ES2328376T3 - Polvo de azitromicina para composiciones de suspension oral. - Google Patents
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Abstract
Polvo de azitromicina no aglutinante para una composición de suspensión oral que comprende azitromicina, un tampón hidratado y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dicho polvo se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes: a) mezclar en seco la azitromicina y un excipiente farmacéuticamente aceptable para una primera mezcla; b) añadir a la primera mezcla y mezclar con la misma un tampón hidratado y un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una segunda mezcla; c) añadir a la segunda mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una tercera mezcla; y d) añadir a la tercera mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una cuarta mezcla.
Description
Polvo de azitromicina para composiciones de
suspensión oral.
La presente invención se refiere a polvo no
aglutinante de azitromicina para composiciones de suspensión oral
(POS) y a procedimientos para la preparación de dichas
composiciones.
La azitromicina es comercializada en los Estados
Unidos por Pfizer, Inc., bajo la marca comercial ZITHROMAX®.
La patente US nº 5.605.889 da a conocer polvo de
azitromicina para composiciones de suspensión oral. La patente US
nº 4.963.531 se cita en la patente US nº 5.605.889 y da a conocer en
el Ejemplo 2 polvo de azitromicina para la suspensión oral. La
patente US nº 6.861.413 y la publicación PCT WO 2005/002592 A2
también da a conocer composiciones POS de azitromicina.
Existe una necesidad de polvo de azitromicina
mejorado para una composición de suspensión oral que sea no
aglutinante y de un procedimiento para la preparación de dicha
composición.
La presente invención se refiere, en una forma
de realización, a un polvo de azitromicina no aglutinante para una
composición de suspensión oral, que comprende azitromicina y un
tampón hidratado. En una forma de realización preferida, el tampón
hidratado es un hidrato de fosfato sódico, preferentemente
dodecahidrato de fosfato sódico tribásico.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para preparar un polvo de
azitromicina no aglutinante para una composición de suspensión oral,
que comprende las etapas siguientes: a) mezcla en seco de
azitromicina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, formando
una primera mezcla, b) añadir a la primera mezcla y mezclar con la
misma un tampón hidratado y un excipiente farmacéuticamente
aceptable, formando una segunda mezcla, c) añadir a la segunda
mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente
aceptable, formando una tercera mezcla, y d) añadir a la tercera
mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente
aceptable, formando una cuarta mezcla. En una forma de realización
preferida, se mezclan partes separadas de un diluyente o
edulcorante adecuado, tal como sacarosa, en cada una de las etapas
a), b), c) y d). Todavía en otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un polvo de azitromicina no aglutinante para
composiciones de suspensión oral preparadas mediante el
procedimiento anteriormente indicado, tal como se describe con
mayor detalle a continuación en la presente memoria.
A menos que se indique lo contrario, el término
azitromicina incluye sales, hidratos, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales y sus precursores. El término también
incluye todas las formas polimórficas, cristalinas o amorfas. Entre
las formas preferidas de la azitromicina se incluyen dihidrato de
azitromicina y hemietanolato de azitromicina monohidrato, tal como
se da a conocer en la patente US nº 6.365.574. El componente
azitromicina también puede encontrarse en la forma de una
composición de azitromicina estabilizada, tal como se da a conocer
en la patente US nº 6.764.997. La expresión "no aglutinante"
tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que, al
constituirse en medio acuoso, por ejemplo, la suspensión formada
presenta una consistencia suave y no contiene ninguna partícula
aglutinada o aglomerada, según la inspección visual. Además, el
polvo para la suspensión oral según la presente invención no se
aglutina ni agrega durante la preparación, es decir, durante la
mezcla con excipientes. Tampoco se aglutina ni agrega durante el
almacenamiento, incluso bajo condiciones relativamente húmedas, por
ejemplo una humedad relativa de aproximadamente 75% o superior, y
durante el almacenamiento durante periodos relativamente
prolongados, tales como aproximadamente 6 meses o más, e incluso a
temperatura elevada, de aproximadamente 40ºC o superior, o bajo
cualquier combinación de dichos parámetros de humedad, tiempo y
temperatura. De esta manera, los polvos para la suspensión oral
según la presente invención seguirán presentando propiedades de
flujo libre y de no aglutinación bajo condiciones típicas de
almacenamiento y utilización.
