KR20010089886A

KR20010089886A - 경구 의약 조성물

Info

Publication number: KR20010089886A
Application number: KR1020017007332A
Authority: KR
Inventors: 노무라마사아끼; 고지마다꾸미; 노자와시게노리
Original assignee: 도리이 신이찌로; 산또리 가부시키가이샤
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-11
Publication date: 2001-10-12
Also published as: DK1138333T3; WO2001026691A1; JP4731777B2; EP1138333A1; EP1138333B1; ES2215731T3; CA2354558A1; CN1171639C; DE60008497T2; ATE260120T1; DE60008497D1; CN1336827A; PT1138333E; EP1138333A4

Abstract

우수한 취급성 및 투여중 또는 사용 전 용해 또는 현탁될 때, 구강 내에서 급속히 붕괴 또는 용해되는 경구 과립성 제형물을 제조할 수 있는 광범위한 적용 기술의 개발을 목적으로, 본 발명은 결합제를 전혀 또는 거의 함유하지 않고, 급속한 붕괴성 또는 급속한 용해성을 갖는 경구 과립성 제형물을 제공한다.

Description

경구 의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITIONS FOR ORAL USE}

[관련 출원]

본 출원은 1999 년 10 월 12 일 출원된 일본 특허 출원 제 290341/99 로부터 우선권을 주장하고, 그 내용이 참조로 여기에 포함된다.

경구 제형물은 복용 요법의 컴플라이언스를 요구하고, 이에 컴플라이언스를 보장하도록 고안될 필요가 있다. 특히, 삼키는 능력이 적은 아동 및 연장자에 있어서, 삼키는 것의 용이함이 중요한 인자이다. 아동 및 연장자에 적절한 경구 제형물은 경구 과립성 제형물, 예컨대 과립, 분말, 미세 과립을 포함한다. 경구 과립성 제형물은 정제 및 캡슐보다 작아서, 삼키는 것 및 또한 그 용량을 조절하는 것을 더욱 용이하게 하는 것을 특징으로 한다. 용액은 유사한 이점을 갖는다. 그러나, 용액으로 공급되는 활성 성분은, 그러한 성분이 수용액에서 안정적일 필요가 있으므로, 제한된다. 최근, 구강 내에서 급속히 붕괴하는 급속 붕괴 정제가 제안되고 있다. 그러나, 그 우수한 취급성에도 불구하고, 상기 정제에 비해 용량을 조절하기 어렵다. 따라서, 경구 과립성 제형물은, 다양한종류의 질병을 치료하기 위해서 아동 및 연장자에게 사용하기에 바람직하다.

경구 과립성 제형물은 실제적으로 1) 경구 경로를 통해 직접적, (임의적으로, 투여 후 물을 마심) 또는 2) 물 등에 용해 또는 현탁된 후, 또는 3) 물 등에 용해 또는 현탁된 후, 카테테르 등을 통해 경관적으로 투여된다.

1) 및 2) 의 경우, 복용 환자, 특히 아동에 의한 거부 반응을 피하여야 한다. 거부 반응은 맛 및 냄새 뿐만 아니라, 투여 중 혀에 대한 감각에 의해 유발된다. 즉, 어떠한 불충분히 붕괴되는 덩어리의 존재라도 구강 또는 장의 불안을 야기할 수 있고, 이 때문에 아동은 2 회 또는 이후의 복용에 거부 반응을 일으키기 쉽다. 연장자에 있어서, 경구 과립성 제형물의 붕괴가 불량한 경우, 불용성이거나 약간 가용성인 입자가 의치 사이의 간격에 들어가, 고통을 유발한다. 이는 환자의 컴플라이언스를 감소시키고, 적절한 복용 요법을 사용한 치료를 위태롭게 한다. 2) 및 3) 의 경우, 급속한 용해 또는 현탁이 치료 분야에 바람직하고, 3) 의 경우, 조성물 중 천천히 용해되거나 가용성이 적은 성분이 튜브에 막힘을 일으킬 수 있어, 바람직하지 않다.

이에, 붕괴 및 용해가 경구 과립성 제형물에 중요한 성질이나, 급속 붕괴성 또는 용해성 경구 과립성 제형물의 고안은 충분히 달성되지 않았다.

경구 과립성 제형물은 취급성, 예컨대 패킹 시트 또는 용기로의 침착, 또는 작은 입자 크기를 갖는 분말성 제형물의 경우 산란에 관한 문제도 발생한다. 따라서, 이러한 문제가 잘 발생하지 않는 적절히 과립화된 제형물이 바람직할 것이다. 또한, 경구 과립성 제형물은 통상 과립화 공정 중 결합제를 첨가함으로써제조된다. 낮은 과립화 성질을 갖는 혼합 분말을 과립화시키기 위해, 높은 결합력을 갖는 결합제를 선택하거나, 다량의 결합제를 사용하는 것이 필요하다. 이는 과립화를 향상시키나, 생성된 과립이 딱딱하고, 일반적으로 붕괴 또는 용해 성능이 불량하여, 경구 과립성 제형물에 적절하지 않다.

[발명의 개요]

이에, 본 발명자들은 경구 과립성 제형물의 제조에 사용하기 위한 광범위한 적용 기술의 개발을 예의 연구하여, 양호한 취급성을 갖고, 투여 중 구강 내에서 또는 사용전 용해 또는 현탁될 때, 급속히 붕괴 또는 용해할 수 있는 제형물을 수득하였다. 그 결과로서, 본 발명자들은 투여 중 구강 내에서 또는 사용전 용해 또는 현탁될 때, 급속한 붕괴 또는 용해를 나타내는 경구 과립성 제형물이, 감소된 양의 결합제와 함께 수크로스를 사용한 과립화에 의해 제조될 수 있다는 발견을 기초로하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 투여 중 또는 사용 전 물의 첨가시, 구강 내에서 급속하게 붕괴하거나 용해 또는 현탁되는, 경구 의약 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 수크로스로 과립화된 급속 붕괴성 경구 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 경구 과립성 제형물은 감소된 양의 결합제를 사용해 제조되어, 급속 붕괴성 또는 급속 용해성을 갖는 경구 과립성 제형물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따라, 경구 과립성 제형물은, 건조 시럽과 같은 감미제로서 수크로스를 함유하는 것이 요구되는 경우, 활성 성분의 관능성 또는 안정성을 향상시키기 위해 다른 첨가제를 혼입함으로써, 경구 과립성 제형물을 더 향상시키고, 이에 환자의 컴플라이언스를 더 항샹시킬 수 있다.

