CN104055730A - 马来酸依那普利口服溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明包含一种用于口服给药的稳定的依那普利粉末组合物。具体涉及一种稳定的依那普利口服的液体组合物。本发明所述的依那普利组合物可用于治疗高血压，心脏衰竭以及心室功能障碍等。该组合物优于依那普利，能更好地被人体吸收，口感良好，适用于儿童老年人服用，显著增加患者的服药依从性。

Description

马来酸依那普利口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于治疗原发性高血压的口服制剂，具体来说，涉及一种包含依那普利及其盐的口服溶液粉末组合物，所得口服液口感良好，可适于老年人服用。

背景技术

高血压是目前世界上最常见、发病率最高的疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题，患病率逐年增加。根据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。高血压是导致心脏病、脑卒中、肾衰、过早死亡及生活功能障碍的重要原因之一。防治高血压是防治心血管病的关键。

目前治疗高血压的目前治疗高血压目前降压药物包括α-肾上腺素能受体阻滞剂，β-肾上腺素能受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，降压药，盐皮质拮抗剂，中枢α-受体激动剂，利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，其中包括血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂通过抑制血管紧张素II（Ang II）的生成从而使动静脉舒张，外周阻力下降，使动脉平均压、舒张压及收缩压降低。是参与调节血压的一个强有力的血管收缩剂。

马来酸依那普利（Enalapril maleate），化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，是1980年由美国Merck公司研制的新型降血压药物，1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市。属于血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的药物的前药，是一种长效降压药，在肝脏中代谢成活性药物马来酸依那普利拉后发挥其血管紧张素转化酶抑制剂的作用。马来酸依那普利拉主要通过抑制血管紧张素转化酶，从而使血管紧张素Ⅰ不能转变成血管紧张素Ⅱ，造成全身血管舒张，引起降压，降压作用强且持久。

马来酸依那普利目前给药主要以口服片剂和胶囊的形式。但是，相对于口服液体制剂，不仅起效慢，生物利用度低，且成本较高，制备过程繁琐，易造成有效成分的损失。此外某些病人有困难摄取和吞咽固体口服剂型，且固体剂型因窒息风险增加不推荐用于儿童或老人。当前的解决方案，通过研钵粉碎将依那普利片粉碎成粉末，并将粉末在重新溶于某些液体。然而以这种方式制备的依那普利口服液具有显著缺点，包括实际液体用量变化较大，依那普利在液体中不完全可溶，依那普利在液体状态不稳定，制备方法差异，以及一些其他的潜在问题。片剂压碎制备的液体制剂也可能被研钵或其它粉碎设备污染，例如残留的其他药物等。

因此需要开发出口服液来改善病人的顺应性。制备成口服液体，服用剂量准确，可以根据患者的病症进行口服剂量的适当调整，且方便患者服用，增加了患者的顺应性。

所有的ACEI 类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。固态下，马来酸依那普利很稳定，但在溶液中随pH的递增降解产物分别为环化的二酮哌嗪（DKP）（pH＜5）和依那普利拉（pH≥5）。同时，马来酸依那普利还具有一定的光降解性，当暴露于日光下15天时，马来酸依那普利干燥粉末的光降解明显增加，3.3%的依那普利发生了分解。马来酸依那普利纯品无论是在干燥的还是不同湿度条件下均对温度稳定，但与辅料混合后就变得不稳定了，表现为含有依那普利的药品在贮存过程中会有明显的气体产生或释放出某种挥发性的物质，这种情况在普通贮存条件下会出现，在加速试验条件下会更明显。因此，需要避免马来酸依那普利产品在制备及储存过程中的分解。

美国专利US5690962和US5573780中描述了将马来酸依那普利与碱性粉末以及乳糖干混合，再用水制粒以引发马来酸依那普利碱转化为依那普利钠。该方法不容易确定马来酸依那普利完全转化为依那普利钠的终点。因此大规模生产时，产品纯度可能存在显著的批间差异。

美国专利US4743450中描述了使用稳定剂和乳糖将马来酸依那普利的环化和水解减至最小程度。在相对温和的试验条件下，该方法得到了储存稳定的马来酸依那普利组合物，但是并没有研究在不利的温度和湿度储存条件下的稳定性。

