CN101171017A - 阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物和制备这种组合物的方法。该组合物包含水合缓冲剂，优选为磷酸钠的水合物，如十二水磷酸三钠。

Description

阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物
发明领域
本发明涉及不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂(powder for oralsuspension，POS)组合物和制备这种组合物的方法。
发明背景
阿奇霉素在美国由辉瑞公司(Pfizer，Inc.)以商标ZITHROMAX进行销售。
美国专利第5,605,889号(其通过引用整体结合到本文中)公开了阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。美国专利第4,963,531号(其通过引用整体结合到本文中)为′889专利所引用，其在实施例2中公开了阿奇霉素口服混悬液用散剂。美国专利第6,861,413号和PCT出版物第WO 2005/002592 A2号(两者通过引用整体结合到本文中)也公开了阿奇霉素POS组合物。
但仍需要改进的不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物和制备这种组合物的方法。
发明概述
本发明在一个实施方案中涉及包含阿奇霉素和水合缓冲剂的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。在一个优选的实施方案中，水合缓冲剂是磷酸钠的水合物，优选十二水磷酸三钠。
本发明在另一个实施方案中涉及制备不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将阿奇霉素和药物可接受的赋形剂进行干法混合，形成第一混合物；b)将水合缓冲剂和药物可接受的赋形剂加入到第一混合物并与之混合，形成第二混合物；c)将药物可接受的赋形剂加入到第二混合物并与之进行混合，形成第三混合物；d)将药物可接受的赋形剂加入到第三混合物并与之进行混合，形成第四混合物。在一个优选的实施方案中，在步骤a)、b)、c)和d)的每一个中，都混合单独份的合适稀释剂或甜味剂如蔗糖。在又一个实施方案中本发明涉及由前述方法(在下文中作更加充分的描述)制备的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。
优选实施方案的描述
术语阿奇霉素包括其盐、水合物、溶剂合物和生理上功能性衍生物和前体，除非另有指明。该术语海包括所有多晶型形式，不管是晶体形式还是无定形形式。阿奇霉素的优选形式包括如美国专利第6,365,574号(其通过引用整体结合到本文中)所公开的阿奇霉素二水合物和阿奇霉素一水合物半乙醇合物(azithromycin monohydratehemiethanolate)。阿奇霉素成分还可为如美国专利第6,764,997号(其通过引用整体结合到本文中)所公开的稳定化阿奇霉素组合物的形式。术语“不结块”在本文中用来指例如当在含水介质中重构时，所形成的悬液具有匀和的稠度，目视检查未见含有任何结块颗粒或凝集颗粒。而且，本发明的口服混悬液用散剂在制备过程中，即当与赋形剂混合时，不会结块或凝集。它甚至在相对潮湿的条件(例如相对湿度为约75％或更高)下贮藏，和当贮藏相对较长时间(如约6个月或更长时间)，甚至在约40℃或更高的高温下贮藏，或者在这种湿度、时间和温度参数的任何组合下贮藏，也不会结块或凝集。因此，本发明的口服混悬液用散剂在典型的贮藏和使用条件下将仍保持流动和不会结块。
本文提到的所有百分数，除另有指明的外，都以w/w计，即为口服混悬液用散剂组合物的总重量的百分数。
在第一个实施方案中，本发明涉及包含阿奇霉素和水合缓冲剂的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。
水合缓冲剂优选为磷酸钠的水合物，如十二水磷酸三钠。也可使用其它药物可接受的水合磷酸钠缓冲剂，例如六水磷酸三钠、半水磷酸三钠、八水磷酸三钠和二水磷酸氢二钠和七水磷酸氢二钠。
口服混悬液用散剂组合物中存在的水合缓冲剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，在约0.2％至约2.0％w/w的范围内。更优选地，口服混悬液用散剂组合物中存在的水合缓冲剂的量在约0.4％至约1.2％w/w的范围。在一个特别优选的实施方案中，水合缓冲剂是十二水磷酸三钠，其以约0.8％w/w的量存在于口服混悬液用散剂组合物中。