본 발명의 급속 붕괴성 경구 의약 조성물은 활성 성분, 수크로스 및 선택적으로는 기타 첨가제(들)의 혼합물을 과립화하여 제조될 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 하기에서 상세히 기술된다.

본 발명의 조성물에 첨가된 수크로스의 양은 그것이 과립화를 허용하는 범위 내에 있는 한 특별히 제한되지 않으나, 활성 성분 또는 기타 성분의 성질 또는 양에 따라 의약으로 바람직한 성질을 만족시키는 범위로부터 적질히 선택된다. 양호한 과립을 수득하기 위해 사용하는 필요한 수크로스의 양은 바람직하게는 총 조성물의 30 중량 % 이상이다.

본 발명의 사용에 적합한 활성 성분은 경구 과립성 제형물로서 투여될 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 예는 순환기 질병용 약물 예컨대, 필시카이니드(pilsicainide) 히드로클로리드, 몰시도민(molsidomine), 빈포세틴(vinpocetine), 프로프라노롤(propranolol), 메틸도파(methyldopa), 디피리다몰(dipyridamole), 푸로세미드(furosemide), 트리암테렌(triamterene), 니페디핀(nifedipine), 아테노롤(atenolol), 스피로놀락톤(spironolactone), 메토프로롤(metoprolol), 핀도롤(pindolol), 캅토프릴(captopril), 이소소르비드(isosorbide) 디니트레이트; 중추 신경계 질환용 약물 예컨대, 디아제팜(diazepam), 이데베논(idebenone), 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 파라세타몰(paracetamol), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 술린닥(sulindac), 로라제팜(lorazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 페니토인(phenytoin), 아세트아미노펜(acetaminophen), 에텐자미드(ethenzamide), 케토프로펜(ketoprofen); 위장 질병용 약물 예컨대, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 판크레아틴(pancreatin), 5-아미노살리실산, 란소프라졸(lansoprazol); 호흡기 질병용 약물 예컨대, 암렉사녹스(amlexanox), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 테오필린(theophyline), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 살부타몰(salbutamol), 구아이페네신(guaifenesin); 항생제 및 화학요법제 예컨대, 세팔렉신(cefalexin), 세팍로르(cefaclor), 세프라딘(cefradine), 아목시실린(amoxicillin), 피밤피실린(pivampicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 에리트로마이신(erythromycin), 에리트로마이신 스테아레이트, 린코마이신(lincomycin), 독시시클린(doxycycline), 트리메토프림(trimethoprim), 술파메톡사졸 및 하기 화합물 1; 대사 질환용 약물 예컨대, 세라펩타제(serrapeptase), 글리벤클아미드(glibenclamide), 염화칼륨; 비타민 약물 예컨대, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 C, 푸르술티아민(fursultiamine) 이다. 상기 화합물을, 그들이 경구 비독성으로 안전하고 의약으로 허용 가능한 것인 한, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘; 아미노산, 예컨대 라이신; 암모늄; 무기 산, 예컨대 염산 또는 질산; 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 시트르산의 염; 혹은 용매화물 예컨대 가수분해물로서 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물이 수용성이도록 요구되는 경우, 활성 성분을 수용성 화합물로부터 적당히 선택할 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, 표현 "수용성 화합물" 은 일본 약전의 제 12 판의 일반 통지에 정의된 바와 같이 고(高)가용성, 자유 가용성 또는 극저 가용성 화합물, 즉, 용질 1 g 또는 1 ㎖를 용해시키기 위해 물 100 ㎖ 미만이 필요한 화합물을 포함한다.

활성 성분이 기타 첨가제의 사용 능력으로 인해, 물에서 불안정한 경우, 본 발명의 의약 조성물을 바람직하게는 용액 또는 시럽으로 사용할 수 있다. 바람직한 구현예로서, 본 발명을 전형적으로 물에 불안정한 페넴(penem) 화합물에 적용한다.

페넴 화합물은 페니실린 및 세팔로스포린의 구조 융합의 개념에 기초하는 고안의 비(非)천연 β-락탐 화합물이다(참조예: Woodward, R. B., In Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Elks, J., Ed., The Chemical Society, 런던, 1977, Spec. No. 28, pp. 167 - 180; 일본 특허 공개 공보 제 207387/86 호, 162694/88 호, 222486/85 호 및 119486/79 호). 이들은 광범위 항균성 스펙트럼 및, β-락탐 항체에 속하는 페니실린과 세펨 항체의 고안정성, 또한 카르바페넴 항체의 강한 항균 활성 및 고 β-락타마제 안정성을 모두 갖는 항체의 신규한 형태이다.