本发明致力于克服马来酸依那普利口服溶液状态不稳定，制备成稳定的口服溶液粉末组合物制剂，采用木糖醇作为稳定剂，提高了制剂在不利的温度和湿度储存条件下的稳定性。通过添加合适的附加剂，并考察合适的组成比例，采用常规的技术手段将其制备成口感较好，剂量准备适用于儿童和老人的口服溶液。

发明内容

本发明提供一种包含依那普利及其药学上可接受的盐的粉末组合物的口服液体制剂。在室温或冷藏条件下，该粉末可稳定至少六个月。当粉末被配制成口服的液体，该液体是均匀和稳定的，在室温或冷藏条件下，液体至少稳定保存12周。而且口服液口感较好，服用方便，剂量准确，起效快，增加了患者的顺应性，尤其适用于儿童和老人，同时解决了马来酸依那普利口服溶液不稳定的问题。

本发明中粉末包含：依那普利或其药学上可接受的盐，优选马来酸依那普利，用量约10%~20%（w/w）。稳定剂包括但不限于甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，糊精，葡萄糖，乳糖以及其它已知的常规填料，优选木糖醇，用量约80%~90%（w/w）。助流剂是提高粉末的流动性的物质，合适的助流剂包括但不限于磷酸钙，硅酸钙，纤维素（粉末状），胶态二氧化硅，硅酸镁，三硅酸镁，二氧化硅，淀粉，滑石粉等，优选胶态二氧化硅，用量约0.5%~2%（w/w）。溶解粉末的口服溶液，不限于含有甜味剂，矫味剂，缓冲盐，防腐剂和增稠剂等。

本发明马来酸依那普利口服溶液粉末组合物包含适量的甜味剂选自山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇等，优选山梨醇，浓度范围为20%至40%（w/v）。加强的甜味剂选自糖精、糖精钠和钙、阿斯巴甜、艾斯分钾、甜蜜素、安赛蜜、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、环已氨磺酸钠、阿里甜、二氢查酮、墨林、甜菊精、1,4,6-三氯蔗糖等，优选糖精钠，浓度范围为0.01%至2%（w/v）。

本发明的调味剂是能够增强味道的组合物或香气物质。医药学上可接受的，口感较好，特别适合于儿童的矫味剂或风味剂，较佳者为水果风味，例如：樱桃、水蜜桃、香草、柠檬、薄荷风味，哈密瓜等，优选樱桃，浓度范围为0.5%至2%（w/v）。

马来酸依那普利在pH2-7范围内稳定。缓冲剂用以维持马来酸依那普利粉末组合物被配制成液体形式的pH。缓冲系统包括但不限于柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液或任何本领域已知的其它适当缓冲液。优选缓冲系统包括柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的一种或多种。调节pH至2-6，优选pH3-5，浓度范围为0. 005至0. 5%（w/v）。

本发明马来酸依那普利粉末组合物还包括防腐剂，以预防诸如细菌、酵母和真菌等的微生物生长。适宜的防腐剂可选自下列任何一种或多种：氯己定、抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，BHA，BHT，柠檬酸，富马酸，苹果酸，抗坏血酸钠，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，对羟基苯甲酸酯（甲基，乙基，丁基），苯甲酸，山梨酸钾。防腐剂的浓度范围为0.01%至0. 5%（w/v）。

本发明马来酸依那普利的粉末组合物包含增稠剂/稳定剂，适宜的稳定剂包括但不限于多糖稳定剂，例如果胶，黄原胶、瓜尔胶和黄蓍胶，以及纤维素衍生物（乙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素等），和Avicel RC-591 (微晶纤维素/羧甲基纤维素钠），糊精，淀粉，果胶，聚乙二醇和聚环氧乙烷等。浓度范围为0.5%至2%（w/v）。

