ES2253344T3 - Formulaciones matriciales para liberacion prolongada del clorhidrato de pirlindol. - Google Patents
Formulaciones matriciales para liberacion prolongada del clorhidrato de pirlindol.Info
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Abstract
Composiciones farmacéuticas de clorhidrato de pirlindol y derivados de ácido algínico y/o derivados de una sal de ácido algínico obtenible por medio de mezcla en seco y/o granulación en seco, que permite prolongar la liberación del clorhidrato de pirlindol durante un período de tiempo seleccionado en el rango de 8 a 24 horas.
Description
Formulaciones matriciales para liberación
prolongada del clorhidrato de pirlindol.
La invención se refiere a la obtención de
presentaciones farmacéuticas matriciales de liberación prolongada
que contienen clorhidrato de pirlindol que permiten obtener perfiles
de disolución similares en medios con diferentes valores de pH.
El clorhidrato de pirlindol, también llamado
pirazidol, es un fármaco antidepresivo que tiene la fórmula
molecular C_{15}H_{18}N_{2}HCl y un peso molecular de
345,42.
El tiempo de vida media (t_{1/2}) del
clorhidrato de pirlindol está en el rango entre 5 a 6 horas y el
tiempo después del cual se logra una concentración máxima
(t_{máx}) es de1 a 2 horas. La dosis terapéutica aconsejada está
en el rango entre 100 y 300 mg/día.
Las terapias antidepresivas a menudo requieren de
largos períodos de tiempo. En pacientes con problemas psiquiátricos,
una toma única tiene ventajas, ya que este grupo de pacientes
olvida regularmente tomar sus medicamentos (Rubinstein, M.H., En:
Aulton, M. E. 1988, páginas 304-322).
Por lo tanto, las características del clorhidrato
de pirlindol y la terapia para la cual se destina, hacen de esta
sustancia activa un buen candidato para administración oral, a
través de presentaciones farmacéuticas de liberación
prolongada.
prolongada.
Cuando se administra oralmente una presentación
farmacéutica convencional (liberación instantánea), la concentración
plasmática del fármaco se eleva rápidamente, hasta que se logra un
nivel máximo, luego decrece lentamente mientras el fármaco es
metabolizado o excretado. Una presentación farmacéutica de
liberación prolongada, como la reivindicada para el clorhidrato de
pirlindol, permite el mantenimiento de la concentración plasmática
del fármaco en el rango de una concentración efectiva mínima y una
concentración tóxica máxima, factor que mejora la efectividad
terapéutica del fármaco y reduce los efectos tóxicos.
Usando un sistema de liberación prolongada,
pueden lograrse niveles de liberación más o menos constantes del
fármaco; por lo tanto, será necesaria una menor cantidad del fármaco
(en relación con las presentaciones farmacéuticas convencionales)
para producir una duración particular del efecto. Las presentaciones
farmacéuticas de liberación prolongada son particularmente útiles
cuando el tiempo de vida media del fármaco es menor que el período
de duración del efecto pretendido.
Esto puede resultar en una mayor adherencia del
paciente a la terapia, en relación con las dosis múltiples
utilizadas por las presentaciones convencionales (Baxter, R. En:
John Wiley & Sons, 1987. Controlled Release of Biologically
Active Agents, páginas 4-21).
Existen diferentes tipos de sistemas de
liberación controlada:
- -
- Sistemas recubiertos;
- -
- Sistemas matriciales;
- -
- Sistemas biodegradables;
- -
- Sistemas osmóticos;
- -
- Bombas mecánicas.
En un sistema matricial, objeto de esta
invención, el fármaco se dispersa en forma homogénea en una matriz
polimérica. Así, en el caso de una tableta, esta puede ser dividida,
lo que no ocurre en el caso de sistemas recubiertos. El hecho de
que la tableta pueda ser dividida permite ajustar la dosis de
acuerdo con las necesidades del
paciente.
paciente.
Junto a las ventajas inherentes a estos sistemas,
las tabletas de liberación prolongada tienen además las ventajas
tecnológicas de las presentaciones farmacéuticas convencionales, ya
que ellas no requieren de tecnología específica.