Todos los porcentajes mencionados en la presente
memoria, a menos que se indique lo contrario, se proporcionan en
p/p, es decir, en porcentaje del peso total del polvo para la
composición de suspensión oral.
En una primera forma de realización, la presente
invención se refiere a un polvo de azitromicina no aglutinante para
la composición de suspensión oral, que comprende azitromicina y un
tampón hidratado.
El tampón hidratado preferentemente es un
hidrato de fosfato sódico, tal como dodecahidrato de fosfato sódico
tribásico. También puede utilizarse otros tampones de fosfato sódico
hidratado farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo,
hexahidrato de fosfato sódico tribásico, hemihidrato de fosfato
sódico tribásico, octahidrato de fosfato sódico tribásico y
dihidrato de fosfato sódico dibásico y heptahidrato de fosfato
sódico dibásico.
La cantidad del tampón hidratado presente en el
polvo para la composición de suspensión oral se encuentra
comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,2% y
aproximadamente 2,0% p/p sobre la base del peso total del polvo
para la suspensión oral. Más preferentemente la cantidad del tampón
hidrato presente en el polvo para la composición de suspensión oral
se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,4% y
aproximadamente 1,2% p/p. En una forma de realización
particularmente preferida, el tampón hidratado es dodecahidrato de
fosfato sódico tribásico, que se encuentra presente en el polvo
para la composición de suspensión oral en una cantidad de
aproximadamente 0,8% p/p.
El polvo de azitromicina no aglutinante para las
composiciones de suspensión oral también puede contener uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. Puede incluirse cualquier
excipiente farmacéuticamente aceptable que sea conocido de la
técnica como útil para polvo para la suspensión oral, tal como uno o
más elementos seleccionados de entre el grupo que consiste de
diluyentes (rellenos), edulcorantes, ligantes, agentes de
suspensión (espesantes), tampones, deslizantes, saborizantes y
colorantes. Un excipiente puede presentar múltiples funciones, por
ejemplo de relleno y también de edulcorante.
Puede utilizarse una diversidad de materiales
como diluyente. Son ejemplos la lactosa secada por pulverización o
anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo
almidón 1500), celulosa (por ejemplo celulosa microcristalina,
AVICEL®) y otros conocidos en la técnica. Un diluyente preferido
según la presente invención, que también funciona como edulcorante
en el polvo para las composiciones de suspensión oral, es la
sacarosa. La cantidad del diluyente utilizado en el polvo para las
composiciones de suspensión oral de la presente invención
típicamente se encuentra comprendida en el intervalo de entre
aproximadamente 50% y aproximadamente 98% p/p sobre la base del
peso total del polvo para la suspensión oral.
Entre los edulcorantes pueden incluirse, por
ejemplo, sacarosa, glucosa, aspartamo, sacarina, manitol y cualquier
otro edulcorante farmacéuticamente aceptable o combinación de los
mismos. La cantidad del edulcorante utilizada en el polvo se
encuentra típicamente comprendida en el intervalo de entre
aproximadamente 50% y aproximadamente 98% p/p sobre la base del
peso total del polvo para la suspensión oral.
Son ejemplos de ligante: acacia, derivados de
celulosa (tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa), gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol,
polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, pasta de almidón, sacarosa,
sorbitol, almidón pregelatinizado, goma tragacanto, ácidos algínicos
y sales de los mismos, tales como alginato sódico, silicato de
magnesio y aluminio, polietilenglicol, goma guar, bentonitas y
similares. La cantidad del ligante utilizado en el polvo para las
composiciones de suspensión oral de la presente invención se
encuentra típicamente comprendida en el intervalo de entre
aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10% p/p sobre la base del
peso total del polvo para la suspensión oral.
Entre los agentes de suspensión adecuados se
incluyen, por ejemplo, gomas hidrocoloides, tales como goma xantano,
goma guar, goma garrofín, goma tragacanto, veegum, alginato sódico
y similares. Alternativamente, pueden utilizarse agentes de
suspensión sintéticos, tales como carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares. La
cantidad del agente de suspensión utilizado en el polvo para las
composiciones de suspensión oral de la presente invención se
encuentra típicamente comprendida en el intervalo de entre
aproximadamente 0,1% y aproximadamente 10% p/p sobre la base del
peso total del polvo para la suspensión oral.
También pueden utilizarse agentes dispersantes
para facilitar la formación de una suspensión. Entre los agentes
dispersantes adecuados se incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio
coloidal y otros agentes dispersantes farmacéuticamente aceptables.