本发明还提供了制备马来酸依那普利口服液体制剂的方法。该方法包括：（1）提供一个均匀的粉末组合物，其包含10%~20%（w/w）依那普利或其药学上可接受的盐，80%~90%（w/w）木糖醇，和0.5%~2%（w/w）的胶态二氧化硅；（2）添加含有甜味剂，矫味剂，缓冲剂，防腐剂和增稠剂等的口服溶液；（3）摇动液体至混合溶解均匀，静置，使气泡消散。该工艺简单，制剂稳定性较好，可以长期贮存，口服液剂量准确，口感较好，可适用于儿童和老人服用 。

具体实施方式：

实施例1：稳定性评价

马来酸依那普利粉末配方：将马来酸依那普利与乳糖，蔗糖或木糖醇进行配比，通过制粒的方法制备含有10%（w/w）马来酸依那普利的粉末，考察不同条件下的稳定性。处方如表1所示。

表1 稳定剂对马来酸依那普利粉末的影响

化合物	处方1	处方2	处方3
				马来酸依那普利（mg）	150	150	150
木糖醇（mg）	1350
				乳糖（mg）		1350
蔗糖（mg）			1350

将马来酸依那普利缓慢地溶解于12％碳酸氢钠溶液。将稳定剂（乳糖，蔗糖或木糖醇）置于混合器中，低速搅拌下将马来酸依那普利溶液缓慢地喷洒到稳定剂中，历时约20分钟。将润湿的材料置于60℃的烘箱中干燥至少4小时。将干燥的颗粒通过40目筛。收集颗粒，取适量密闭于PET瓶中，考察在冷藏，25℃/RH60%，高温40℃和60℃四个条件下的稳定性。同时将粉末溶解于Ora-Sweet SF糖浆剂中，制备成1.0mg/mL的马来酸依那普利口服液，取适量密闭于PET瓶中，考察在冷藏，25℃/RH60%和高温40℃三个条件下的稳定性。不同时间取样，通过HPLC/UV检测马来酸依那普利的含量和有关物质。结果如表2-3所示。

表2 稳定剂对马来酸依那普利粉末稳定性的结果

注：“1”“2”“3”分别表示：处方1，处方2，处方3；n/a：未检测到。

表3 稳定剂对马来酸依那普利口服液稳定性的结果

三个稳定剂木糖醇，乳糖和蔗糖对马来酸依那普利的稳定性评价结果显示：马来酸依那普利和木糖醇的配方是最稳定的。

实施例2：混合均匀性评价

采用干混合的方法制备马来酸依那普利粉末组合物考察混合时间对药物含量均匀度的影响。如表4所示配方。

表4 胶态二氧化硅对马来酸依那普利粉末混合均匀性的影响

化合物	处方4	处方5
			马来酸依那普利（mg）	150	150
木糖醇（mg）	900	890
			胶态二氧化硅（mg）		10

按表4中处方（150mg马来酸依那普利，900mg木糖醇/瓶）或（150mg马来酸依那普利，890mg木糖醇，10mg胶态二氧化硅/瓶）按比例增加称取各成分，直接混合过筛，不同位置取3个点样品，测定混合后的含量均匀度。结果如表5所示：

表5 胶态二氧化硅对马来酸依那普利粉末混合均匀度影响的结果

虽然据报道胶体二氧化硅，会降低依那普利的稳定性（雷森德等，稳定性和使用热分析技术对马来酸依那普利的兼容性研究[J].热分析＆量热仪, 2008(93)881-886），但是处方中增加适量的胶态二氧化碳可以改善依那普利粉末的混合均匀度，并提高每瓶含量均匀度的水平。该共混物含量均匀度试验结果表明：添加胶体二氧化硅缩短了混合时间并提高了粉末组合物的均匀性。

实施例3：稳定性评价

将实施例2中按照处方5制备的样品放置于25℃/RH60%和40℃/RH75%条件下。不同时间点取样，通过HPLC/UV测定马来酸依那普利含量和相关物质。结果如表6所示。

表6 马来酸依那普利粉末的稳定性评价结果

注：“-”表示：未检测

长期和加速试验结果表明：马来酸依那普利粉末在（25℃/RH60%）长达9个月和（40℃/RH75%）长达6个月保持稳定，虽然依那普利拉和DPK的含量稍有增加，但总相关杂质没有超过5％。

