测颗粒中L-盐酸赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。

实施例25 L-二维钙赖氨酸混悬剂的制备，处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸113g、磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物300g、维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g，木糖醇500g，黄原胶5g；制备工艺：取处方量的、分别过80目筛后的L-醋酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、木糖醇，以及过100目筛的黄原胶，按照等量递加稀释法混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为0.8mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，将其过60目筛制粒，50℃左右干燥2h后，过60目筛整粒，测颗粒中L-醋酸赖氨酸的含量，按剂量分装袋中，封口、检验，得成品。

实施例26 L-二维钙赖氨酸片剂处方(1000片)：L-盐酸赖氨酸50g，磷酸氢钙2水合物150g、维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g，乳糖50g，微晶纤维素80g，取代羟丙基纤维素15g，阿斯巴甜1g，微粉硅胶2g，5％的聚乙烯吡咯烷酮适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、维生素D₂、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜按照等量递加稀释法混匀，再用5％的聚乙烯吡咯烷酮(约80％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥2小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀；将其过40目筛，整粒，检测中间体中L-醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例27 L-二维钙赖氨酸片剂处方(1000片)：L-盐酸赖氨酸100g，磷酸氢钙2水合物300g、维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g，微晶纤维素300g、取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶5g，5％的聚乙烯吡咯烷酮适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、微晶纤维素、取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮(约80％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥2小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀；检测中间体L-盐酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例28 L-二维钙赖氨酸片剂处方(1000片)：L-盐酸赖氨酸150g，磷酸氢钙2水合物450g，维生素D₂0.15g，维生素B₁0.15g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素20g，微粉硅胶8g，3％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1.8mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用3％羟丙基甲基纤维素(约75％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥3小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体中L-盐酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例29 L-二维钙赖氨酸片剂的制备处方(1000片)：L-盐酸赖氨酸200g，磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g，淀粉50g，微晶纤维素200， 羧甲基淀粉钠40g，微粉硅胶8g，约3％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用3％羟丙基甲基纤维素(约80％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥2小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体中的L-盐酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例30 L-二维钙赖氨酸片剂的制备处方(1000片)：L-盐酸赖氨酸200g，磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.24g，淀粉50g，微晶纤维素200，羧甲基淀粉钠30g，微粉硅胶8g，3％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为4mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用3％羟丙基甲基纤维素(约75％的酒精水)溶液适量制软材，过24目筛制粒，53℃左右鼓风干燥2小时，过20目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体中的L-盐酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例31 L-二维钙赖氨酸片剂的制备处方(1000片)：L-醋酸赖氨酸56.46g，磷酸氢钙2水合物150g，维生素D₂0.05g，维生素B₁0.05g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素18g，微粉硅胶3g，4％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用4％羟丙基甲基纤维素(约75％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，48℃左右鼓风干燥3小时，过20目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体的L-醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例32 L-二维钙赖氨酸片剂的制备,处方(1000片)：L-醋酸赖氨酸112.92g，磷酸氢钙2水合物300g，维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶5g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，5％的聚乙烯吡咯烷酮K-30(约90％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，55℃左右鼓风干燥2小时，过20目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体的L-醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例33 L-二维钙赖氨酸片剂的制备,处方(1000片)：L-醋酸赖氨酸169.373g，磷酸氢钙2水合物450g，维生素D₂0.15g，维生素B₁0.15g，淀粉50g，微晶纤维素200g，羧甲基淀粉钠30g，微粉硅胶8g，4％羟丙基甲基纤维素适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为3mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用5％羟丙基甲基纤维素(约75％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥3小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体中的L-醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例34 L-二维钙赖氨酸片剂的制备处方(1000片)：L-醋酸赖氨酸225.831g， 磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素25g，微粉硅胶8g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30溶液适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮K-30(约90％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥3小时，过24目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体的L-醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例35 L-二维钙赖氨酸片剂的制备处方(1000片)：L-醋酸赖氨酸112.915g，磷酸氢钙2水合物330g，维生素D₂0.09g，维生素B₁0.11g，淀粉50g，微晶纤维素100g，羧甲基淀粉钠30g，微粉硅胶8g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30溶液适量；制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为1.8mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮K30(约90％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥3小时，过24目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体的L-醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例36 L-二维钙赖氨酸片剂的制备,处方(1000片)：L-赖氨酸80g，磷酸氢钙2水合物300g，维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g，淀粉50g，微晶纤维素200g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶8g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30溶液适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮K30(约85％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥3小时，过20目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体的L-赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例37 L-二维钙赖氨酸片剂的制备处方：L-赖氨酸160g，磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶8g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30溶液适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的L-赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液喷入原辅料细粉中，混匀，用5％的聚乙烯吡咯烷酮K30(约90％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥3小时，过24目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体的L-赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例38 二维钙赖氨酸片剂的制备处方：醋酸赖氨酸113g，磷酸氢钙300g，维生素D₂0.1g，维生素B₁0.1g，淀粉50g，微晶纤维素100g，低取代羟丙基纤维素30g，微粉硅胶5g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的醋酸赖氨酸、磷酸氢钙、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液分次喷入原辅料细粉中，混匀，5％的聚乙烯吡咯烷酮K-30(约95％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，55℃左右鼓风干燥2小时，过20目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体醋酸赖氨酸含量，压片，包装即得。