En las presentaciones farmacéuticas recubiertas o
en las matriciales de liberación prolongada del tipo de las
tabletas, es muy importante que los perfiles de disolución sean
equivalentes en medios con diferentes valores de pH. Esto es debido
a los tiempos de residencia gastrointestinal, considerando a una
población normal, que puede estar en el rango de 5 a 36 horas
(tiempo medio de 24 horas), estando la tableta en ese período de
tiempo localizada en medios de diferentes valores e pH. En el caso
de los perfiles de disolución no sean similares en medios de
diferentes valores de pH, puede existir una gran variabilidad dentro
y entre individuos (Barr, W. H., y Skelly, J. P. En: Robinson, J.
R. y Lee, V. H. L., 1987, Controlled drug Delivery, páginas
253-291).
Existen numerosos polímeros que permiten
prolongar la liberación. Por ejemplo los derivados de la celulosa,
tales como la carboximetilcelulosa de sodio o la
hidroxipropilmetilcelulosa, los derivados del ácido metacrílico,
tales como Eudragit NE 30D® o Eudragit RS PO®. Estos polímeros,
cuando se aplican en presentaciones farmacéuticas de liberación
prolongada del tipo matricial y de las sustancias activas con las
características del clorhidrato de pirlindol, producen los perfiles
apropiados de disolución en medio ácido (pH 1,2), pero con una
velocidad de disolución muy baja en medio alcalino o cercano a la
neutralidad (por ejemplo pH 6,8). Esto esencialmente trae como
resultado una solubilidad reducida del clorhidrato de pirlindol en
medios con pH más elevado, previniendo por lo tanto que ocurra la
liberación en forma similar a diferentes valores de pH.
La patente europea No. 0484106 menciona la
necesidad de la asociación de sales de sodio o de magnesio de los
antiácidos a los derivados solubles de alginato de sodio con el
propósito de reducir la velocidad de disolución de una sustancia
activa.
La solicitud internacional de patente WO 98/56357
describe una formulación de liberación prolongada para sustancias
alcalinas con muy poca solubilidad. Esta patente establece la
necesidad de asociar a una sal hidrosoluble de alginato, una sal
compleja de ácido algínico y un ácido carboxílico orgánico, para
permitir un incremento de solubilidad de la sustancia activa
durante el paso a través del sistema gastrointestinal y para
mantener similar la liberación a diferentes valores de pH.
La solicitud internacional de patente WO 99/29305
menciona la necesidad de asociar tres polímeros con distintas
características con el propósito de obtener disoluciones similares
en medios con diferentes valores de pH.
GB-1340528-A
revela una tableta que incluye clorhidrato de pirlindol.
Sin embargo, cuando se asocia el clorhidrato de
pirlindol al alginato de sodio, con el propósito de obtener
tabletas matriciales de liberación prolongada por medio del proceso
de granulación en húmedo, se verifica un incremento de la velocidad
de liberación de esta sustancia activa durante el período de
almacenamiento.
El objeto de la presente invención es la
obtención de presentaciones farmacéuticas matriciales de liberación
prolongada de clorhidrato de pirlindol que tengan perfiles de
disolución estables y similares en medios con diferentes valores de
pH (1,2 < pH < 8,0).
La presente invención consiste en la obtención de
formulaciones farmacéuticas por medio del proceso de mezcla y/o
granulación en seco del clorhidrato de pirlindol con polímeros
derivados del ácido algínico (por ejemplo, alginato de sodio,
alginato de calcio) y excipientes comúnmente utilizados en la
tecnología farmacéutica.
Además, la presente invención consiste en la
obtención de formulaciones farmacéuticas compuestas por un
clorhidrato de pirlindol y una matriz de alginato de sodio, estable
durante el período de almacenamiento y que muestre buenas
propiedades de disolución, de absorción y consecuentemente una
adecuada biodisponibilidad cuando se lo administra en forma
oral.
Figura 1: Perfiles de disolución en medio ácido y
en medio alcalino para una formulación de una tableta de
liberación prolongada de clorhidrato de pirlindol que incluye
alginato de sodio (7,33% p/p).
Figura 2: Comparación de los perfiles de
disolución (HCl 0,1 N, pH 1,2) a un tiempo cero y en el
día 26.