将马来酸依那普利粉末组合物制备成口服液进一步考察制剂的稳定性。处方见表7所示。将制备的马来酸依那普利口服液于室温环境下放置12周，不同时间取样，通过HPLC/UV检测马来酸依那普利的含量和有关物质。结果见表8。

表7 马来酸依那普利粉末组合物

化合物	在150mL中的量
		马来酸依那普利（g）	0.15
木糖醇（g）	0.89
		胶态二氧化硅（g）	0.01
甘油（mL）	45
		山梨醇（g）	4.5
糖精钠（g）	1.5
		黄原胶（g）	0.75
羟苯乙酯（g）	0.75
		山梨酸钾（g）	0.15
樱桃香精（g）	1.5
		纯水	定容至150mL

添加枸橼酸和枸橼酸钠调节pH至4.2

表8 马来酸依那普利口服液的稳定性评价结果

时间（周）	马来酸依那普利（%）	依那普利拉（%）	DKP（%）
				0	99.5	0.31	0.05
2	98.8	0.65	0.08
				4	97.4	0.82	0.09
8	96.1	1.23	0.13
				12	93.6	2.11	0.16

结果表明：马来酸依那普利粉末制备成口服液后在室温环境下至少稳定保存12周。

Claims (10)

1.一种口服溶液制剂，其特征在于包括：（1）包含药物活性成分的粉末组合物，其粉末组分如下：10%~20%（w/w）的依那普利或其药学上可接受的盐，80%~90%（w/w）的稳定剂和0.5%~2%（w/w）的助流剂，在室温或冷藏条件下，该粉末可稳定至少六个月；（2）用于溶解上述粉末组合物口服溶液：不限于含有甜味剂，矫味剂，缓冲剂，防腐剂和增稠剂等药用辅料，其酸碱pH值介于2-6。

2.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于依那普利或其药学上可接受的盐是马来酸依那普利。

3.根据权利要求1所述的口服溶液粉末组合物，其特征在于稳定剂包括但不限于甘露醇，木糖醇，山梨醇，蔗糖，糊精，葡萄糖，乳糖以及其它已知的常规填料；优选木糖醇。

4.根据权利要求1所述的口服溶液粉末组合物，其特征在于助流剂包括但不限于磷酸钙，硅酸钙，纤维素（粉末状），胶态二氧化硅，硅酸镁，三硅酸镁，二氧化硅，淀粉，滑石粉；优选胶态二氧化硅。

5.根据权利要求1所述的口服溶液粉末组合物，其特征在于进一步含有适量的甜味剂，其浓度介于20%至40%（w/v）；加强的甜味剂，其浓度介于0.01%至2%（w/v）；以及矫味剂或风味剂，其浓度介于0.5%至2%（w/v）。

6.根据权利要求1和5所述的口服溶液粉末组合物，其特征在于适量的甜味剂选自山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇，优选山梨醇；加强的甜味剂选自糖精、糖精钠和钙、阿斯巴甜、艾斯分钾、甜蜜素、安赛蜜、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、环已氨磺酸钠、阿里甜、二氢查酮、墨林、甜菊精、1,4,6-三氯蔗糖，优选糖精钠；矫味剂或风味剂，较佳者为水果风味：樱桃、水蜜桃、香草、柠檬、薄荷，哈密瓜等，优选樱桃。

7.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于所述酸碱pH值介于2-6，优选pH3-5。

8.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于缓冲剂包括柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾中的一种或多种，浓度范围为0. 005至0. 5%（w/v）。

9.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于防腐剂包括但不限于氯己定、抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，BHA，BHT，柠檬酸，富马酸，苹果酸，抗坏血酸钠，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，对羟基苯甲酸酯（甲基，乙基，丁基），苯甲酸，山梨酸钾中的一种或多种，浓度范围为0.01%至0. 5%（w/v）。

10.根据权利要求1所述的口服溶液粉末组合物，其特征在于增稠剂/稳定剂包括但不限于多糖稳定剂，例如果胶，黄原胶、瓜尔胶和黄蓍胶，以及纤维素衍生物（乙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素），Avicel RC-591 (微晶纤维素/羧甲基纤维素钠），糊精，淀粉，果胶，聚乙二醇，聚环氧乙烷中的一种或多种。