不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物还可含有一种或多种药物可接受的赋形剂。可包括本领域公知可用于口服混悬液用散剂组合物的任何药物可接受的赋形剂，如一种或多种选自以下的成员：稀释剂(填充剂)、甜味剂、粘合剂、悬浮(增稠)剂、缓冲剂、助流剂、矫味剂和着色剂。一种赋形剂可充当多种功能，例如同时充当填充剂和甜味剂。
有多种材料可用作稀释剂。其实例有喷雾干燥的或无水的乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如淀粉1500)、纤维素(例如微晶纤维素；AVICEL)和其它本领域所公知的。根据本发明优选的、还可在口服混悬液用散剂组合物中充当甜味剂的稀释剂是蔗糖。用于本发明的口服混悬液用散剂组合物中的稀释剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约50％至约98％w/w的范围内。
甜味剂可包括例如蔗糖、葡萄糖、天冬甜素、糖精、甘露糖醇和任何其它药物可接受的甜味剂或者它们的组合。用于本发明的口服混悬液用散剂组合物中的甜味剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约50％至约98％w/w的范围内。
粘合剂的实例有阿拉伯胶、纤维素衍生物(如甲基纤维素和羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素)、明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、蔗糖、山梨糖醇、预糊化淀粉、黄蓍胶、海藻酸及其盐如海藻酸钠、硅酸镁铝、聚乙二醇、瓜尔豆胶、膨润土等。用于本发明的口服混悬液用散剂组合物中的粘合剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约0.1％至约10％w/w的范围内。
合适的悬浮剂包括例如亲水胶体如黄原胶、瓜尔豆胶、槐豆胶、黄蓍胶、veegum、海藻酸钠等。或者可使用合成的悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等。用于本发明的口服混悬液用散剂组合物中的悬浮剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约0.1％至约10％w/w的范围内。
也可使用分散剂来促进悬液的形成。合适的分散剂包括例如胶态二氧化硅和其它药物可接受的分散剂。在优选的各实施方案中，分散剂不包括在口服混悬液用散剂中。掺入在口服混悬液用散剂组合物中的矫味剂可选自合成风味油和风味芳香物质(flavoringaromatics)和/或天然油，植物叶、花、果等的提取物以及它们的组合。它们可包括肉桂油(cinnamon oil)、冬青的油、薄荷油、丁子香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻的油、鼠尾草的油、苦杏仁的油和中国肉桂油(cassia oil)。可用作香料的还有香子兰、柑橘油(柠檬、橙子、葡萄、莱母酸橙和葡萄柚)和水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李、菠萝、杏等)。固体形式如喷雾干燥形式的矫味剂特别适用于本文公开的口服混悬液用散剂组合物中。矫味剂的量可取决于多种因素，包括所需的感官效果。用于本发明的口服混悬液用散剂组合物中的矫味剂的量，以口服混悬液用散剂的总重量计，通常在约0.1％至约4％的范围内。
着色剂可包括二氧化钛和/或适合于食品的染料如所谓的F.D.&C.染料，以及天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙(annato)、胭脂红、姜黄、红辣椒等。着色剂在本文公开的口服混悬液用散剂组合物中是任选成分，使用时其量以口服混悬液用散剂的总重量计通常达约0.005％至约0.15％。
口服混悬液用散剂还可含有湿润剂如失水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠；使用时湿润剂的量以口服混悬液用散剂的总重量计通常在约0.3％至约3％的范围，还可包括消泡剂如二甲基硅油或二甲聚硅氧烷，其量以口服混悬液用散剂的总重量计通常为约0.1％至约4％。
前述名单中所具体提到的合适的稀释剂、甜味剂、粘合剂、悬浮剂、缓冲液、助流剂、矫味剂、着色剂和湿润剂，意在例示而不是穷尽可用于实施所公开的本发明的具体赋形剂。还应认识到，在本文公开的口服混悬液用散剂组合物中可使用超过一种任何具体类型的赋形剂。例如，该组合物可包括超过一种矫味剂、着色剂等。而且如上文所提到的，单独一种赋形剂可提供多种功能。
如前文所定义，本发明的口服混悬液用散剂组合物是不结块的。通常，口服混悬液用散剂组合物作为散剂出售，即在悬浮介质中重构之前。实际悬液通常由药剂师制备。口服混悬液因此是患者所摄取的实际剂型。
