CN107854457A - 包括手性异构化合物的葡萄糖酸钙锌组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备预防或治疗人与哺乳动物由于赖氨酸和缺钙、锌引起的疾病,生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女、哺乳期妇女和绝经期妇女补充钙质、食欲缺乏、厌食症、复发性口腔溃疡以及痤疮等的包括手性异构化合物的葡萄糖酸钙锌组合物的保健食品或药物中的应用,使得产品在临床使用上更具有新的适应人群或更好的针对性和更好的临床安全性等。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地说是提供预防或治疗因缺钙、锌引起的疾病的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物及其制备和用途。
背景技术
钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子。它对于维持细胞膜两侧的生物电位,维持正常的神经传导功能。维持正常的肌肉伸缩与舒张功能以及神经-肌肉传导功能,还有一些激素的作用机制均通过钙离子表现出来。主要作用或机制为:
1、钙离子是凝血因子,参与凝血过程。
2、参与肌肉(包括骨骼肌、平滑肌)收缩过程,促使心脏跳动。
3、参与神经递质合成与释放、激素合成与分泌,并传导神经信号。如果是儿童缺钙,会夜啼、夜惊、烦躁失眠,严重的导致大脑发育障碍,出现反应迟钝、多动、学习困难等症,影响大脑成熟和智力。
4、是骨骼构成的重要物质。30-40岁的成人,成骨细胞和破骨细胞活性相当,骨钙水平维持着高骨峰值的水平;40岁后破骨细胞活性大于成骨细胞。但是,生命中后期尽管不能增加骨密度,如果钙摄入量充足,至少能保持已有的骨密度并且增加骨矿含量。
5、传递御敌信号。其机制为:当外来抗原激活T细胞受体,启动了钙离子介导的信号通路,促使免疫细胞分化和生长。当病菌、细菌、毒物等外来入侵者侵入人体时,钙离子首先发出预警信号;随后钙离子又发出入侵者有何特性的信号,免疫系统随之组织相应的免疫细胞,捕获和吞噬敌人。一旦钙缺乏,就会发生免疫系统功能下降、紊乱,引发疾病。如:自身免疫性疾病红斑狼疮、风湿病;皮肤病:皮炎、痤疮等。补钙,对治疗这些病有重要作用,反证了钙的功能。
锌是人体六大酶类、200多种金属酶或辅酶的组成成份,对全身代谢起广泛作用。缺锌时,以食欲减退、生长迟缓、异食癖和皮炎为突出表现。高庆双等用火焰原子吸收法对1296例门诊体检儿童末梢血进行检测,发现各年龄段锌缺乏率:0~1岁为64.37%,2~3岁为44.93%,4~6岁为29.27%,不同年龄段缺锌率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论微量元素锌缺乏将直接影响婴幼儿生长发育,年龄越小,缺乏越明显(高庆双,高春燕;中国误诊学杂志2011年04期)。
L-赖氨酸属碱性氨基酸,分子中含两个氨基,是人体必须8种氨基酸之一,L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分,而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期,对赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低,容易造成人体缺乏,被称为“第一缺乏氨基酸”。
L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质;增进食欲、改善营养不良状况;改善失眠,提高记忆力;帮助产生抗体、激素和酶,提高免疫力、增加血色素;帮助钙的吸收,治疗防止骨质疏松症;帮助神经组织修复,促进神经细胞再生,提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性,有助于药物进入脑细胞内,临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂,或对其他脑病的辅助治疗,也可用于赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚,等,L-赖氨酸的医药应用新进展,中华现代内科学杂志,2006(3)8:923-924;)。
目前,公开的文献报道了葡萄糖酸钙锌口服液或颗粒剂(中国多个专利国内公开:CN 1709234,CN 103417489A,CN103462947A等)的药物组合物,但未见报道本发明的组合物。
目前尚未有公开文献报道L-盐酸赖氨酸L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物,而现有技术的制剂存在诸多不足,现有技术中赖氨酸固体制剂中原料药的引湿性给制剂带来一定程度的隐患,现有技术的葡萄糖酸钙锌也存在在某些情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全等的患者,特别在事先未知或难以知道的情况下服用可能带来不良后果;氯离子摄入过多对自闭症儿童不利;【高血氯症或酸中毒等方面的参考文献:文献1、李兆全,颅内血肿术后并发高钠血症12例临床分析,实用神经疾病杂志,2005年05期,p.44-45;文献2、张学军,陈志琴,李华,脑出血后高钠高氯血症的临床研究,中风与神经疾病杂志,2007年第24卷第5期,p.609-611;文献3、季海明,11例重型颅脑伤合并高血糖,高血钠,高血氯诊治体会,江苏临床医学杂志,1998年第2卷第6期,p.505,507;文献4、尹培达,远端肾小管性酸中毒的发病机理,国外医学(内科学分册),1982年12期;文献5、周辉,等,儿童第三脑室颅咽管瘤术后并发症的防治策略,临床神经外科杂志,2011年05期;文献6、周雷,等,12例肾小管酸中毒患者误诊原因分析与护理,中国实用护理杂志,2005年17期;】。
发明内容
本发明所涉及的是预防或治疗因缺钙、锌引起的疾病的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物。赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物由下列重量比的主药组分组成,L-盐酸赖氨酸30-110份,葡萄糖酸钙1水合物180-660份,葡萄糖酸锌9-33份或葡萄糖酸锌3水合物10.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸37-124.2份或L-赖氨酸34-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物180-660份,葡萄糖酸锌9-33份或葡萄糖酸锌3水合物10.0-36.92份。