페넴 화합물 중에서, 나트륨 (+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-[(R)-2-테트라히드로푸릴]-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 5/2 가수분해물 (파로페넴(faropenem) 나트륨, 이후 화합물 1 로 칭함)을 현재 감염 질병용 치료제로서 사용한다. 화합물 1 은 메티실린 민감성 스타필로코쿠스 아우레우스 (methicillin-sensitive Staphylococcus aureus; MSSA), 스트렙토코쿠스 피로게네스 (Streptococcus pyrogenes) 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(pneumoniae) 뿐만 아니라, 통상적 β-락탐 약물이 비효과적인 그람 양성(gram-positive) 박테리아 예컨대, 페니실린 내성 뉴모코키(pneumococci) (PRSP), 경구 스타필로코키 및 엔테로코키(enterococci)에 대한 강한 항균 활성을 나타내고, 또한 이의 신규한 골격 페넴 고리(Kagaku Ryoho no Ryoiki (The Field of Chemotherapy), Vol. 13, No. 10, pp. 74 - 80, 1997)로 인해 그람 음성(gram-negative) 박테리아 예컨대, 헤모필루스(Haemophilus influenzae) 및 박테로이드 속같은 아나에로빅(anaerobic) 박테리아를 포함하는 광범위 항균성 스펙트럼을 나타낸다고 보고되어 있다. 상기 화합물은 또한 치주염의 병원성 박테리아 예컨대 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)에 대한 강한 항균 활성 (CHEMOTHERAPY, Vol. 42, S-1, pp. 38 - 50, 1994) 뿐만 아니라, 최근 내성이 증가하는 치아 감염 질병으로부터 박테리아성 숙주에 대한 강한 항균 활성 (Journal of Japanese Society of Chemotherapy, Vol. 45, No. 11, pp. 965 - 971, 1997)을 갖는다고 보고되고 있다.

본 발명에서 사용되는 페넴 화합물은, 이들이 항균 활성 및 안전성 예컨대, 비면역원성 및 경구 비독성이고, 의약으로 허용 가능한 한, 특별히 제한되지 않는다. 구체예는 상기 화합물 1 이다. 화합물 1 을 3 위치에서 1,4-디옥산-2-일, 에틸술파닐, 3-테트라히드로푸릴메틸, 메톡시메틸, ((아미노카르보닐)옥시)메틸, (4R)-피롤리딘-2-티온-4-일티오 및 기타 기로 치환시킬 수 있다. 상기 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘, 또는 아미노산 예컨대, 라이신, 또는 암모늄과의 이의 염으로서 사용할 수 있고,또한 용매화물, 예컨대 가수분해물로서 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물이 물에 가용성임이 요구되는 경우, 활성 성분으로서 페넴 화합물을 이의 수용성을 고려하여 적당히 선택할 수 있다.

조성물 내 활성 성분의 양을 약물의 성질, 치료 질병 또는 기타 요인에 따라 적당히 결정할 수 있다. 화합물 1을 사용하는 경우, 총 조성물에 대해 유리 무수물로서 약 2 - 20 중량% 로 혼입시킨다.

이에 수득된, 페넴 화합물을 함유하는 제형물의 복용량은, 예를 들면, 전형적으로는 치료되는 질환, 상태, 연령 및 기타 요인에 따라 성인 (60 kg) 당 통상 1일 50 내지 1500 mg (포텐시), 바람직하게는 약 100 내지 1000 mg (포텐시) 이다. 아동에 대한 복용량은 체중을 기초로 계산될 수 있다.

본 발명에 따라, 우수한 붕괴성 또는 용해성을 갖는 의약 조성물을 제공하고, 안정성 또는 취급 용이성과 같은 의약으로 필요한 일반 성질, 또는 기호도, 냄새 및 색과 같은 컴플라이언스를 개선시키기 위해 필요한 조건을 개선시키기 위해 선택되는 다양한 첨가제를 임의로 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제로서 하기가 포함된다: (1) 락토오스, 전분, 미세결정형 셀룰로오스, D-만니톨, 글루코오스 및 칼슘 포스페이트와 같은 부형제; (2) 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 붕괴제; (3) D-만니톨, D-소르비톨, 아스파탐 및 시트르산과 같은 감미제 또는 미각 조절제; (4) 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소화제; (5) EDTA 및 그의 염, 나트륨 피로술피트, 1-아스코르브산과 같은 폴리아미노카르복실산 킬레이트제 등의 안정화제; (6) 파라옥시벤조에이트 에스테르 또는 벤즈알코늄 클로리드와 같은 방부제 또한 착색제 및 풍미제. 상기 첨가제의 성질 및 양은 활성 성분의 안정성 또는 맛과 같은 목적하는 의약 성질에 따라 적당하게 결정될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물이 물에 용해되는 경우, 첨가제는 그의 수용해도를 고려하여 적당하게 선택될 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 경구 과립성 제형물의 급속 붕괴성 또는 용해성을 손상하지 않는 양으로, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제를 임의로 더 포함할 수 있다. 급속 붕괴성 또는 용해성을 확보하기 위해, 낮은 결합능을 갖는 결합제가 조성물의 중량을 기초로 하여 바람직하게는 5 중량% 이하, 특히 2 중량% 이하의 양으로 사용된다.

본 발명의 경구 의약 조성물이 공지의 통상적인 경구 과립성 제형물의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 적당한 통상적인 과립화 방법은 압출 과립화, 교반 과립화, 롤링 과립화, 유동층 과립화, 분쇄 과립화, 파쇄 과립화와 같은 것들이며, 이 중 유동층 과립화가, 1) 고 다공성, 2) 저 벌크 밀도, 및 3) 양호한 수분산성을 특징으로 하는 과립의 제조를 용이하게 하기 때문에 특히 바람직하다.

본 발명에 따라, 과립, 분말 및 미세 과립과 같은 경구 과립성 제형물이 제조될 수 있다. 이러한 제형물은 과립으로서 경구로 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 사용전 수성 용매중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, 사용전 용해 또는 현탁되기 위한 제형물은 고형으로 옮겨지나, 적용전 포장을 개봉한 후에는 용해 또는 현탁되는 제형을 의미한다. 보통, 제형은 적용직전에 용해 또는 현탁된다.

경구 과립성 제형물의 유용한 복용 형태는 시럽의 형태이지만, 사용전 용해 또는 현탁되는 건조 시럽이다. 건조 시럽은 약의 쓴 맛 또는 불쾌한 맛이 당 및 다양한 향제의 감미 효과에 의해 가려지고, 기호도가 적당한 착색제의 사용에 의해 개선되어, 양호한 색조 등을 제공하는 이유로 바람직하다. 건조 시럽은 물 뿐만 아니라 쥬스 또는 우유와 같은 수성 액체중에 사용전 용해 또는 현탁될 수 있다. 그러므로, 물이 첨가되는 경우, 급속 붕괴성을 나타내는 본 발명의 의약 조성물은 바람직하게는 연장자 및 아동들도 섭취하기 용이하게 하기 위해 요구되는 건조 시럽중에 포함될 수 있다.