Figura 3: Caracterización topográfica de la
disolución en función del tiempo y del pH.
El ánimo de la presente invención es la obtención
de tabletas de liberación prolongada de clorhidrato de pirlindol
que tengan perfiles de disolución estables y similares a todos los
valores de pH del sistema gastrointestinal. Por lo tanto, el
clorhidrato de pirlindol se asocia a un derivado del ácido algínico
por medio de un proceso de mezcla y/o granulación en seco seguido
de compresión.
También es una característica de la presente
invención, la necesidad de utilizar solamente un polímero para
controlar la liberación del clorhidrato de pirlindol, no siendo
necesaria la inclusión de otros aditivos (por ejemplo ácidos
orgánicos).
Los derivados de ácido algínico, tales como
alginato de sodio o de calcio, se convierten en ácido algínico en
medio ácido y en medio alcalino en alginato de sodio. Este hecho en
asocio con las características del clorhidrato de pirlindol
permiten la obtención de perfiles similares de disolución en medios
con diferentes valores de pH.
El derivado de ácido algínico puede mostrar
diferentes grados de viscosidad y deben seleccionarse de acuerdo
con el perfil de disolución deseado.
De acuerdo con la forma de preparación, se mezcla
el clorhidrato de pirlindol con excipientes tecnológicamente
apropiados para la compresión (por ejemplo lactosa, celulosa
microcristalina). Después de un periodo adecuado de mezcla, se
añade el alginato de sodio y se mezcla nuevamente durante un nuevo
período de tiempo. Después de esta fase se añaden lubricantes si
fuera necesario y se comprime. Las tabletas pueden utilizarse como
tales o ser divididas y comprimidas nuevamente o divididas,
calibradas y usadas para el relleno de las cápsulas.
Cuando se añaden los excipientes
apropiados, las mezclas de clorhidrato de pirlindol con los
derivados de ácido algínico pueden utilizarse además para la
formulación de granulados.
En los siguientes ejemplos se muestran los
procesos de obtención de presentaciones farmacéuticas matriciales
de liberación prolongada de clorhidrato de pirlindol con derivados
de ácido algínico.
Ejemplo comparativo
1
La composición unitaria cualitativa y
cuantitativa de las tabletas de clorhidrato de pirlindol dosificadas
para 100 mg, obtenidas por medio del proceso de granulación en
húmedo se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composiciones unitarias cualitativas y cuantitativas para las tabletas de clorhidrato de pirlindol dosificadas | |||
| para 100 mg, obtenidas por medio del proceso de granulación en húmedo | |||
| Composición | Cantidad (mg) | Función | |
| Pirlindol.HCl | 100,00 | Sustancia activa | |
| Alginato de sodio | 14,90 | Polímero para prolongar la liberación | |
| Celulosa microcristalina | 122,80 | Diluyente | |
| Estearato de magnesio | 2,80 | Lubricante | |
| Masa de 1 tableta | 240,50 | - - |
\vskip1.000000\baselineskip
En resumen, se mezcla el clorhidrato de pirlindol
con la celulosa microcristalina y parte del alginato de sodio. Esta
mezcla en polvo se granula con solución de alginato de sodio al 3%
(p/p). El granulado obtenido se seca en un horno de lecho
estacionario a 40ºC. Después de la adición de la fase externa
(estearato de magnesio), se logra la compresión por medio del uso
de perforaciones circulares cóncavas, sin ranura (tabletas de 9 mm -
100 mg).