进一步说,本发明的一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物的主药组分及其重量比可以为:L-盐酸赖氨酸30-110份,葡萄糖酸钙1水合物180-660份,葡萄糖酸锌9-33份或葡萄糖酸锌3水合物10.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸37-124.2份或L-赖氨酸34-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物180-660份,葡萄糖酸锌9-33份或葡萄糖酸锌3水合物10.0-36.92份。或者在上述一个单位剂量或一个单位制剂的该组合物中可以含有上述各主药组分的0.25-100倍等,并可以0.25或0.3倍为最低倍数单位,同比例来计算(或增加或减少)各组分的份数(0.25倍、0.5倍、1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5、10、30、100、1000倍等);其中,各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体;L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均含其水合物,包括其1水合物、2水合物或3水合物等,本发明的组合物中的组分葡萄糖酸钙的重量既可以葡萄糖酸钙的重量为基准也可以葡萄糖酸钙1水合物进行等当量计算其投料量;葡萄糖酸锌无水物或葡萄糖酸锌3水合物亦可同上。
在一个独立的药物或健康食品的包装单元或独立的包装个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的,可以随3日剂量或5日剂量或6日剂量或一周或10日剂量或12日、20日、28日、30日、60日、100日等剂量等而变化或调整,这并不违背本发明的精神。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成,L-盐酸赖氨酸45-110份,葡萄糖酸钙1水合物270-660份,葡萄糖酸锌13.5-33份或葡萄糖酸锌3水合物15.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸50.8-124.2份或L-赖氨酸36-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物270-660份,葡萄糖酸锌13.5-33份或葡萄糖酸锌3水合物15.0-36.92份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成,L-盐酸赖氨酸90-110份,葡萄糖酸钙1水合物540-660份,葡萄糖酸锌27-33份或葡萄糖酸锌3水合物30.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸101.62-124.2份或L-赖氨酸72-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物540-660份,葡萄糖酸锌27-33份或葡萄糖酸锌3水合物30.0-36.92份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:L-盐酸赖氨酸33.33份,葡萄糖酸钙1水合物200份,葡萄糖酸锌10份或葡萄糖酸锌3水合物12.31或12.307份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:L-盐酸赖氨酸50份,葡萄糖酸钙1水合物300份,葡萄糖酸锌15份或葡萄糖酸锌3水合物16.78份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:L-盐酸赖氨酸100份,葡萄糖酸钙1水合物600份,葡萄糖酸锌30份或葡萄糖酸锌3水合物33.56份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸101.62-124.2份或L-赖氨酸72-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物540-660份,葡萄糖酸锌27-33份或葡萄糖酸锌3水合物30.0-36.92份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸37.64份或L-赖氨酸33.33份,葡萄糖酸钙1水合物200份,葡萄糖酸锌10份或葡萄糖酸锌3水合物12.31或12.307份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸56.46份或56.5份或L-赖氨酸40.02份,葡萄糖酸钙1水合物300份,葡萄糖酸锌15份或葡萄糖酸锌3水合物16.78份。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,该组合物较优选由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸112.92或113份或L-赖氨酸80.04份,葡萄糖酸钙1水合物600份,葡萄糖酸锌30份或葡萄糖酸锌3水合物33.56份。
换一种方式说,本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌组合物,一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中较优选含有的主药组分重量或重量比为:L-盐酸赖氨酸100mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物112.92mg或112.9mg或113mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物80.04mg或80.0mg或80mg,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物600mg,葡萄糖酸锌30mg或葡萄糖酸锌3水合物33.559mg或33.56mg或33.6mg;其中,L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均按照其折合为无水物时计算重量,其中,也可以含有其它药学上可接受的辅料。其中在本发明中的各组分的重量份数与各组分的重量“克”的转换或换算或比例换算,均可按照本段的涵义展开。或他们的任意倍数之间,在本发明中是等同的或近似等同效果的,因有效数字不同而有所省略或有所取舍;本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或原则也与此相同。