本发明的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物可在瓶中供应，瓶中例如含有300mg、600mg、900mg或1200mg阿奇霉素。当在例如含水介质中重构时，悬液通常将含有100mg阿奇霉素/5mL或200mg阿奇霉素/5mL。口服混悬液用散剂还可在单位剂量小包(packet)或小药囊(sachet)中供应，所述小包或小药囊当在含水介质中重构时，提供单位剂量的阿奇霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将阿奇霉素和药物可接受的赋形剂进行干法混合，形成第一混合物；b)将水合缓冲剂和药物可接受的赋形剂加入到第一混合物并与之混合，形成第二混合物；c)将药物可接受的赋形剂加入到第二混合物并与之进行混合，形成第三混合物；d)将药物可接受的赋形剂加入到第三混合物并与之进行混合，形成第四混合物。在一个优选的实施方案中，在步骤a)、b)、c)和d)的每一个中，混合单独份的合适稀释剂或甜味剂如蔗糖。
令人意外地发现，按照本方法，可制备出不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，特别是应用了上文所述的水合缓冲剂的组合物。
在第一个步骤，将阿奇霉素与药物可接受的赋形剂进行组合，并例如在高剪切混合机如DIOSNA中进行混合。这个步骤产生第一混合物。第一混合物中所包括的赋形剂可以是任何上文所述赋形剂。优选的赋形剂包括助流剂如胶态二氧化硅；悬浮剂如黄原胶；粘合剂如羟丙基纤维素；喷雾干燥的人造矫味剂；和稀释剂/甜味剂如蔗糖。优选的是，在第一步骤中只将用以制备该组合物的蔗糖或其它药物可接受甜味剂的总量的第一部分与任何其它赋形剂和阿奇霉素进行混合。在以下描述中，将用蔗糖作为主要甜味剂来描述制备不结块口服混悬液用散剂的方法。但是，应认识到，该方法也可用其它药物可接受的甜味剂和/或它们的混合物来应用。类似地，该方法不应被解释为局限于下文讨论中所指定的其它具体赋形剂。
因此，蔗糖优选分批加入到混合物中。在第一步骤中混合的蔗糖的量，以用于口服混悬液用散剂产品的蔗糖的总量计，优选在约1％至约10％w/w的范围内。优选地，蔗糖用装有0.84mm筛的FITZ-MILL粉碎机进行粉碎。
在第二步骤，将水合缓冲剂加入到高剪切混合机中并在其中进行混合，产生第二混合物。在将水合缓冲剂加入到第一混合物中之前，它优选随同第二部分的蔗糖一起用例如优选装有0.84mm筛的FITZ-MILL粉碎机进行粉碎，所述第二部分的蔗糖其量以用于口服混悬液用散剂的蔗糖的总重量计优选为约5％至约15％w/w。
在第三步骤，将另一部分的赋形剂加入到高剪切混合机中并在其中进行混合，产生第三混合物。在一个优选的实施方案中，这个部分的赋形剂包含用以制备组合物的蔗糖的总量的第三部分。在将该蔗糖加入到第二混合物中之前，它优选地例如用优选装有0.84mm筛的FITZ-MILL粉碎机进行粉碎。在这个步骤中混合的蔗糖的量，以用于口服混悬液用散剂的蔗糖的总重量计，优选在约20％至约50％w/w的范围内。
在第四步骤，将剩余部分的赋形剂与第三混合物进行组合，在例如Y-Cone掺合机中掺合形成第四混合物。在一个优选的实施方案中，这个部分的赋形剂包含用以制备组合物的蔗糖的总量的第四部分。在将该蔗糖加入到第三混合物中之前，优选将它过16目筛。在这个步骤中混合的蔗糖的数量，以用于口服混悬液用散剂的蔗糖的总重量计，优选在约30％至约70％w/w的范围内。
掺合结束时，包含口服混悬液用散剂的最终掺合物具有以下颗粒大小，即约70％至约80％的颗粒能被保留在60目筛上。最终掺合物的堆积密度通常将为约0.75至约0.95g/ml，更优选约0.85g/ml。
在又一个实施方案中，本发明涉及由任何前述方法制备的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。
本文描述的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物可以以对感染治疗的药物有效量给予哺乳动物，优选人。
本发明通过以下非限制性实施例作进一步的例证。
实施例
实施例1
下表1所述的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物按以下描述制备。
表1
材料 ％w/w 功能
阿奇霉素(以无水计) 4.86 活性成分
胶态二氧化硅 0.49 助流剂
蔗糖 93 稀释剂、甜味剂
黄原胶 0.16 悬浮剂
羟丙基纤维素KLUCELEF 0.12 粘合剂
喷雾干燥的人工香料 0.49 矫味剂
十二水磷酸三钠 0.8 缓冲剂
如下制备表1所述的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂配方：
1)将阿奇霉素、胶态二氧化硅、黄原胶、羟丙基纤维素、香料和1-10％的蔗糖(用装有0.84mm筛的FITZ-MILL粉碎机粉碎)在高剪切混合机中混合2分钟。