Las tabletas obtenidas fueron empacadas en
ampollas de complejo OPA/ALU. El producto final se almacena a
diferentes condiciones de humedad y temperatura;
- -
- Desecador 85% HR
- -
- Horno a 25ºC/60% HR
- -
- Horno a 40ºC/75% HR
- -
- Horno a 60ºC
\newpage
Los perfiles de disolución de las tabletas
sometidas a diferentes condiciones de almacenamiento fueron llevados
a cabo en HCl 0,1 N. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Resultados de los estudios de disolución (HCl 0,1 N, pH 1,2) de las tabletas sometidas a | |||||
| diferentes condiciones de estabilidad | |||||
| Tiempo (h) | % de Liberación | ||||
| 25ºC/60% HR*, | 25ºC/60% HR*, | 85% HR, t_{52d} | 40ºC/75% HR*, | 60ºC, t_{52d} | |
| t_{0d}** | t_{52d}*** | t_{52d}*** | |||
| 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 0.3 | 11.8 | 14.2 | 16.5 | 20.6 | 28.5 |
| 0.5 | 17.8 | 22.4 | 25.6 | 32.8 | 49.8 |
| 0.8 | 21.9 | 27.8 | 32.0 | 40.9 | 63.0 |
| 1.0 | 25.7 | 32.2 | 37.5 | 47.3 | 71.1 |
| 1.5 | 32.5 | 40.0 | 46.3 | 56.8 | 80.7 |
| 2.0 | 38.1 | 47.1 | 53.7 | 65.4 | 86.6 |
| 3.0 | 47.2 | 59.3 | 66.3 | 78.3 | 93.5 |
| 4.0 | 54.9 | 69.6 | 75.4 | 88.1 | 97.4 |
| 5.0 | 61.3 | 77.5 | 82.2 | 93.8 | 99.1 |
| 6.0 | 66.7 | 86.7 | 87.0 | 97.3 | 99.8 |
| 7.0 | 71.5 | 87.9 | 90.8 | 99.1 | 100.1 |
| 8.0 | 75.7 | 91.6 | 93.6 | 100.1 | 100.2 |
| 9.0 | 79.3 | 95.1 | 95.8 | 100.7 | 100.3 |
| 10.0 | 82.5 | 97.2 | 97.5 | 101.1 | 100.5 |
| 11.0 | 86.0 | 98.5 | 98.7 | 101.3 | 100.7 |
| 12.0 | 89.3 | 99.5 | 99.5 | 101.5 | 100.8 |
| *HR = Humedad relativa; | |||||
| ** t_{0d} = Análisis a tiempo cero; | |||||
| ***t_{52d} = Análisis en el día 52. |
\vskip1.000000\baselineskip
La velocidad de liberación del clorhidrato de
pirlindol de las tabletas matriciales obtenidas por medio del
proceso de granulación en húmedo, se incrementa con el tiempo de
almacenamiento, independientemente de las condiciones de
almacenamiento.
La composición unitaria cualitativa y
cuantitativa para las tabletas de clorhidrato de pirlindol
dosificadas para 100 mg obtenidas por medio del proceso de
granulación en seco, se muestran en la Tabla 3.
| Composiciones unitarias cualitativas y cuantitativas para las tabletas de clorhidrato de pirlindol dosificadas | |||
| para 100 mg, obtenidas por medio del proceso de granulación en seco | |||
| Constituyentes | Cantidad (mg) | Función | |
| Pirlindol.HCl | 100,00 | Sustancia activa | |
| Alginato de sodio | 37,00 | Polímero para prolongar la liberación | |
| Cellactose® (lactosa monohidrato + | |||
| celulosa microcristalina) | 355,40 | Diluyente | |
| Estearato de magnesio | 10,10 | Lubricante | |
| Aerosil 200 ® (sílice coloidal anhídra) | 2,50 | Agente de deslizamiento | |
| Masa de 1 tableta | 505,00 | - - |
Se mezcla el clorhidrato de pirlindol con
Cellactose®. Se añade seguidamente alginato de sodio. Finalmente se
añaden el Aerosil 200® y el estearato de magnesio. La mezcla
obtenida se comprime hasta pre-tabletas. Las
pre-tabletas se dividen entonces y se calibran por
medio de una red con una hendidura apropiada de malla. El granulado
obtenido se comprime hasta tabletas oblongadas de 14 mm.
Se llevaron a cabo los perfiles de disolución en
medio ácido (pH 1,2) y en medio alcalino (pH 7,4). Los resultados
se muestran en la Figura 1.
Sorprendentemente, se verificó que el alginato de
sodio por sí mismo muestra la capacidad de prolongar la liberación
del clorhidrato de pirlindol en medios con diferentes valores de pH
(Figura 1), cuando el proceso de fabricación utilizado corresponde
a granulación en seco.
También fue inesperada la existencia de
similitudes entre los valores de disolución de las tabletas de
liberación prolongada de clorhidrato de pirlindol en medios de
disolución con valores extremos de pH (pH 1,2 y pH 7,4).