En formas de realización preferidas, no se incluye un agente
dispersante en el polvo para la suspensión oral. Los saborizantes
incorporados en el polvo para las composiciones de suspensión oral
pueden seleccionarse de entre los aceites saborizantes sintéticos y
los aceites saborizantes aromáticos y/o los aceites naturales,
extractos de hojas de plantas, flores, frutas, etc., y combinaciones
de los mismos. Entre éstos pueden incluirse: aceite de canela,
aceite de gaulteria, aceites de menta piperita, aceite de clavo,
aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo,
aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia,
aceite de almendras amargas y aceite de casia. También resultan
útiles como saborizantes: vainilla, aceite de cítrico, incluyendo
aceite de limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de fruta,
incluyendo manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa,
cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. Las formas sólidas, tales
como las formas secadas por pulverización de saborizantes, resultan
particularmente útiles en el polvo para las composiciones de
suspensión oral dadas a conocer en la presente memoria. La cantidad
de saborizante puede depender de varios factores, incluyendo el
efecto organoléptico deseado. La cantidad del saborizante utilizada
en el polvo para las composiciones de suspensión oral de la presente
invención típicamente se encuentra comprendida en el intervalo de
entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 4% sobre la base del
peso total del polvo para la suspensión oral.
Entre los colorantes pueden incluirse dióxido de
titanio y/o pigmentos adecuados para alimentos, tales como aquellos
conocidos como pigmentos F.D.&C. y agentes colorantes naturales,
tales como extracto de piel de uva, polvo rojo de remolacha,
beta-caroteno, annato, carmín, cúrcuma, páprika,
etc. Un colorante es un ingrediente opcional en el polvo para las
composiciones de suspensión oral dadas a conocer en la presente
invención aunque, durante la utilización, se encontrarán presentes
generalmente en una cantidad máxima de entre aproximadamente 0,005%
y aproximadamente 0,15% sobre la base del peso total del polvo para
la suspensión oral.
\newpage
El polvo para la suspensión oral también puede
contener agentes humectantes, tales como monolaurato de sorbitán,
polisorbato 80 y laurilsulfato sódico; la cantidad de agente
humectante durante la utilización típicamente se encuentra
comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,3% y
aproximadamente 3% sobre la base del peso total del polvo para la
suspensión oral y también se puede incluir un agente antiespumante,
tal como simeticona o dimeticona, en cantidades típicamente
comprendidas entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 4% sobre
la base del peso total del polvo para la suspensión oral.
Los diluyentes, edulcorantes, ligantes, agentes
de suspensión, tampones, deslizantes, saborizantes, colorantes y
agentes humectantes adecuados específicamente mencionados
anteriormente se proporcionan a título de ejemplo no limitativo de
los excipientes específicos que pueden utilizarse en la puesta en
práctica de la invención dada a conocer. Se entiende además que
puede utilizarse más de uno de entre cualquier tipo particular de
excipiente en el polvo para las composiciones de suspensión oral
indicadas en la presente memoria. Por ejemplo, las composiciones
pueden incluir más de un saborizante, colorante, etc. Además, un
único excipiente puede proporcionar múltiples funciones, tal como
se ha mencionado anteriormente en la presente memoria.
El polvo para las composiciones de suspensión
oral de la presente invención es no aglutinante, tal como se ha
definido anteriormente en la presente memoria. Generalmente el polvo
para las composiciones de suspensión oral se comercializa en forma
de polvos, es decir, antes de la constitución en un medio de
suspensión. La suspensión real típicamente la prepara un
farmacéutico. De esta manera, la suspensión oral es la forma de
dosificación misma que ingieren los pacientes.
Puede suministrarse polvo de azitromicina para
una composición de suspensión oral según la presente invención en
botellas que contengan, por ejemplo, 300 mg, 600 mg, 900 mg o 1.200
mg de azitromicina. Tras la constitución en, por ejemplo, medio
acuoso, la suspensión típicamente contendrá 100 mg de azitromicina/5
ml o 200 mg de azitromicina/5 ml. Los polvos para la suspensión
oral también pueden suministrarse en paquetes o saquitos de
dosificación unitaria que, tras la constitución en medio acuoso,
proporcionan una dosis unitaria de azitromicina.