본 발명은 또한 바람직한 구현예로서, 상당한 양의 수크로오스를 포함하고, 이에 사용전 용해 또는 현탁되는 데에 적당한, 과립, 분말 및 미세 과립과 같은 건조 시럽에 유사한 경구 과립성 제형물을 포함한다.

과립, 분말 및 미세 과립과 같은 경구 과립성 제형물, 특히 건조 시럽이 예를 들면, 병원에서 사용전 용해 또는 현탁되는 경우, 대개 환자가 섭취하기 전에 물과 조합되고 그대로 방치된다. 또한, 가정에서, 건조 시럽이 대부분 물과 조합된 후 분할된 분량으로 섭취된다. 현탁액이 방치되는 경우, 불용성 성분은 침전되고, 그에 의해 활성 성분의 균일성에 해로운 영향을 갖고, 부적당한 복용이 된다.

불용성 성분이 조성물 내에 존재하는 경우, 혀에 대한 감각은 아동이 복용을 거부하는 것을 일으킬 수 있다. 연장자에게는, 불용성 성분이 의치사이의 틈으로 들어가 통증을 일으킬 수 있다. 상기와 같은 효과는 환자의 컴플라이언스를감소시키고, 적당한 복용 요법으로의 치료를 위태롭게 한다. 카테테르 등을 통한 경관적 투여에서, 불용성 성분은 튜브의 막힘을 일으킬 수 있다. 그러므로, 현탁액 중의 불용성 성분은 가능한 낮게 유지되어야 하고; 그러므로, 모두 균일하게 가용성 성분을 함유하는 경구 과립성 제형물의 제공이 매우 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물은 물에 용해될 경우 균질의 맑은 용액을 형성하는 경구 과립 제형물을 제공할 수 있는데, 이는 수크로스가 매우 우수한 수용해성이기 때문이다. 물에 균질하게 가용성인 건조 시럽은 본 발명의 바람직한 구현예 중 하나이다.

본 명세서에서 사용된, "물에 가용성인 건조 시럽" 이라는 설명은, 그들이 적절한 양의 물과 배합될 경우 불용성 성분의 어떠한 흔적도 남김없이 맑아지는 시럽을 의미한다. 통상적으로, 건조 시럽이 용해 또는 현탁되는 물의 양은 (1) 활성 성분의 안정성에 대한 농도의 영향, (2) 약물 분야에서의 취급 용이성, 및 (3) 환자에 의한 소비 용이성을 고려하여 적절하게 결정된다. 예를 들어, 시판되는 건조 시럽 중 조사미 (Josamy) 건조 시럽 (야마노우치 제약회사) 및 에리트로신 건조 시럽 W (다이니뽄 제약회사) 가 패키지 삽입물의 지시 사항에 따라 30, 40 및 100 mg (포텐시)/mL 의 농도로 현탁액으로서 사용된다. 본 발명의 약학적 조성물은 물에 균질하게 가용성인 건조 시럽으로서, 광범위한 농도의 활성 성분, 구체적으로는 5-200 mg (포텐시)/mL, 예를 들어 항생 제형물에 대하여 40 mg (포텐시)/mL 로 사용될 수 있다.

건조 시럽의 바람직한 예로는 항생 제형물이 포함된다. 특히, 상기 기재된 고항균성 활성 및 고안전성을 갖는 페넴 화합물이, 기타 β-락탐 화합물과 유사하게 화학적으로 불안정하고 쉽게 가수분해되므로 사용 직전까지 고체이고, 아동및 연장자 모두 적절한 투약법에 용이하게 접근하도록 적절한 컴플라이언스를 보장하는 건조 시럽으로 제형화될 수 있다면, 매우 바람직할 것이다. 통상적으로 페넴 화합물은 당 및 유기산과 같은 양성자-공여기를 갖는 화합물의 존재 하에 불량한 안정성을 가져서, 용액 중 페넴 화합물의 안정성을 보장하기 어려웠고, 이에 따라 건조 시럽으로의 제형화의 필요성을 만족시키지 못했다.

본 발명에 따라, 활성 성분으로서 화합물 1 과 같은 페넴 화합물을 포함하면서도, 급속 붕괴, 용해 또는 현탁 및 안정성을 나타내는 건조 시럽 형태의 경구 과립성 제형물을 제공하는 것이 가능하다.

본 발명에 따라, 고체 상태에서의 안정성 또는 용해 또는 현탁 후 안정성을 개선시킬 목적으로 다양한 첨가제를 임의로 더 첨가함으로써, 탁월한 붕괴 또는 용해성을 갖는 경구 과립성 제형물이 제공될 수 있다. 이에, 활성 성분으로서, 화합물 1 과 같은 페넴 화합물을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 안정성을 확보하는 관점에서, 다양한 첨가제를 주의깊게 시험하였다. 결과적으로, 놀랍게도 통상적으로 화합물 1 의 안정성을 파괴하는 다양한 당들 중 D-만니톨을 첨가함으로써, 수용액 및 고체 상태 모두에서의 페넴 화합물의 안정성이 개선될 수 있음을 발견하였다. 그러므로, 본 발명은 활성 성분으로서 페넴 화합물을 포함하고 급속-붕괴 또는 -용해성을 갖는 안정한 건조 시럽을 제공한다.