2)将十二水磷酸三钠和5-15％的蔗糖用装有0.84mm筛的FITZ-MILL粉碎机进行粉碎，与1)的物料在高剪切混合机中混合2分钟。
3)将包含20-50％蔗糖的部分通过装有0.84mm筛的FITZ-MILL粉碎机进行粉碎，加入到高剪切混合机中混合2分钟。
4)将包含40-70％蔗糖的剩余部分过16目筛，加入到3)的混合物中，在Y-Cone中再掺合20分钟。
如下研究按以上描述制备的散剂组合物的稳定性：将散剂放在60ml HDPE瓶中，于室温/室内湿度下(即约25℃/60％相对湿度(RH))和在加速条件下(即约40℃/75％RH)保藏。瓶盖上防儿童开启的塑料盖子。试验了两种包装组成的稳定性。一种包装组成是每瓶含27.5g散剂，另一种包装组成是每瓶含16.5g散剂。在这一稳定性监测过程中，没有观察到结块或凝集现象，包括在上述加速条件下保藏6个月的散剂都没有观察到。
试验了按以上描述制备的两批散剂组合物在室温和在加速条件下保藏过程中的再分散性，发现它们的可悬浮性都很好。如下进行再分散性试验：将所需数量的水加入到瓶中包含的散剂。将瓶充分摇动，放在室温下的培养箱中10天。在10天时间结束时，再次摇动瓶。观察到悬液具有匀和的稠度，未见结块或凝集现象。这证明，本发明的口服混悬液用散剂配方在含水介质中重构(在给药前会这样做)时也不会结块或凝集。
实施例2
下表2所提出的不结块阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物按以下描述进行制备。
表2
材料 ％w/w 功能
第I部分
Color FD&C Red#40 0.001 着色剂
小粒结晶砂糖 3.7 稀释剂、甜味剂
第II部分
阿奇霉素一水合物半乙醇合物 4.9(作为基料) 活性成分
黄原胶 0.16 悬浮剂
羟丙基纤维素 0.12 粘合剂
樱桃-香蕉-香子兰香料(法国Mane产) 0.5 矫味剂
第III部分
十二水磷酸三钠 0.8 缓冲剂
小粒结晶砂糖 7.4 稀释剂、甜味剂
第IV部分
小粒结晶砂糖 43.6 稀释剂、甜味剂
第V部分
小粒结晶砂糖 39 稀释剂、甜味剂
1)将着色剂和砂糖(第I部分物料)粉碎通过0.84mm筛，放入高剪切混合机中。
2)将第II部分物料转移到步骤1的高剪切混合机中。
3)将第III部分物料粉碎通过0.84mm筛，放入步骤2的高剪切混合机中，混合2分钟。
4)将小粒结晶砂糖(第IV部分)粉碎通过0.84mm筛，放入步骤3的高剪切混合机中，混合2分钟。
5)将步骤4的混合物料转移到掺合机中，与过16目筛的第V部分的小粒结晶砂糖进行掺合。
如下进行再分散性试验：将所需数量的水加入到瓶中装着的散剂。将瓶充分摇动，放在室温下的培养箱中10天。在10天时间结束时，再次摇动瓶。观察到悬液具有匀和的稠度，未见结块或凝集现象。

Claims (47)

1.一种不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物包含阿奇霉素和水合缓冲剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述水合缓冲剂包括磷酸钠的水合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述水合缓冲剂包括十二水磷酸三钠、六水磷酸三钠、八水磷酸三钠、半水磷酸三钠、二水磷酸氢二钠或七水磷酸氢二钠。
4.权利要求3的组合物，其中所述水合缓冲剂包括十二水磷酸三钠。
5.权利要求4的组合物，其中所述十二水磷酸三钠的存在量为约0.2至约2％w/w。
6.权利要求2的组合物，所述组合物还包含药物可接受的赋形剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述药物可接受的赋形剂包括一种或多种选自以下的成员：稀释剂、甜味剂、粘合剂、悬浮剂、缓冲剂、助流剂、矫味剂和着色剂。
8.权利要求7的阿奇霉素组合物，所述组合物包含阿奇霉素、胶态二氧化硅、蔗糖、黄原胶、羟丙基纤维素、人工香料和十二水磷酸三钠。
9.权利要求8的阿奇霉素组合物，所述组合物包含约4.86％w/w阿奇霉素(以无水计)、约0.49％w/w胶态二氧化硅、约93％w/w蔗糖、约0.16％w/w黄原胶、约0.12％w/w羟丙基纤维素、约0.49％w/w人工香料和约0.8％w/w十二水磷酸三钠。
10.权利要求1的阿奇霉素组合物，其中所述阿奇霉素是阿奇霉素一水合物半乙醇合物。
11.一种制备不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将阿奇霉素和药物可接受的赋形剂进行干法混合，形成第一混合物；
b)将水合缓冲剂和药物可接受的赋形剂加入到第一混合物并与之混合，形成第二混合物；
c)将药物可接受的赋形剂加入到第二混合物并与之进行混合，形成第三混合物；
d)将药物可接受的赋形剂加入到第三混合物并与之进行混合，形成第四混合物。