进一步说,本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌组合物,一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中也可较优选含有的主药组分重量或重量比为:L-盐酸赖氨酸50mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物56.46mg或56.5mg或57mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物40.02mg或40.0mg或40mg,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物300mg,葡萄糖酸锌15mg或葡萄糖酸锌3水合物16.779mg或16.78mg或16.8mg;其中,L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均按照其折合为无水物时计算重量,其中,也可以含有其它药学上可接受的辅料。
需要指出的是,譬如,一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中含有的主药组分的重量或重量的份数:譬如,L-醋酸赖氨酸的112.92mg或112.9mg或113mg或份之间,或赖氨酸或L-赖氨酸的80.04mg或80.0mg或80mg之间,或醋酸赖氨酸的112.92mg或112.9mg或113mg之间;葡萄糖酸锌3水合物33.559mg或葡萄糖酸锌3水合物33.56mg或葡萄糖酸锌3水合物33.6mg之间;在本发明中是等同的或等同效果的,因有效数字不同而有所省略或有所取舍;本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或原则也可与此相同或类同。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌组合物的用途表现在于:该组合物单独或与药学可接受的辅料,在制备片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、液体制剂中的应用。
本发明的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或DL-醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与与葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物,葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物的组合物,也可加药学上可接受的辅料制备成药物制剂,包括胶囊剂、片剂(普通片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口崩片等)、颗粒剂、散剂、混悬剂、溶液剂等;其制备方法为将L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或DL-醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与与葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物,葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物或以及药学上可接受辅料依法制备而成。其中,药学上可接受辅料包括填充剂,乳糖、淀粉、微晶纤维素;崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种;润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种;药学上可接受的矫味剂和或着色剂(如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、甜叶菊素、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、桔子油、甜橙油、柠檬油、薄荷油、沉香醇、薄荷醇、姜黄素、红曲色素、甜菜红、苋菜红、酸性红、日落黄、栀子黄色素、叶绿素、胭脂红、食用色素红或食用色素黄色素或其它药学上可接受的色素等、其它药学上可接受的甜味剂、或橘子香精、苹果香精、芒果香精、或其它药学上可接受的香精)、或药学上可接受的防腐剂或防霉剂或抑菌剂(苯甲酸或其钠或钾盐、山梨酸或其药用盐、山梨酸钾或山梨酸钠、尼泊金酯等)等中的一种或几种。
溶液剂中的药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱,也可以是广义的路易斯酸或碱,可以含有一种或者几种,可以是醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等,乳酸及乳酸药用盐、枸橼酸药用盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸盐、酒石酸及其药用盐、二乙醇胺、乙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1,3-丙二醇胺、1,2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐,多羟基羧酸及药用盐,乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。
溶液剂去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005~3%的活性炭去热源,微孔滤膜除菌和热压灭菌,也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中,超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式或圆盒式等,优选卷式和中空纤维式超滤器,采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后,再采用截留相对分子质量3000~60000的超滤膜除去剩余热源,优选相对分子质量3000~20000的超滤膜。
固体制剂相对于液体制剂的储存和携带相对方便。我们发现,在制备制剂过程中,葡萄糖酸锌3水合物的吸湿性远低于葡萄糖酸锌,在三种主药的等比例混合过程中依然表现明显的引湿性,这在制备固体制剂过程中和成品的储存中具有积极的意义。
将本发明的不同实施例(实施例1、实施例2、3、7、9、10、11、12、13、20、实施例26)中的主药组分L-盐酸赖氨酸或醋酸赖氨酸L-醋酸赖氨酸与葡萄糖酸钙1水合物或葡萄糖酸锌3水合物的组合物和L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌无水物的组合物为对照样品(组合物中对照样品的重量比例为:盐酸赖氨酸:葡萄糖酸钙:葡萄糖酸锌无水物=100:600:30,过100目筛的上述比例的盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙和无水葡萄糖酸锌、混合细粉,取适量为对照样品)进行引湿性试验:分别取上述样品约5g,置于干燥恒重的表面皿中,精密称重,在约25℃、相对湿度约为72%,分别于试验0h和10h取样,计算引湿增重,结果显示,对照样品的引湿性本发明的的组合物样品的引湿性,本发明的的组合物能更好地用于制制剂制备或稳定存储,这使得或有助于其在制备制剂的过程中粉末或颗粒的状态处于相对稳状态。因而,本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物更具有现实和长期意义。