또한 본 발명의 조성물에서 감미제 및 부형제로서 작용하는 D-만니톨의 양은특별히 제한되지 않지만, 물 및 고체 상태 모두에서 활성 성분의 안정성을 보장하고, 조성물에 약학적으로 바람직한 특성을 부여하는 범위에서 적절하게 선택될 수 있다. 약학적 조성물을 수용성이도록 하기 위하여, 40 mg (포텐시)/mL 의 활성 성분의 농도에서 10 % 의 지시된 포텐시를 갖는 제형물이 맑아지는 것이 바람직한 경우, D-만니톨의 양은 바람직하게는 조성물 총 중량의 30 중량% 이하이다. 활성 성분으로서 화합물 1 을 함유하는 조성물은 물에 용해된 후 안정성에 관해서는 조성물 총 중량의 5 중량% 이상의 양으로 D-만니톨을 함유한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명의 범위를 그에 한정시키는 것은 아니다.

실시예 1

경구 과립성 제형물의 붕괴 및 과립화에 대한 수크로스의 영향을 평가하였다. 표 1 에 나타낸 비로 수크로스 및 화합물 1 로 이루어진 혼합 분말 각각 약 200 g 을 유동층 과립기 (Fuji Paudal 로부터 New Marumerizer NQ-LABO) 에서 2 분간 배합했다 (생성물 온도: 24 ℃, 입구 공기 유동: 다이얼 셋팅 4-5, 입구 공기 압력: 50-100 mmAq). 혼합물을 40 내지 60 분간 과립화하는 한편, 1.0 내지 1.4 g/분 의 비로 물을 분무하였다 (생성물 온도: 24 ℃, 입구 공기 온도: 30 내지 40 ℃, 입구 공기 유동: 다이얼 셋팅 4-5, 입구 공기 압력: 50-100 mmAq). 이어서, 동일한 기구에서 과립을 5 내지 10 분간 건조시켰다 (생성물 온도: 24 내지 30 ℃, 입구 공기 온도: 30 내지 40 ℃, 입구 공기 유동: 다이얼 셋팅 4-5, 입구 공기 압력: 50-100 mmAq). 제 30 (500 ㎛) 호 체를 사용하여 과립을 제거하고, 5 부류의 과립으로 스크리닝하였다.

미세 분말의 비율을 평가하여, 일본 약전 제 12 판에 제공된 미세 과립에 대한 정의 중 하나를 기초로, 생성된 5 부류 과립의 과립화 완성도를 평가하였다. 즉, 제 200 (75 ㎛) 호 체를 통과한 미세 분말의 비율이 총 중량의 10 중량% 이하인 경우 우수하다고 판단하였다. 일본 약전 제 12 판에 기재된 방법에 따라 분자체를 조작하였다.

결과적으로, 수크로스를 30 중량% 이상의 비율로 함유하는 과립 (시료 1-3) 이 수크로스 및 화합물 1 로 이루어진 상기 제형물 중 우수한 과립화를 나타내었다 (표 1).

물의 양이 구강 내부와 같이 충분하지 않은 환경을 모의실험하여, 우수한 과립화를 나타내는 3 개 부류의 과립의 붕괴도를 평가하였다. 즉, 직경 12 mm 및 높이 20 mm 의 고리를 물이 스며든 여과지 상에 고정시키고, 약 0.5 g 의 과립을 고리에 위치시키고, 2 분 후 과립의 존재를 관찰하였다. 결과적으로, 모든 3 개 부류의 과립이 수크로스의 비에 상관없이 급속한 붕괴도를 나타내었다 (표 1).

따라서, 수크로스로 과립화된, 본 발명의 약학적 조성물은 결합제를 사용하지 않아도 과립화가 우수하다는 것을 발견했다. 또한 다양한 양의 수크로스는 경구 과립성 제형물의 빠른 붕괴에 영향을 주지 않음을 발견했다. 임의의 다른 성분이 없는 활성 성분으로서 화합물 1 을 함유하는 약학적 조성물에 있어서, 30 중량% 이상의 수크로스가 첨가되었을 경우 과립화가 우수했다.

시료 번호		1	2	3	4	5
조성(중량%)	화합물 1	10.0	50.0	70.0	80.0	90.0
조성(중량%)	수크로스	90.0	50.0	30.0	20.0	10.0
과립화의 평가 *		o	o	o	x	x
붕괴의 평가 **		o	o	o	-	-

* o 는 75 ㎛ 이하의 미세 분말의 비율이 10 중량% 이하인 것을 의미하고, x 는 75 ㎛ 이하의 미세 분말의 비율이 10 중량% 를 초과하는 것을 의미한다.

** o 는, 물로 함침된 여과지에 올려 놓은 고리(직경 12 mm, 높이 20 mm)에 각각의 시료 0.5 g 을 배치하고 2 분 후에, 임의의 과립 모양이 발견되지 않은 것을 의미한다.

** - 는 평가되지 않음.

실시예 2

기타 첨가제로 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제조하고, 과립화 및 붕괴에 대한 수크로스의 영향을 평가했다. 표 2 에 나타낸 5 부류의 과립을 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하고, 과립화 및 붕괴를 평가했다.

그 결과, 수크로스를 함유하는 3 부류의 과립(시료 6 - 8)의 우수한 과립화 및 급속한 붕괴를 나타냈다. 그러나, 수크로스를 포함하지 않는 과립(시료 9, 10)은 과립화가 충분하지 못했다(표 2). 따라서, 수크로스 30 중량% 이상을 함유하는 경구 과립성 제형물은 수크로스를 포함하지 않는 것에 비해, 과립화가 향상되고 붕괴가 탁월하다는 것을 발견했다.