12.权利要求11的方法，其中所述水合缓冲剂包括磷酸钠的水合物。
13.权利要求11的方法，其中所述水合缓冲剂包括十二水磷酸三钠、六水磷酸三钠、八水磷酸三钠、半水磷酸三钠、二水磷酸氢二钠或七水磷酸氢二钠。
14.权利要求13的方法，其中所述水合缓冲剂包括十二水磷酸三钠。
15.权利要求14的方法，其中所述十二水磷酸三钠在加入到第一混合物之前先经过粉碎。
16.权利要求14的方法，其中所述十二水磷酸三钠的存在量为约0.2至约2％w/w。
17.权利要求11的方法，其中任何步骤a)、b)、c)或d)中的所述药物可接受的赋形剂包括一种或多种选自以下的成员：稀释剂、甜味剂、粘合剂、悬浮剂、缓冲剂、助流剂、矫味剂和着色剂。
18.权利要求17的方法，其中步骤a)中的所述药物可接受的赋形剂包括胶态二氧化硅、黄原胶、羟丙基纤维素、蔗糖和矫味剂。
19.权利要求18的方法，其中步骤a)包括混合用于阿奇霉素组合物的蔗糖的总量的第一部分。
20.权利要求19的方法，其中在步骤a)中混合的蔗糖的量以蔗糖的总重量计为约1％至约10％w/w。
21.权利要求18的方法，其中步骤b)包括混合用于阿奇霉素组合物的蔗糖的总量的第二部分。
22.权利要求21的方法，其中在步骤b)中混合的蔗糖的量以蔗糖的总重量计为约5％至约15％w/w。
23.权利要求18的方法，其中步骤c)包括混合用于阿奇霉素组合物的蔗糖的总量的第三部分。
24.权利要求23的方法，其中在步骤c)中混合的蔗糖的量以蔗糖的总重量计为约20％至约50％w/w。
25.权利要求18的方法，其中步骤d)包括混合用于阿奇霉素组合物的蔗糖的总量的第四和剩余部分。
26.权利要求25的方法，其中在步骤d)中混合的蔗糖的量以蔗糖的总重量计为约30％至约70％w/w。
27.权利要求11的方法，其中所述阿奇霉素是阿奇霉素一水合物半乙醇合物。
28.一种制备不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物的方法，所述方法包括将阿奇霉素、药物可接受的赋形剂和水合缓冲剂混合，其混合方式使得产生不结块的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述混合包括将阿奇霉素和药物可接受的赋形剂混合形成第一混合物，和将第一混合物与水合缓冲剂混合形成第二混合物。
30.权利要求29的方法，其中所述至少一种药物可接受的赋形剂选自稀释剂、甜味剂、粘合剂、悬浮剂、缓冲剂、助流剂、矫味剂和着色剂。
31.权利要求29的方法，所述方法包括将阿奇霉素与胶态二氧化硅、黄原胶、羟丙基纤维素、香料和蔗糖混合，形成第一混合物。
32.权利要求29的方法，所述方法还包括将药物可接受的赋形剂加入到第二混合物并与之进行混合，形成第三混合物。
33.权利要求32的方法，其中所述加入到第二混合物中的药物可接受的赋形剂包含蔗糖。
34.权利要求32的方法，所述方法还包括将药物可接受的赋形剂加入到第三混合物并与之进行混合，形成第四混合物。
35.权利要求34的方法，其中所述加入到第三混合物中的药物可接受的赋形剂包含蔗糖。
36.权利要求29的方法，其中所述水合缓冲剂包括磷酸钠的水合物。
37.权利要求36的方法，其中所述水合缓冲剂包括十二水磷酸三钠、六水磷酸三钠、八水磷酸三钠、半水磷酸三钠、二水磷酸氢二钠或七水磷酸氢二钠。
38.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求11的方法制备。
39.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求18的方法制备。
40.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求19的方法制备。
41.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求21的方法制备。
42.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求23的方法制备。
43.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求25的方法制备。
44.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求28的方法制备。
45.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求29的方法制备。
46.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求31的方法制备。
47.一种不聚集的阿奇霉素口服混悬液用散剂组合物，所述组合物用权利要求36的方法制备。
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