En otra forma de realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para preparar polvo de
azitromicina no aglutinante para una composición de suspensión
oral, que comprende las etapas siguientes: a) mezclar en seco
azitromicina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, formando
una primera mezcla, b) añadir a la primera mezcla y mezclar con la
misma un tampón hidratado y un excipiente farmacéuticamente
aceptable, formando una segunda mezcla, c) añadir a la segunda
mezcla y añadir a la mezcla un excipiente farmacéuticamente
aceptable, formando una tercera mezcla, y d) añadir a la tercera
mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente
aceptable, formando una cuarta mezcla. En una forma de realización
preferida, se mezclan partes separadas de un diluyente o
edulcorante adecuado, tal como sacarosa, en cada una de las etapas
a), b), c) y d).
Inesperadamente se ha descubierto que el polvo
de azitromicina no aglutinante para las composiciones de suspensión
oral, particularmente el que utiliza un tampón hidratado tal como se
ha descrito anteriormente en la presente memoria, puede prepararse
de acuerdo con dicho procedimiento.
En una primera etapa se combina la azitromicina
con excipientes farmacéuticamente aceptables y se mezcla, por
ejemplo, en un mezclador de alta cizalla, tal como DIOSNA®.
Esta etapa resulta en una primera mezcla. Los excipientes incluidos
en la primera mezcla pueden ser cualesquiera de los indicados
anteriormente en la presente memoria. Entre los excipientes
preferidos se incluyen un deslizante, tal como dióxido de silicio
coloidal, un agente de suspensión, tal como goma xantano, un ligante
tal como hidroxipropilcelulosa, saborizantes artificiales secados
mediante pulverización y un agente diluyente/edulcorante, tal como
sacarosa. Resulta preferido que únicamente se mezcle una primera
parte de la cantidad total de sacarosa o de otro edulcorante
farmacéuticamente aceptable utilizado para preparar la composición,
en la primera etapa, con cualquier otro excipiente presente y la
azitromicina. En la descripción anterior, se describe el
procedimiento de preparación de polvo no aglutinante para la
suspensión oral utilizando sacarosa como edulcorante primario. Sin
embargo, se entiende que el procedimiento puede utilizarse con
otros edulcorantes farmacéuticamente aceptables y/o mezclas de los
mismos. De manera similar, el procedimiento no debe interpretarse
como limitado a otros excipientes específicos mencionados en el
comentario siguiente.
De esta manera, la sacarosa se añade
preferentemente en partes a la mezcla. La cantidad de sacarosa
mezclada en la primera etapa preferentemente se encuentra
comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 1% y
aproximadamente 10% p/p basado en la cantidad total de sacarosa
utilizada en el polvo para el producto en suspensión oral.
Preferentemente la sacarosa se muele utilizando un molino
FITZ-MILL® provisto de un tamiz de 0,84 mm.
En una segunda etapa, el tampón hidratado se
añade al mezclador de alta cizalla y se mezcla en el mismo,
resultando en una segunda mezcla. Previamente a la adición de la
misma a la primera mezcla, el tampón hidratado preferentemente se
muele conjuntamente con una segunda parte de sacarosa,
preferentemente en una cantidad comprendida entre aproximadamente
5% y aproximadamente 15% p/p sobre la base del peso total de
sacarosa utilizado en el polvo para la suspensión oral, utilizando,
por ejemplo, un molino FITZ-MILL® preferentemente
provisto de un tamiz de 0,84 mm.
En una tercera etapa, se añade otra parte de
excipientes al mezclador de alta cizalla y se mezcla en el mismo,
resultando en una tercera mezcla. En una forma de realización
preferida, esta parte de excipientes comprende una tercera parte de
la cantidad total de sacarosa utilizada para preparar la
composición. Previamente a su adición a la segunda mezcla, la
sacarosa preferentemente se muele, por ejemplo utilizando un molino
FITZ-MILL®, preferentemente provisto de un tamiz de
0,84 mm. La cantidad de sacarosa mezclada en esta etapa
preferentemente se encuentra comprendida en el intervalo de entre
aproximadamente 20% y aproximadamente 50% p/p sobre la base del
peso total de la sacarosa utilizada en el polvo para la suspensión
oral.