시료 번호		6	7	8	9	10
조성(중량%)	화합물 1	10.0	10.0	10.0	10.0	10.0
	수크로스	30.0	30.0	30.0	-	-
	락토스	60.0	-	-	-	-
	옥수수 전분	-	60.0	-	90.0	-
	미세결정질셀룰로스	-	-	60.0	-	90.0
과립화의 평가 *		o	o	o	x	x
붕괴의 평가 **		o	o	o	-	-

** o 는, 물로 함침된 여과지에 올려 놓은 고리(직경 12 mm, 높이 20 mm)에 각각의 시료 0.5 g 을 배치하고 2 분 후에 임의의 과립 모양이 발견되지 않는 것을 의미한다.

** - 는 평가되지 않음.

실시예 3

기타 첨가제로 결합제를 포함하는 약학적 조성물을, 과립화 및 붕괴에 대한 수크로스의 영향에 대해 평가했다. 히드록시프로필셀룰로스를 제외하고 표 3 에 나타낸 조성물을 갖는 각각의 혼합 분말 약 200 g 을 유동층 과립기(Fuji Paudal 의 New Marumerizer NQ-LABO)에서 2 분 동안 배합했다(생성물 온도: 24 ℃, 입구 공기 유동: 다이얼셋팅 4 - 5, 입구 공기 압력: 50 - 100 mmAq). 혼합물을 히드록시프로필셀룰로스 수용액(시료 11) 또는 물(시료 12)과 1.0 - 1.4 g/분의 속도로 분무하면서, 약 40 - 120 분 동안 과립화했다(생성물 온도: 24 ℃, 입구 공기 온도: 30 - 40 ℃, 입구 공기 유동: 다이얼셋팅 4 - 5, 입구 공기 압력: 50 - 100 mmAq). 이어서, 동일한 장치에서 5 - 10 분 동안 과립을 건조시켰다(생산 온도:24 - 30 ℃, 입구 공기 온도: 30 - 40 ℃, 입구 공기 유동: 계기조절 4 - 5, 입구 공기 압력: 50 - 100 mmAq). 제 30 호(500 ㎛) 체를 이용하여 과립을 제거하고, 2 부류의 과립으로 스크리닝했다. 생성된 과립을 상기 방법으로 과립화 및 붕괴에 관해 평가했다.

그 결과, 결합제 10 중량% 는 포함하지만 수크로스는 포함하지 않는 과립(시료 11)의 과립화는 우수했지만, 붕괴는 매우 열등했다. 반대로, 붕괴를 개선시키기 위해 결합제 대신 수크로스를 사용한 과립(시료 12)은 우수한 과립화를 유지하면서, 급속한 붕괴를 나타냈다(표 3). 따라서, 수크로스 10 중량% 를 첨가하여 결합제량을 감소시킬 수 있고, 결합제는 우수한 과립화를 보장하지만, 붕괴를 지연시키는 주된 원인임을 발견했다.

시료 번호		11	12
조성(중량%)	화합물 1	10.0	10.0
	수크로스	0.0	10.0
	락토스	80.0	80.0
	히드록시프로필셀룰로스	10.0	10.0
과립화의 평가 *		o	o
붕괴의 평가 **		x	o

** o 는, 물로 함침된 여과지에 올려 놓은 고리(직경 12 mm, 높이 20 mm)에 각각의 시료 0.5 g 을 배치하고 2 분 후에, 임의의 과립 모양이 발견되지 않는 것을 의미한다.

실시예 4

표 4 에 나타낸 조성물을 갖는 경구 과립성 제형물을 제조했다. 즉, 화합물 1, 수크로스 및 D-만니톨을 유동층 과립기(Powrex 의 STREA-I)에서 약 15 분 동안 혼합했다(출구 공기 온도: 30 - 34 ℃, 입구 공기 유동: 20 ㎥/시간). 혼합물을 3.0 - 4.0 g/분의 속도로 물과 분무하면서 약 30 분 동안 과립화했다(출구 공기 온도: 31 - 32 ℃, 입구 공기 유동: 10 - 40 ㎥/시간). 이어서, 동일한 장치에서 약 30 분 동안 과립을 건조시켰다(출구 공기 온도: 34 - 37 ℃, 입구 공기 유동: 20 ㎥/시간). 제 30 호(500 ㎛) 체를 이용하여 과립을 제거하고, 2 부류의 과립으로 스크리닝했다. 생성된 과립 3 g 을 담은 유리병을 단단히 밀봉하고, 60 ℃ 에서 12 일 동안 보관하여 화합물 1 의 함량을 측정했다.

시료 중 화합물 1 의 함량을 하기와 같이 고성능 액체 크로마토그래피로 측정했다. 옥타데실시릴 실리카 겔로 패킹된 스테인레스 강 고성능 액체 크로마토그래피 칼럼을 사용했다. 칼럼 온도를 40 ℃ 로 설정했다. 이동 상은 45 mM 칼륨 디히드로겐포스페이트, 5 mM 나트륨 모노히드로겐포스페이트 및 5 mM 테트라-n-부틸암모늄 브로미드를 포함하는 용액 840 mL, 및 아세토니트릴 160 mL 의 혼합용액으로 구성되었다. 유속은 화합물 1 의 체류 시간이 11 분이 되도록 조절했다. 검출을 위해, UV 흡수 분광광도계를 305 nm 의 파장에서 사용했다.

결과적으로, D-만니톨을 함유하지 않는 과립(시료 13)은 저장 후 황색 외관을 보였고, 화합물 1 의 초기 포텐시에 대한 잔류 보존율는 83.0% 였다. 그러나, 5 중량%의 D-만니톨을 함유하는 과립(시료14)는 시료 13보다 덜 착색되었고, 초기 포텐시에 대한 잔류 보존율은 91.1% 로, 즉 시료 13 보다 더 높았다(표4).이것은 고체 상태에서 5 중량% 이상의 D-만니톨의 첨가는 본 발명의 경구 과립성 제형물에서 화합물 1의 안정성을 개선시키는 효과가 있다는 것을 보여준다.