实施例39 二维钙赖氨酸干混悬剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸225.831g、磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g，木糖醇50g，阿斯巴甜5g、甜叶菊素3g、黄原胶10g、西黄蓍胶2g、甲基纤维素10g、柠檬黄3g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛后的原辅料(除维生素D₂外)，混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液分次喷入原辅料细粉中，混匀，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥2小时，过40目筛整粒后，分装于袋中，封口、检验，得相应的不同的药物组合物的制剂。

实施例40 二维钙赖氨酸混悬剂的制备处方(1000袋)：醋酸赖氨酸226g、磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g，木糖醇200g，三氯蔗糖1g、黄原胶2g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛后的原辅料(除维生素D₂外)，混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为0.8mg/ml的溶液，将上述溶液分次喷入原辅料细粉中，混匀，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥1小时，过40目筛整粒后，测颗粒中醋酸赖氨酸的含量，按量分装于袋中，封口、检验，得相应的不同的药物组合物的制剂。

实施例41 二维钙赖氨酸片剂的制备处方：醋酸赖氨酸226g，磷酸氢钙2水合物600g，维生素D₂0.2g，维生素B₁0.2g，淀粉30g，微晶纤维素100g，羧甲基淀粉钠20g，微粉硅胶5g，5％的聚乙烯吡咯烷酮K30适量；

制备工艺：取分别粉碎后和过100目筛的处方量的醋酸赖氨酸、磷酸氢钙2水合物、维生素B₁、淀粉、微晶纤维素，羧甲基淀粉钠混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液分次喷入原辅料细粉中，混匀，5％的聚乙烯吡咯烷酮K-30(约95％的酒精水)溶液适量制软材，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥2小时，过40目筛整粒后，与过100目筛的微粉硅胶混匀，检测中间体含量，压片，包装即得。

实施例42 二维钙赖氨酸干混悬剂的制备处方(1000袋)：L-醋酸赖氨酸260g、磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物660g，维生素D₂0.24g，维生素B₁0.24g，木糖醇50g，阿斯巴甜5g、黄原胶10g、西黄蓍胶2g、甲基纤维素10g、柠檬黄3g；制备工艺：取处方量的、分别过100目筛后的原辅料按等量递加法(除维生素D₂外)混合均匀；取处方量的维生素D₂加入适量的无水乙醇使溶解，制成浓度约为2mg/ml的溶液，将上述溶液分次喷入原辅料细粉中，混匀，过40目筛制粒，50℃左右鼓风干燥2小时，过40目筛整粒后，分装于袋中，封口、检验，得相应的不同的药物组合物的制剂。

实施例43 取本发明的二维钙赖氨酸的药物组合物于适当的药用塑料瓶密封避光(按具体实施例中各实施例方法分别制备各样品，以片或胶囊或袋为最小剂量单位)，置于温度为30℃±2℃、相对湿度为75％±2％条件下进行6个月加速实验考察其稳定性，分别于试验0、6个月末取样检测，发现其性状无明显改变；参考文献“国家药品标准二维钙赖氨酸片，国家标准WS-10001-(HD-0396)-2002”中的方法以及中国药典关于胶囊、颗粒剂中的测定方法等，经测定发现，两个主药组分含量均无明显变化，两个主药组分的含量均在标示量的90-110％的范围内，结果见表1。