取自制赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物(实施例1、实施例2、3、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例12、实施例13、实施例21、实施例22、实施例24、实施例26)于塑料瓶或玻璃瓶密封避光(按具体实施例中各实施例方法制备的样品),置于温度为30℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下试验6个月,分别于试验0、6个月末取样检查质量,其外观并无明显改变。赖氨酸的含量检测方法参照文献(赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒的国家标准,WS-10001-(HD-0387)-2002),并用相应的赖氨酸对照品,采用紫外分光法,进行对照测试相应的赖氨酸的含量,结果发现赖氨酸的含量实验前后无明显改变。
本研究发现,本发明的不同的L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的主药组合物的pH值更接近生理或对酸中毒患者更有意义。对于现有技术,约25℃,分别称按盐酸赖氨酸:葡萄糖酸钙:葡萄糖酸锌=100:600:30重量比取样,取约4克于50ml烧瓶中,加20ml注射用水,充分搅拌溶解后,测试其液体的pH值;同时,对于本发明的组合物,分别取实施例9、实施例10、实施例11、实施例13、实施例16、实施例17、实施例18、实施例19、实施例20、实施例26的所示比例的3个主药组分的粉末分别共约4克分别置于50ml烧瓶中,加20ml注射用水,充分搅拌溶解后,测试其液体的pH值;结果发现实施例9、实施例10、实施例11、实施例13、实施例16、实施例17、实施例18、实施例19、实施例20、实施例26的pH值均比现有技术的葡萄糖酸钙锌组合物在水中的pH值要大,且更接近于人体生理中性值,因而更好或更有优势,对机体更有益一些。另外,特别是对酸中毒的患者,再增加机体内氯离子的浓度可使代谢性酸中毒的症状加重,对于轻中度的肾功能衰竭的患者。在酸中毒的情况或改善酸性体质更有意义。碱性的赖氨酸或L-赖氨酸或趋向碱性的L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸比盐酸赖氨酸更有价值或更好的安全性。因而,本发明的L-盐酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与葡萄糖酸锌及钙形成的组合物更具有现实和长期意义或临床价值,特别在预防潜在的不良反应方面。
本发明的赖氨酸葡萄糖酸钙锌组合物,适用于制备用于预防和治疗哺乳动物和人由于赖氨酸和缺钙、锌引起的疾病,生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女、哺乳期妇女和绝经期妇女补充钙质、食欲缺乏、厌食症、复发性口腔溃疡以及痤疮等的包括手性异构化合物的葡萄糖酸钙锌组合物的保健食品或药物中的应用,使得产品在临床使用上更具有新的适应人群或更好的针对性和更好的临床安全性等;更适用于高血氯、酸中毒等的患者或儿童。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时,说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰,因此,除非有相反的指示,本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值,其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变,最起码地,并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用,每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道,任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是,除非文中明确地另外说明,在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式,所以,例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物,另外需要注意的是,除非本文明确地另外说明,术语“或”通常包括“和/或”。
药物组合物
本文所用“药物组合物”是指药物的组合物,所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或溶媒,其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体,
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果,但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1赖氨酸葡萄糖酸钙锌散剂散剂的制备(处方:1000袋)处方:L-盐酸赖氨酸100g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g;制备工艺:取粉碎后分别过100目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物,混合均匀,测粉末中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例2赖氨酸葡萄糖酸钙锌散剂散剂的制备(处方:1000袋)处方:L-盐酸赖氨酸45g、葡萄糖酸钙1水合物270g,葡萄糖酸锌3水合物18.3g;制备工艺:取粉碎后分别过200目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物,混合均匀,测粉末中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例3赖氨酸葡萄糖酸钙锌散剂的制备(处方:1000袋)处方:L-盐酸赖氨酸33.33g、葡萄糖酸钙1水合物200g,葡萄糖酸锌3水合物12.31g;制备工艺:取粉碎后分别过120目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物,混合均匀,测粉末中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例4盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(处方:1000粒)处方:L-盐酸赖氨酸33.33g、葡萄糖酸钙1水合物200g,葡萄糖酸锌3水合物12.31g,硬脂酸镁2g;制备工艺:取粉碎后分别过60目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、硬脂酸镁,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装胶囊,包装、检验,得成品。