Se calculo el factor de similitud
(f_{2}) de acuerdo a la ecuación 1 y el valor obtenido fue
del 51,4%. La condición de similitud se representa por medio de la
ecuación 2.
Ec.1f_{2}
=50.log\left(\frac{1}{\sqrt{1 \ + \ mediaF}} * 100
\right)
f_{2} – coeficiente de similitud
F - (F_{1} -
F_{2})^{2}
F_{1} – Porcentaje disuelto de la formulación
1
F_{2} – Porcentaje disuelto de la formulación
2
Ec. 250 \leq
f_{2} \leq
100
\newpage
La composición unitaria cualitativa y
cuantitativa para las tabletas de clorhidrato de pirlindol
dosificadas para 100 mg, obtenidas por medio del proceso de
granulación en seco, se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composiciones unitarias cualitativas y cuantitativas para las tabletas de clorhidrato de pirlindol dosificadas | |||
| para 100 mg, obtenidas por medio del proceso de granulación en seco | |||
| Constituyentes | Cantidad (mg) | Función | |
| Pirlindol.HCl | 100,00 | Sustancia activa | |
| Alginato de sodio | 75,75 | Polímero para prolongar la liberación | |
| Celulosa microcristalina | 320,20 | Diluyente | |
| Estearato de magnesio | 6,50 | Lubricante | |
| Aerosil 200 ® (sílice coloidal anhídra) | 2,50 | Agente de deslizamiento | |
| Masa de 1 tableta | 505,00 | - - |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el clorhidrato de pirlindol con
celulosa microcristalina. Se añade seguidamente alginato de sodio.
Finalmente se añaden el Aerosil 200® y el estearato de magnesio. La
mezcla obtenida se comprime hasta pre-tabletas. Las
pre-tabletas se dividen entonces y se calibran por
medio de una red con una hendidura apropiada de malla. El granulado
obtenido se comprime hasta tabletas oblongadas de 14 mm.
Con el propósito de estudiar el efecto de la
humedad sobre los perfiles de liberación prolongada, las tabletas
de esta formulación fueron colocadas en hornos a diferentes
temperaturas y grados de humedad (25ºC/60%HR, 40ºC/75%HR y 60ºC)
sin ningún material de empaque.
Los resultados después de 26 días en las
condiciones descritas, se muestran en la Figura 2.
Uno de los problemas señalados referente a las
formulaciones que incluyen derivados hidrosolubles de alginato es
la inestabilidad de los perfiles de disolución durante el período de
almacenamiento. Sorprendentemente, para las formulaciones que
contienen clorhidrato de pirlindol y alginato de sodio, obtenidas
por medio de los procesos de fabricación descritos, los perfiles se
mantienen estables, aún cuando las formulaciones se almacenan a
diferentes condiciones de humedad y temperatura.
El valor de f_{2} obtenido entre el
perfil de las tabletas en estabilidad a 40ºC/75%HR y el perfil de
liberación en el momento cero, fue del 92,6% y el valor de
f_{2} obtenido entre el perfil de las tabletas en
estabilidad a 60ºC y el perfil de liberación a tiempo cero fue de
97,2%. Los valores de similitud obtenidos muestran una gran
estabilidad de los perfiles de disolución.
La composición unitaria cualitativa y
cuantitativa para las tabletas de clorhidrato de pirlindol
dosificadas para 200 mg obtenidas por medio del proceso de
granulación en seco, se muestran en la Tabla 5.
| Composiciones unitarias cualitativas y cuantitativas para las tabletas de clorhidrato de pirlindol dosificadas | |||
| para 200 mg, obtenidas por medio del proceso de granulación en seco | |||
| Artículo I. Constituyentes | Cantidad (mg) | Función | |
| Pirlindol.HCl | 200,00 | Sustancia activa | |
| Alginato de sodio | 74,00 | Polímero para prolongar la liberación | |
| Cellactose® (lactosa monohidrato + | |||
| celulosa microcristalina) | 710,80 | Diluyente | |
| Estearato de magnesio | 20,20 | Lubricante | |
| Aerosil 200 ® (sílice coloidal anhídra) | 5,00 | Agente de deslizamiento | |
| Masa de 1 tableta | 1010,00 | - - |
Se mezcla el clorhidrato de pirlindol con
Cellactose®. Se añade seguidamente alginato de sodio. Finalmente se
añaden el Aerosil 200® y el estearato de magnesio. La mezcla
obtenida se comprime hasta pre-tabletas. Las
pre-tabletas se dividen entonces y se calibran por
medio de redes con una hendidura apropiada de malla. El granulado
obtenido se comprime hasta tabletas oblongadas de 20 mm.