En una cuarta etapa, se combina la parte
restante de excipientes con la tercera mezcla, formando una cuarta
mezcla, que se mezcla en, por ejemplo, un mezclador de cono en Y. En
una forma de realización preferida, esta parte de excipientes
comprende una cuarta parte de la cantidad total de sacarosa
utilizada para preparar la composición. Previamente a la adición de
la misma a la tercera mezcla, la sacarosa preferentemente se pasa a
través de un tamiz de malla 16. La cantidad de sacarosa mezclada en
esta etapa preferentemente se encuentra comprendida en el intervalo
de entre aproximadamente 30% y aproximadamente 70% p/p sobre la base
del peso total de sacarosa utilizado en el polvo para la suspensión
oral.
Tras completar la combinación, la combinación
final que comprende el polvo para la suspensión oral presenta un
tamaño de partícula en el que entre aproximadamente 70% y
aproximadamente 80% de las partículas resultan retenidas en un
tamiz de malla 60. La densidad en masa de la combinación final se
encontrará típicamente comprendida entre aproximadamente 0,75 y
aproximadamente 0,95 g/ml, más preferentemente de aproximadamente
0,85 g/ml.
Todavía en otra forma de realización, la
presente invención se refiere a polvo de azitromicina no aglutinante
para composiciones de suspensión oral preparadas mediante
cualquiera de los procedimientos anteriores.
El polvo de azitromicina no aglutinante para las
composiciones de suspensión oral indicadas en la presente invención
puede administrarse en un mamífero, preferentemente en un ser
humano, en una cantidad farmacéuticamente efectiva para el
tratamiento de una infección.
La presente invención se ejemplifica
adicionalmente mediante los ejemplos no limitativos siguientes:
Ejemplo
1
Se preparó polvo de azitromicina no aglutinante
para una composición de suspensión oral tal como se indica a
continuación, en la Tabla 1, de la manera descrita a
continuación.
El polvo de azitromicina no aglutinante para la
formulación en suspensión oral descrito en la Tabla 1, se preparó
de la manera siguiente:
- 1)
- se mezclaron la azitromicina, dióxido de silicio coloidal, goma xantano, hidroxipropilcelulosa, saborizante y entre 1% y 10% de la sacarosa (molida con un molino FITZ-MILL® provisto de un tamiz de 0,84 mm en un mezclador de alta cizalla durante 2 minutos),
- 2)
- se molieron el dodecahidrato de fosfato trisódico y entre 5% y 15% de la sacarosa con un molino FITZ-MILL® dotado de un tamiz de 0,84 mm y se mezclaron con el material procedente de 1) en el mezclador de alta cizalla durante 2 minutos,
- 3)
- se molió una parte que comprendía entre 20% y 50% de la sacarosa con el molino FITZ-MILL® dotado de un tamiz de 0,84 mm y se añadió al mezclador de alta cizalla y se mezcló durante 2 minutos,
- 4)
- el resto, que comprendía entre 40% y 70% de la sacarosa, se pasó a través de un tamiz de malla 16, se añadió a la mezcla procedente de 3) y se combinó en un mezclador de cono en Y durante 20 minutos más.
Se estudió la estabilidad de la composición de
polvo preparada tal como se ha descrito anteriormente, introduciendo
el polvo en botellas de HDPE de 60 ml y almacenándolo bajo
temperatura/humedad ambientes, es decir, aproximadamente 25ºC/60%
de humedad relativa (HR) y bajo condiciones de aceleración, es
decir, aproximadamente 40ºC/75% de HR. Se taparon las botellas con
tapones de plástico de seguridad para niños. Se sometieron a ensayo
para la estabilidad dos configuraciones de empaquetamiento. Una
configuración de empaquetamiento contenía 27,5 g de polvo en cada
botella y la otra configuración de empaquetamiento contenía 16,5 g
de polvo por botella. No se observó aglutinación ni aglomeración
durante estos ensayos de estabilidad, incluyendo en los polvos
almacenados durante 6 meses bajo las condiciones de aceleración
comentadas anteriormente.
Se sometió a ensayo la redispersabilidad de dos
lotes de la composición de polvo preparada tal como se ha descrito
anteriormente, durante el almacenamiento a temperatura ambiente y
bajo condiciones de aceleración, y se encontró que la
suspendibilidad de la misma era buena. Se llevó a cabo el ensayo de
redispersabilidad mediante la adición de la cantidad requerida de
agua al polvo contenido en la botella. Se agitó bien la botella y
se introdujo en un incubador a temperatura ambiente durante 10 días.