시료 번호		13	14
조성(mg)	화합물 1	123.5	123.5
	수크로스	876.5	826.5
	D-만니톨	0	50
안정성 테스트 결과	초기 외관	백색 과립	백색 과립
	60℃/12일 저장 후 외관	황색 과립 (응집)	담황색 과립(응집)
	60℃/12일 저장 후의 포텐시 보유	83.0	91.1

실시예 5

수크로스를 함유하는 수용액에서 화합물 1의 안정성에 대한 D-만니톨의 영향이 평가되었다. 표 5 에 나타난 제형물을 갖는 혼합 분말 각각의 수용액은 49.4 mg/mL(40.0 mg (포텐시)/mL) 의 화합물 1의 농도로 제조되었다. 생성 수용액 5 mL 을 담은 유리병을 단단히 밀봉하고, 7 일동안 25 ℃ 에서 저장하여 화합물 1 의 함량을 결정했다. 화합물 1 의 함량은 상기의 HPLC 방법으로 결정되었다.

결과적으로, D-만니톨을 함유하지 않는 시료(시료 15)에서 7 일동안 25 ℃ 에서 저장한 후 초기 포텐시에 대한 잔류 보존율은 83.5% 였다. 그러나, D-만니톨을 4.9 내지 29 중량% 로 함유하는 모든 시료(시료 16-19)에서 초기 포텐시에 대한 잔류 보존율은 약 90%였다(표 5). 이것은 D-만니톨이 수크로스를 함유하는 수용액에서 화합물 1의 안정성을 개선시키는 효과를 갖는다는 것을 보여준다. 따라서, 활성 성분으로서 화합물 1, 물-불안정한 페넴 화합물,을 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 조성물 중량을 기준으로, D-만니톨을 약 5 중량% 이상으로 혼입시킴으로써, 용액중에 또는 수중에 분산으로 충분히 안정하게 만들어질 수 있다.

시료 번호		15	16	17	18	19
조성(mg/ml)	화합물 1	49.4	49.4	49.4	49.4	49.4
	수크로스	360	340	320	280	240
	D-만니톨	0	20	40	80	120
안정성 테스트 결과	25 ℃/7 일 저장 후포텐시 보존율(%)	83.5	89.3	91.2	91.6	92.0

실시예 6

하기 테스트는 수중에 용해되는 것이 요구되는 약학적 조성물로서 사용되는 형태의, 본 발명의 경구 과립성 제형물에 첨가되는 D-만니톨 양의 상한치의 대략적인 측정을 얻기 위한 목적으로 수행되었다.

표 6 에 나타난 제형물을 갖는 각각의 혼합 분말은 수용액 또는 현탁액의 외관(액상 외관)을 평가하기 위하여 49.4 mg(40.0 mg(포텐시)/mL)의 화합물 1 의 농도로 수중에 용해 또는 현탁되었다. 결과적으로, 조성물(시료 20) 중량을 기준으로 29.3 중량% 의 D-만니톨을 함유하는 제형물이 완전히 용해되어 투명해졌다. 그러나, D-만니톨 34.2 중량%를 함유하는 제형물(시료 21) 및 39.1 중량% 를 함유하는 제형물(시료 22)는 불용성 성분이 잔류됨을 발견하였다(표 6). 이러한 불용성 성분은 문헌의 포화 용해도에 의해 또한 나타내어지는대로, D-만니톨임이 결정되었다.

따라서, 본 발명의 경구 과립성 제형물은 그들이 수용성인 약학적 조성물일 때, 조성물의 중량을 기준으로 약 30 중량% 이하의 양으로 바람직하게 D-만니톨을 함유해야 한다. 그러나, 본 발명의 경구 과립성 제형물에서 얻어진 D-만니톨의양은 상기에서 지시된 양보다 더 많은 양의 물에 용해될 때 또는 현탁액으로서 허용될 때, 적합하게 증가될 수 있다.

시료 번호		20	21	22
조성 (mg/ml)	화합물 1	49.4	49.4	49.4
	수크로스	240	220	200
	D-만니톨	120	140	160
액상 외관		맑음	현탁	현탁

실시예 7 : 건조 시럽의 제조

[ 건조 시럽의 제조예 1-3]

표 7 에 나타난 조성을 갖는 건조 시럽을 유동층 과립 방법으로 제조했다. 즉, 화합물 1, 수크로스, D-만니톨 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트(시료 24)를 유동층 과립기(Powrex 의 STREA-I)에서 약 15 분동안 혼합하였다(출구 공기 온도: 30-34 ℃, 입구 공기 유동 : 20 m³/시간). 히드록시프로필셀룰로스 (시료 23 및 24) 및 바나나 향을 수중에 3.0 - 4.0 g/분 으로 용해시켜(출구 공기 온도: 31-32 ℃, 입구 공기 유동 : 10-40 m³/시간) 개별적으로 제조된 수용액을 분무하면서, 상기 혼합물을 약 30 분간 과립화시켰다. 과립화를 완료한 후, 과립을 동일한 장치에서 약 30 분간 건조시켰다(출구 공기 온도: 34-37 ℃, 입구 공기 유동 : 20 m³/시간). 제 30 (500 ㎛) 호 체를 이용해서 과립을 제거하고, 스크리닝하여 3개의 흰색 건조 시럽을 만들었다. 생성 건조 시럽에 대한 약학적인 평가를 하였다.

각 건조 시럽의 입도 분포 분석은 모든 시료에서 75 ㎛ 이하의 미세 분말의비율이 10 중량% 이하임을 보였으며, 결합제의 존재 또는 부재에 상관없이 건조 시럽의 우수한 과립화를 증명하였다. 모든 건조 시럽은 상기 방법에 의해 평가된대로 또한 급속한 붕괴를 보였다. 49.4 mg/mL(40.0 mg(포텐시)/mL)의 화합물 1의 농도로 상기 건조 시럽에 정제된 물을 첨가했을 때, 그들 모두가 급속히 붕괴되어, 불용성 물질 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 함유하는 건조 시럽(시료 24)이 백색 현탁액을 형성하고, 반면에 다른 2 개의 건조 시럽(시료 23 및 25)은 무색의 투명한 수용액을 형성했다(표 7).

따라서, 건조 시럽 형태의 본 발명의 약학적 조성물이 우수한 과립화 및 용액 또는 현탁액으로의 급속한 붕괴를 나타내는 것이 발견되었다. 수중에서 균일하게 용해되는 건조 시럽은 첨가물의 조성의 적합한 선택에 의해 제공될 수 있다는 것이 또한 발견되었다.