Se llevaron a cabo los perfiles de disolución en
medios con diferentes valores de pH (1,2 < pH < 7,4):
Los factores de similitud (f_{2}) se
calcularon para los perfiles de disolución a pH 1,2 y pH 7,4, pH
6,8 y pH 7,4 y agua y pH 7,4. Los resultados se muestran en la Tabla
6.
| Factores de similitud | |
| Relación de pH | Factor de Similitud - f_{2} (%) |
| pH 1,2 vs. pH 7,4 | 54,5 |
| pH 6,8 vs. 7,4 | 56,9 |
| Agua vs. pH 7,4 | 54,1 |
Los factores de similitud (Tabla 6) y la
caracterización topográfica de la disolución (Figura 3) muestran
que la presente formulación permite la obtención de perfiles de
disolución similares en medios con diferentes valores de pH.
Claims (10)
1. Composiciones farmacéuticas de
clorhidrato de pirlindol y derivados de ácido algínico y/o derivados
de una sal de ácido algínico obtenible por medio de mezcla en seco
y/o granulación en seco, que permite prolongar la liberación del
clorhidrato de pirlindol durante un período de tiempo seleccionado
en el rango de 8 a 24 horas.
2. Composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizadas porque muestran
perfiles de disolución estables y de duración similar en medios con
un valor de pH en el rango de 1,0 \leq pH < 8,0.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizadas porque el derivado de
ácido algínico es alginato de sodio o alginato de calcio.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizadas porque incluye
clorhidrato de pirlindol, al menos uno o más derivados de ácido
algínico y/o derivados de una sal de ácido algínico y excipientes
tecnológicamente apropiados para permitir la obtención de formas
farmacéuticas matriciales.
5. Composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizadas porque el clorhidrato de
pirlindol está incluido en el rango de 2,0% (p/p) a 60% (p/p) de la
composición farmacéutica.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizadas porque el derivado de
ácido algínico está incluido en el rango de 1,0% (p/p) a 50% (p/p)
de la composición farmacéutica.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, caracterizadas porque las
presentaciones farmacéuticas obtenidas son tabletas o granos, por
ejemplo granulados, para administración oral.
8. Proceso para la obtención de
formulaciones farmacéuticas sólidas por medio de mezcla en seco y/o
granulación en seco, en donde se obtienen las mezclas de clorhidrato
de pirlindol con al menos uno o más derivados del ácido algínico
y/o derivados de una sal de ácido algínico y excipientes
tecnológicamente apropiados, seguido por una
pre-compresión y utilización de los granos obtenidos
sin ningún procesamiento adicional o para la obtención de tabletas
que producen perfiles de disolución estables y de duración similar
durante el período de almacenamiento.
9. El uso de formulaciones farmacéuticas de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento destinado a mejorar el tratamiento de enfermedades
psiquiátricas utilizando solamente 1 toma al día.
10. El uso de formulaciones farmacéuticas de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un
medicamento destinado a mejorar el tratamiento de enfermedades
psiquiátricas tañes como los síndromes depresivos.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01670006A EP1300140B1 (en) | 2001-10-08 | 2001-10-08 | Long release matricial formulations of pirlindol hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253344T3 true ES2253344T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=8183645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01670006T Expired - Lifetime ES2253344T3 (es) | 2001-10-08 | 2001-10-08 | Formulaciones matriciales para liberacion prolongada del clorhidrato de pirlindol. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2001
- 2001-10-08 AT AT01670006T patent/ATE311176T1/de not_active IP Right Cessation
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-
2002
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- 2002-06-03 MA MA26668A patent/MA25944A1/fr unknown
Also Published As
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