表1 稳定性试验结果

实施例43 组合物的大鼠给药实验实验动物：出生约四周左右、体重约在75～90克、健康状况良好的Wistar雄性大白鼠100只，断乳；依据大鼠体重均匀分配大鼠分为五组，每组大鼠n＝20只，使得实验前的各组大鼠之间的平均体重无显著性差异，A组为空白对照组，给予基础饲料饲养；B、C、D、E为给药组，给予基础饲料加本发明的主药组合物的混合饲料饲养，分别以每100g基础饲料含磷酸氢钙2水合物0.9克的不同重量比的各相应组合物粉末或颗粒的混合饲料中喂养大鼠；其中，B组为盐酸赖氨酸的组合物组(主药组合物配比：50mg/150mg/0.05mg/0.05mg，分别以DL-盐酸赖氨酸和磷酸氢钙2水合物、维生素D₂、维生素B₁计各组分重量)；C组为含L-醋酸赖氨酸的组合物组(主药组合物配比：如实施例17)；D组为含有L-赖氨酸组合物组(主药组合物配比：如实施例23)；E为含有L-盐酸赖氨酸的组合物组(主药组合物配比：如实施例1的主药比)；B、C、D、E各组分别用基础饲料与各组的组合物进行配制混合后喂养，各组每天投放的基础饲料量保持均等，自由饮水及摄食；每组大鼠喂养四周，实验前称每只大鼠体重，实验至第四周末称其体重，得四周后的净增重，计算每组的均值，经方差分析，结果发现C、D、E各实验组与A组和B组的差异均有显著性，其p值﹤0.05；实验结果见表2。

表2 二维钙赖氨酸药物组合物的大鼠给药实验结果

工业实用性等及其说明等：

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (11)

1.二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～230mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～260mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～184.1mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～660mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.24mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.24mg，其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合均按照其折合为无溶剂化合时计算重量。

2.根据权利要求1所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～46.022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.06mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.06mg，或者上述各主药组分的0.5～4倍；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合均按照其折合为无溶剂化合时计算重量。

3.根据权利要求1～2所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～46.022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165mg，维生素D₂或其水合物0.04～0.06mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.06mg，或者上述各主药组分的0.5～4倍，以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；或者上述各主药组分的0.5～4倍，以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

4.根据权利要求1～3所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：该组合物中主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.93份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～46.022份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165份，维生素D₂0.04～0.06份，维生素B₁0.04～0.06份；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

5.根据权利要求1～4所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸42.5～57.5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47.989～64.93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34.02～46.022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135～165mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.04～0.06mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.04～0.06mg；或者上述各主药组分的0.5～4倍；上述一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的不同的组合物中的上述各主药组分的0.5-4倍，是以0.5或0.6为最低倍数单位，按照相同比例来计算或计算增加或计算减少各组分的份数，即0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3、4倍；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

6.根据权利要求1～5所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂中的组合物中含有L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物50mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物56.4577mg或56.458mg或56.46mg或56.5mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物40.02mg或40.1mg或40mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.05mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.05mg，以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

7.根据权利要求1～5所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂中的组合物中含有L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物100mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物112.915mg或112.92mg或112.9mg或113mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物80.04mg或80.1mg或80mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物300mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.1mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.1mg，以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

8.根据权利要求1～5所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂中的组合物中含有L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物150mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物169.373mg或169.37mg或169.4mg或169mg或170mg或赖氨酸或L-赖氨酸120.06mg或120.1mg或120mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物450mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.15mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.15mg，以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

9.根据权利要求1～5所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单位制剂中的组合物中含有L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物200mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物225.831mg或225.83mg或225.83mg或225.8mg或226mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物160.08mg或160.1mg或160mg或161mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物600mg，维生素D₂或其溶剂化合物0.2mg，维生素B₁或其溶剂化合物0.2mg，以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素D₂或维生素B₁的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

10.根据权利要求1～9所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：其用途为：该组合物单独或与药学可接受的辅料在制备片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂中的应用。

11.根据权利要求1～9所述的二维钙赖氨酸的组合物，其特征在于：其用途在于：制备预防或治疗人与哺乳动物赖氨酸缺乏、钙缺乏、生长发育不良、佝偻病、骨质疏松症的保健食品或药物中的应用。