시료 번호	23	24	25
조성물 화합물 1(중량%) 수크로스D-만니톨히드록시프로필셀룰로스Mg 알루미노메타실리케이트바나나 풍미제	12.3555.8529.802.000.00미량	12.3555.8529.302.000.50미량	12.3557.8529.800.000.00미량
외관	백색 과립	백색 과립	백색 과립
입도 분포에 의한 과립화 평가 (%)
500 ㎛ 이상355 ∼ 500 ㎛177 ∼ 355 ㎛75 ∼ 177 ㎛75 ㎛ 이하	0.213.775.28.62.3	0.18.481.97.12.5	0.15.771.219.63.4
붕괴 평가*	0	0	0
액체 외관**	무색 맑음	백색 현탁	무색 맑음

* 0 는 물에 함침된 여과지 상에 올려둔 고리(직경 12 mm, 높이 20 mm)에 각 시료 0.5 g 을 위치시킨 2 분 후, 어떠한 과립상 형태도 발견되지 않았다는 것을의미한다.

** 액체 외관은 4 g의 각 시료가 10 ㎖의 물 중에 용해 또는 분산되었을 때 관찰하였다.

[건조 시럽의 제조예 4]

표 8 에 나타낸 조성을 가진 건조 시럽을 유동층 과립화 방법으로 제조하였다. 즉, 화합물 1, 수크로스 및 D-만니톨로 구성된 혼합 분말 약 4.9 kg 을 유동층 과립기 (New Marumerizer NQ-230, Fuji Paudal 사 제조) 중에서 2 분 동안 배합하였다. 상기 혼합물을, 히드록시프로필셀룰로스 및 착색제 황색 제 5 호를 물 중에 용해시켜 개별적으로 제조한 결합제 용액과 함께 분무하면서, 약 50 분 동안 과립화하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에탄올 중에 희석된 오렌지 풍미제의 풍미 용액과 함께 약 10 분 동안 분무하였다. 이에, 상기 과립을 동일한 기구에서 약 10 분 동안 건조시켰다. 상기 과립물을 제 30 호 (500 ㎛) 호 체를 통해 제거 및 스크리닝하여 오렌지 건조 시럽을 제조하였다. 생성된 건조 시럽로 약학적 평가를 수행하였다.

상기 건조 시럽의 입도 분포 분석으로 75 ㎛ 이하의 미세 분말의 비율이 5.4 중량% 임이 나타났으며, 상기 조성물의 우수한 과립화가 입증되었다. 상기 건조 시럽은, 상기 방법으로 평가되었을 때, 또한 급속한 붕괴를 보였다. 정제수를 49.4 mg/㎖ (40.0 mg (포텐시)/㎖) 의 화합물 1 농도로 첨가하였을 때, 상기 건조 시럽은 투명한 오렌지 용액으로 급속히 붕괴되고 급속히 용해되었다 (표 8).

물에 용해된 이후의 안정성을 또한 평가하였다. 49.4 mg/㎖ (40.0 mg (포텐시)/㎖) 의 화합물 1 농도로 물 중에 용해된 상기 건조 시럽 수용액 5 ㎖ 를 담은 유리병을 단단히 밀봉하고 28 일 동안 10℃ 에서 보관하여, 액체 외관 및 화합물 1의 함량을 측정하였다. 조성물 중의 화합물 1의 함량은 상기 방법으로 측정하였다.

결과적으로, 28 일 동안 10℃ 에서 보관하기 전 및 보관한 후의 액체 외관은 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 보관 후 초기 포텐시에 대한 잔류 보존율은 94.2 % 였다 (표 8). 따라서, D-만니톨을 함유한 상기 건조 시럽은 물에 용해된 이후에도 우수한 안정성을 보여주었다.

시료 번호	26
조성 화합물 1(중량%) 수크로스D-만니톨히드록시프로필셀룰로스착색제 황색 제 5 호오렌지 향미제	12.3555.8529.752.000.05미량
외관냄새	오렌지색 과립오렌지같은 냄새
입도 분포에 의한 과립화 평가 (%)
500 ㎛ 이상355 ∼ 500 ㎛177 ∼ 355 ㎛75 ∼ 177 ㎛75 ㎛ 이하	0.211.372.510.65.4
붕괴 평가*	0
액체 외관**	선명한 오렌지색
용해 이후의 안정성 시험 결과
초기 액체 외관10℃/28 일 이후 액체 외관10℃/28 일 이후 포텐시 보존율 (%)	선명한 오렌지색선명한 오렌지색94.2

* 0 는 물에 함침된 여과지 상에 올려둔 고리(직경 12 mm, 높이 20 mm)에 각 시료 0.5 g 을 위치시킨 2 분 후, 어떠한 과립상 형태도 발견되지 않았다는 것을 의미한다.

따라서, 본 발명의 약학적 조성물은, 우수한 과립화 및 급속한 붕괴를 보이고, 물에서 투명한 용액으로 균일하게 용해되며 물에 용해된 이후 안정한, 활성 성분으로서, 페넴 화합물, 화합물 1 을 함유하는 건조 시럽을 제공한다는 것이 확인되었다.

Claims

수크로스로 과립화하여 제조되는 급속히-붕괴하는 경구 의약 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분으로서 수용성 약물을 함유하는 경구 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 활성 성분으로서 페넴(penem) 화합물을 함유하는 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 파로페넴(faropenem) 나트륨을 함유하는 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 유동층 과립화 방법에 의해 제조되는 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 30 중량% 이상의 수크로스를 함유하는 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용 전에 용해 또는 현탁되는 투약 형태의 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 시럽 형태의 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 용해될 때, 맑은 용액을 제공하는 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, D-만니톨을 함유하는 경구 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 D-만니톨을 5-30 중량% 범위로 함유하는 경구 의약 조성물.