实施例5L-赖氨酸葡萄糖酸钙锌胶囊剂的制备(处方:1000粒),处方:L-醋酸赖氨酸37.64g、葡萄糖酸钙1水合物200g,葡萄糖酸锌3水合物12.31g,微粉硅胶2g;制备工艺:取粉碎后分别过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、微粉硅胶,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装胶囊,包装、检验,得成品。
实施例6L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌胶囊剂的制备(处方:1000粒),处方:L-醋酸赖氨酸37.64g、葡萄糖酸钙1水合物180g,葡萄糖酸锌3水合物10.0g,微粉硅胶2g;制备工艺:取粉碎后分别过100目筛的处方量的L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、微粉硅胶,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装胶囊,包装、检验,得成品。
实施例7L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)L-盐酸赖氨酸100g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,蔗糖300g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、蔗糖,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例8L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)L-盐酸赖氨酸100g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,木糖醇300g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例9L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)L-醋酸赖氨酸112.92g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,赤藓糖醇300g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例10L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)处方:L-醋酸赖氨酸56.46g、葡萄糖酸钙1水合物300g,葡萄糖酸锌3水合物16.78g,木糖醇630g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例11L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸钙锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)处方:L-醋酸赖氨酸37.64g、葡萄糖酸钙1水合物200g,葡萄糖酸锌3水合物12.31g,木糖醇750g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例12L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)处方:L-醋酸赖氨酸101.63g、葡萄糖酸钙1水合物660g,葡萄糖酸锌3水合物36.92g,阿斯巴甜1g,木糖醇200g;制备工艺:取粉碎后分别过24目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例13醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)处方:醋酸赖氨酸112.92g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,阿斯巴甜1g,木糖醇100g;制备工艺:取粉碎后分别过20目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例14L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸钙锌片剂(处方:1000片)处方:L-盐酸赖氨酸100g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,微晶纤维素300g,低取代羟丙基纤维素40g,预胶化淀粉50g,微粉硅胶10g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;制备工艺:将L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约90%的酒精水)溶液适量制软材,过20目筛制粒,50℃以下干燥2h,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例15L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(处方:1000片)处方:L-盐酸赖氨酸100g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,淀粉50g,微晶纤维素250g,低取代羟丙基纤维素30g,预胶化淀粉30g,微粉硅胶5g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;
制备工艺:将L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约90%的酒精水)溶液适量制软材,过24目筛制粒,50℃以下干燥,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例16L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(处方:1000片)处方:L-醋酸赖氨酸113g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,微晶纤维素320g,低取代羟丙基纤维素50g,羧甲基淀粉钠30g,微粉硅胶5g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;