Al final del periodo de 10 días, se agitó nuevamente la botella. Se
observó que la suspensión presentaba una consistencia suave y no se
advirtió aglutinación ni aglomeración. Lo expuesto anteriormente
demuestra que el polvo para las formulaciones en suspensión oral
según la presente invención tampoco se aglutina ni aglomera tras la
constitución en un medio acuoso, realizada previamente a la
administración.
Ejemplo
2
Se preparó polvo de azitromicina no aglutinante
para la composición de suspensión oral, tal como se describe a
continuación, en la Tabla 2, de la manera descrita a
continuación.
- 1)
- Se molieron el color y la sacarosa (materiales de la parte I) a través de un tamiz de 0,84 mm y se introdujeron en un mezclador de alta cizalla.
- 2)
- Los materiales de la parte II se transfirieron al mezclador de alta cizalla de la etapa 1.
- 3)
- Los materiales de la parte III se molieron y pasaron a través del tamiz de 0,84 mm, se introdujeron en el mezclador de alta cizalla de la etapa 2 y se mezclaron durante 2 minutos.
- 4)
- La sacarosa morena (parte IV) se molió y se pasó a través del tamiz de 0,84 mm, se introdujo en el mezclador de alta cizalla de la etapa 3 y se mezcló durante 2 minutos.
- 5)
- Los materiales mezclados de la etapa 4 se transfirieron al mezclador y se mezclaron con sacarosa morena de la parte V que había sido pasada por el tamiz de mesh 16.
Se llevó a cabo un ensayo de redispersabilidad
mediante la adición de la cantidad necesaria de agua al polvo
contenido en la botella. La botella se agitó bien y se introdujo en
un incubador a temperatura ambiente durante 10 días. Al final del
periodo de 10 días, se agitó la botella nuevamente. Se observó que
la suspensión presentaba una consistencia suave, sin apreciarse
aglutinación ni aglomeración.
Claims (32)
1. Polvo de azitromicina no aglutinante para una
composición de suspensión oral que comprende azitromicina, un
tampón hidratado y uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, en el que dicho polvo se prepara mediante un
procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- a)
- mezclar en seco la azitromicina y un excipiente farmacéuticamente aceptable para una primera mezcla;
- b)
- añadir a la primera mezcla y mezclar con la misma un tampón hidratado y un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una segunda mezcla;
- c)
- añadir a la segunda mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una tercera mezcla; y
- d)
- añadir a la tercera mezcla y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una cuarta mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el tampón hidratado comprende un hidrato de fosfato sódico.
3. Composición según la reivindicación 2, en la
que el tampón hidratado comprende dodecahidrato de fosfato sódico
tribásico, hexahidrato de fosfato sódico tribásico, octahidrato de
fosfato sódico tribásico, hemihidrato de fosfato sódico tribásico,
dihidrato de fosfato sódico dibásico o heptahidrato de fosfato
sódico dibásico.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que el tampón hidratado comprende dodecahidrato de fosfato sódico
tribásico.
5. Composición según la reivindicación 4, en la
que el dodecahidrato de fosfato sódico tribásico se encuentra
presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,2% a
aproximadamente 2% p/p.
6. Composición según la reivindicación 1, en la
que el excipiente farmacéuticamente aceptable en cualquiera de las
etapas a), b), c) o d) comprende uno o más elementos seleccionados
de entre el grupo constituido por diluyentes, edulcorantes,
ligantes, agentes de suspensión, tampones, deslizantes, saborizantes
y colorantes.
7. Composición de azitromicina según la
reivindicación 6, que comprende azitromicina, dióxido de silicio
coloidal, sacarosa, goma xantano, hidroxipropilcelulosa, sabores
artificiales y dodecahidrato de fosfato sódico tribásico.
8. Composición de azitromicina según la
reivindicación 7, que comprende aproximadamente 4,86% p/p de
azitromicina (como base anhidra), aproximadamente 0,49% p/p de
dióxido de silicio coloidal, aproximadamente 93% p/p de sacarosa,
aproximadamente 0,16% p/p de goma xantano, aproximadamente 0,12% p/p
de hidroxipropilcelulosa, aproximadamente 0,49% p/p de sabores
artificiales y aproximadamente 0,8% p/p de dodecahidrato de fosfato
sódico tribásico.
9. Composición de azitromicina según la
reivindicación 1, en la que la azitromicina es el hemietanolato de
azitromicina monohidrato.
10. Composición según la reivindicación 4, en la
que el dodecahidrato de fosfato sódico tribásico se muele
previamente a la adición a la primera mezcla.