制备工艺:将L-醋酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约90%的酒精水)溶液适量制软材,过24目筛制粒,50℃以下干燥,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例17L-赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(处方:1000片)处方:L-赖氨酸80.04g、葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌30g,微晶纤维素310g,低取代羟丙基纤维素50g,羧甲基淀粉钠30g,微粉硅胶5g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;
制备工艺:将L-赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约90%的酒精水)溶液适量制软材,过24目筛制粒,50℃以下干燥,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例18L-赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(处方:1000片)处方:L-赖氨酸40.02g、葡萄糖酸钙1水合物300g,葡萄糖酸锌15g,微晶纤维素280g,低取代羟丙基纤维素40g,羧甲基淀粉钠30g,微粉硅胶5g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;
制备工艺:将L-赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约95%的酒精水)溶液适量制软材,过24目筛制粒,50℃以下干燥,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例19L-赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(处方:1000片)处方:L-赖氨酸40.02g、葡萄糖酸钙300g,葡萄糖酸锌15g,微晶纤维素280g,低取代羟丙基纤维素40g,羧甲基淀粉钠30g,微粉硅胶5g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;
制备工艺:将L-赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约95%的酒精水)溶液适量制软材,过24目筛制粒,50℃以下干燥,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例20醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌片剂(处方:1000片)处方:醋酸赖氨酸124g、葡萄糖酸钙1水合物660g,葡萄糖酸锌3水合物30.0g,微晶纤维素320g,低取代羟丙基纤维素50g,羧甲基淀粉钠30g,微粉硅胶5g,5%的聚乙烯吡咯烷酮适量;
制备工艺:将醋酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛,用5%的聚乙烯吡咯烷酮(约90%的酒精水)溶液适量制软材,过24目筛制粒,50℃以下干燥,过20目筛整粒后,与过100目筛的微粉硅胶混匀,检测中间体含量,压片,包装即得。
实施例21L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)处方:L-醋酸赖氨酸56.46g、葡萄糖酸钙无水物300g,葡萄糖酸锌3水合物16.78g,木糖醇630g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙无水物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
实施例22L-盐酸赖氨酸葡萄糖酸钙锌口服液(规格:50ml/瓶)处方:L-盐酸赖氨酸100g,葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,三氯蔗糖3g,柠檬酸2g,柠檬酸钠2g,赤藓糖醇100g,苹果香精0.5g,乳酸适量,注射用水加至10000ml;
制备方法:取注射用水7000ml加热至微沸,加入葡萄糖酸钙1水合物和葡萄糖酸锌3水合物使溶解,微冷,加入赤藓糖醇、L-盐酸赖氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠和三氯蔗糖,搅拌冷却至30-45℃,加入香精,用乳酸调节pH值至约4.6,加入剩余的注射用水定容;配好的溶液经板框粗滤,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,灌装于玻璃口服液体瓶中,轧盖,即得。
实施例23L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸钙锌口服液(规格:100ml/瓶)处方:L-醋酸赖氨酸113g,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,赤藓糖醇50g,三氯蔗糖4g,柠檬酸酸2g,柠檬酸钠2g,橘子香精0.5g,乳酸适量,注射用水加至10000ml;
制备方法:取温度约为60-75℃左右的新鲜的注射用水约7000g,加入葡萄糖酸钙1水合物和葡萄糖酸锌3水合物使溶解,依此加入赤藓糖醇、L-醋酸赖氨酸、柠檬酸酸、柠檬酸钠和三氯蔗糖,搅拌溶解,冷却至30-45℃,加入香精,用乳酸调节pH值至4.2±0.1,加入剩余的注射用水定容;配好的溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤,灌装于塑料口服液体瓶中,轧盖,即得。
实施例24L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸钙锌口服液(规格:200ml/瓶)处方:L-醋酸赖氨酸113g,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,赤藓糖醇100g,三氯蔗糖5g,柠檬酸酸2g,柠檬酸钠2g,苹果香精0.5g,注射用水加至10000ml;
制备方法:称取温度约为60-75℃左右的新鲜的注射用水7200g,加入葡萄糖酸钙1水合物和葡萄糖酸锌3水合物,搅拌使溶解,微冷,加入赤藓糖醇、L-醋酸赖氨酸、柠檬酸酸、柠檬酸酸钠和三氯蔗糖,搅拌冷却至30-45℃,加入香精,加入剩余的注射用水定容;配好的溶液经板框粗滤,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,灌装于玻璃口服液体瓶中,轧盖,即得。
实施例25醋酸赖氨酸葡萄糖酸钙锌口服液(规格:200ml/瓶)处方:醋酸赖氨酸113g,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物600g,葡萄糖酸锌3水合物33.56g,木糖醇50g,三氯蔗糖6g,苹果酸1g,苹果酸钠1g,苹果香精0.5g,注射用水加至10000ml;
制备方法:称取温度约为50-70℃左右的新鲜的注射用水7500g,加入葡萄糖酸钙1水合物和葡萄糖酸锌3水合物使溶解,搅拌使溶解,冷却至30-45℃,加入木糖醇、醋酸赖氨酸、苹果酸、苹果酸钠和三氯蔗糖,搅拌冷却至室温,加入香精,加入剩余的注射用水定容;配好的溶液经板框粗滤,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,灌装于玻璃口服液体瓶中,轧盖;115℃条件下灭菌30分钟,即得。
实施例26L-醋酸赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂的制备(处方:1000袋)处方:L-醋酸赖氨酸37g、葡萄糖酸钙1水合物180g,葡萄糖酸锌3水合物36.9g,木糖醇245g;制备工艺:取粉碎后分别过40目筛的处方量的L-盐酸赖氨酸、葡萄糖酸钙1水合物、葡萄糖酸锌3水合物、木糖醇,混合均匀,测颗粒中主药的含量,灌装药用包装袋中封口,包装、检验,得成品。
工业实用性等及其说明等:
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合,来实现本发明技术,这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是,可以理解,很多细节的变化是可能的,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中,本发明并不限于上述实施例。
Claims (11)
1.赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成,L-盐酸赖氨酸30-110份,葡萄糖酸钙1水合物180-660份,葡萄糖酸锌9-33份或葡萄糖酸锌3水合物10.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸37-124.2份或L-赖氨酸34-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物180-660份,葡萄糖酸锌9-33份或葡萄糖酸锌3水合物10.0-36.92份。
2.根据权利要求1所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成,L-盐酸赖氨酸45-110份,葡萄糖酸钙1水合物270-660份,葡萄糖酸锌13.5-33份或葡萄糖酸锌3水合物15.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸50.8-124.2份或L-赖氨酸36-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物270-660份,葡萄糖酸锌13.5-33份或葡萄糖酸锌3水合物15.0-36.92份。
3.根据权利要求2所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成,L-盐酸赖氨酸90-110份,葡萄糖酸钙1水合物540-660份,葡萄糖酸锌27-33份或葡萄糖酸锌3水合物30.0-36.92份;或醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸101.62-124.2份或L-赖氨酸72-88份,葡萄糖酸钙或葡萄糖酸钙1水合物540-660份,葡萄糖酸锌27-33份或葡萄糖酸锌3水合物30.0-36.92份。
4.根据权利要求1所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成:L-盐酸赖氨酸33.33份,葡萄糖酸钙1水合物200份,葡萄糖酸锌10份或葡萄糖酸锌3水合物12.31或12.307份。
5.根据权利要求2所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成:L-盐酸赖氨酸50份,葡萄糖酸钙1水合物300份,葡萄糖酸锌15份或葡萄糖酸锌3水合物16.78份。
6.根据权利要求3所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成:L-盐酸赖氨酸100份,葡萄糖酸钙1水合物600份,葡萄糖酸锌30份或葡萄糖酸锌3水合物33.56份。
7.根据权利要求1所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸37.64份或L-赖氨酸33.33份,葡萄糖酸钙1水合物200份,葡萄糖酸锌10份或葡萄糖酸锌3水合物12.31或12.307份。
8.根据权利要求2所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸56.46份或56.5份或L-赖氨酸40.02份,葡萄糖酸钙1水合物300份,葡萄糖酸锌15份或葡萄糖酸锌3水合物16.78份。
9.根据权利要求3所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的药物组合物,其特征在于:该组合物由下列重量比的主药组分组成:醋酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸112.92或113份或L-赖氨酸80.04份,葡萄糖酸钙1水合物600份,葡萄糖酸锌30份或葡萄糖酸锌3水合物33.56份。
10.根据权利要求1-10所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物的用途,其特征在于:该组合物与药学可接受的辅料,用来制备片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、溶液剂。
11.根据权利要求1-10所述的赖氨酸葡萄糖酸钙锌的组合物的用途,其特征在于:用于制备预防或治疗L-赖氨酸或钙或锌缺乏的保健食品和药物中的应用,用于防治小儿及青少年由于赖氨酸和锌钙缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、妊娠妇女、哺乳期妇女和绝经期妇女补充钙质、食欲缺乏、厌食症、复发性口腔溃疡以及痤疮。
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