11. Composición según la reivindicación 6, en la
que los excipientes farmacéuticamente aceptables en la etapa a)
comprenden dióxido de silicio coloidal, goma xantano,
hidroxipropilcelulosa, sacarosa y saborizante.
12. Composición según la reivindicación 11, en
la que la etapa a) comprende mezclar una primera parte de la
cantidad total de la sacarosa utilizada en la composición de
azitromicina.
13. Composición según la reivindicación 12, en
la que la cantidad de sacarosa mezclada en la etapa a) es de desde
aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p sobre la base del peso
total de la sacarosa.
14. Composición según la reivindicación 11, en
la que la etapa b) comprende mezclar una segunda parte de la
cantidad total de sacarosa utilizada en la composición de
azitromicina.
15. Composición según la reivindicación 14, en
la que la cantidad de sacarosa mezclada en la etapa b) es de desde
aproximadamente 5% a aproximadamente 15% p/p sobre la base del peso
total de la sacarosa.
16. Composición según la reivindicación 11, en
la que la etapa c) comprende mezclar una tercera parte de la
cantidad total de sacarosa utilizada en la composición de
azitromicina.
17. Composición según la reivindicación 16, en
la que la cantidad de sacarosa mezclada en la etapa c) es de desde
aproximadamente 20% a aproximadamente 50% p/p sobre la base del peso
total de la sacarosa.
18. Composición según la reivindicación 11, en
la que la etapa d) comprende mezclar una cuarta y restante parte de
la cantidad total de sacarosa utilizada en la composición de
azitromicina.
19. Composición según la reivindicación 18, en
la que la cantidad de sacarosa mezclada en la etapa d) es de desde
aproximadamente 30% a aproximadamente 70% p/p sobre la base del peso
total de la sacarosa.
20. Composición según la reivindicación 1, en la
que la azitromicina comprende hemietanolato de azitromicina
monohidrato.
21. Polvo de azitromicina no aglutinante para
una composición de suspensión oral que comprende azitromicina, un
tampón hidratado y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el
que dicho polvo se prepara mediante un procedimiento que comprende
las etapas que consisten en mezclar la azitromicina y el excipiente
farmacéuticamente aceptable para formar una primera mezcla, y
mezclar la primera mezcla con un tampón hidratado para formar una
segunda mezcla.
22. Composición según la reivindicación 21, en
la que el procedimiento comprende además añadir a la segunda mezcla
y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente aceptable
para formar una tercera mezcla.
23. Composición según la reivindicación 22, en
la que el procedimiento comprende además añadir a la tercera mezcla
y mezclar con la misma un excipiente farmacéuticamente aceptable
para formar una cuarta mezcla.
24. Polvo de azitromicina no aglutinante para
una composición de suspensión oral que comprende hemietanolato de
azitromicina monohidrato y un tampón hidratado.
25. Composición según la reivindicación 24, en
la que el tampón hidratado comprende un hidrato de fosfato
sódico.
26. Composición según la reivindicación 25, en
la que el tampón hidratado comprende dodecahidrato de fosfato
sódico tribásico, hexahidrato de fosfato sódico tribásico,
octahidrato de fosfato sódico tribásico, hemihidrato de fosfato
sódico tribásico, dihidrato de fosfato sódico dibásico o
heptahidrato de fosfato sódico dibásico.
27. Composición según la reivindicación 26, en
la que el tampón hidratado comprende dodecahidrato de fosfato
sódico tribásico.
28. Composición según la reivindicación 27, en
la que el dodecahidrato de fosfato sódico tribásico se encuentra
presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,2% a
aproximadamente 2% p/p.
29. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 28, que comprende además un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
30. Composición según la reivindicación 29, en
la que el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende uno o
más elementos seleccionados de entre el grupo constituido por
diluyentes, edulcorantes, ligantes, agentes de suspensión,
tampones, deslizantes, saborizantes y colorantes.
31. Composición de azitromicina según la
reivindicación 30, que comprende hemietanolato de azitromicina
monohidrato, dióxido de silicio coloidal, sacarosa, goma xantano,
hidroxipropilcelulosa, sabores artificiales y dodecahidrato de
fosfato sódico tribásico.
32. Procedimiento para preparar polvo de
azitromicina no aglutinante para la suspensión oral, en el que dicho
procedimiento es tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23.
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