CN104473877A

CN104473877A - 一种马来酸依那普利颗粒剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104473877A
Application number: CN201410664453.4A
Authority: CN
Inventors: 姚丽华; 刁媛媛; 马苏峰
Original assignee: American Pharmaceutical (xiamen) Co Ltd
Current assignee: American Pharmaceutical (xiamen) Co Ltd
Priority date: 2014-11-20
Filing date: 2014-11-20
Publication date: 2015-04-01

Abstract

本发明公开了一种马来酸依那普利颗粒剂，目的是提供一种能提高药物稳定性的颗粒剂处方组成。用本发明所述方法制备的马来酸依那普利颗粒剂剂型优点在于可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，遇水能迅速溶解，口感良好，应用和携带方便，定量准确，起效迅速，生物利用度高。同时，本发明也公开了一种马来酸依那普利颗粒剂的制备方法，采用环糊精包合技术，利用饱和水溶液法对原料药进行包合，提高药物稳定性，该工艺操作简单，成本低廉，增加工业化放大适应性。

Description

一种马来酸依那普利颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗原发性高血压的颗粒剂及其制备方法，具体地涉及一种马来酸依那普利颗粒剂及制备方法，属医药技术领域。

背景技术

马来酸依那普利（Enalapril maleate）化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，分子式为C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄，分子量492.52，CAS登录号76095-16-4。依那普利由默克公司研制成功，1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市。依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），与第一代ACEI中的卡托普利不同的是，依那普利不含巯基（-SH），降低了第一代卡托普利的副作用，如异常咳嗽、皮疹、蛋白尿和嗜中性白细胞减少等。同时，依那普利是前体药物，在体内被肝脏脂酶水解为依那普利拉(Enalaprilate)而发挥作用，能与转化酶持久结合而发挥抑制转化酶的作用。其作用较卡托普利强10倍，能降低总外周血压阻力，增加肾血流量，降压作用强且持久，临床常被推荐为治疗高血压病的一线药物。

口服依那普利拉的生物利用度很低，临床使用制剂以口服马来酸依那普利片剂为主。目前国内已上市销售的有片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊等。本发明的马来酸依那普利颗粒剂在胃肠道中分散更均匀，分散面积大，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激性，不良反应降低。另分散面积大使药物能迅速溶出，快速吸收，起效快，可有效提高生物利用度。

所有的N - 羧烷基二肽型（N-carboxyalkyl dipeptide）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。马来酸依那普利纯品无论是在干燥还是不同湿度条件下，均对温度稳定，但与辅料混合后就变得不稳定，表现为含有依那普利的药品在贮存过程中会有明显的气体产生或者释放出某种挥发性的物质，这种情况在普通贮存条件下会出现，并且在加速试验条件下会更明显。依那普利不兼容大部分常用辅料，包括硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等许多常用的辅料。故制备依那普利制剂，必须选取配伍性良好的辅料，采用合适的原料药晶型，加以防潮性良好的包装和适宜的贮存条件，并适当地通过化学反应来增加制剂的稳定性，以延长产品效期。

美国专利US 4374829报道马来酸依那普利易被大部分辅料加速分解，从而使它很难制备成稳定的制剂。US 6296871公开了一种含有马来酸依那普利的稳定的固体药物组合物，所述组合物中，至少一个赋形剂是顺丁烯二酸或其他可食用的干燥剂；US 5562921中公开的马来酸依那普利片剂在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂，同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂，以提高药品稳定性。

中国专利CN 200910234299.6公开了一种马来酸依那普利片及其制备方法，采用了传统概念上与马来酸依那普利原药相容性较差的辅料，通过原辅料之间的特定配比以及特殊的制备工艺，使得使用普通辅料所生产的马来酸依那普利片具有优良的稳定性。CN 201110306043.9公开了一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备与应用，其特征在于选自苹果酸、酒石酸、牛磺酸中的一种或几种的混合物与马来酸依那普利组合压片，使片剂的储存稳定性有较大的提高，从而确保药效，降低毒性。CN 200410002674.1公开了一种马来酸依那普利分散片及其制备工艺，选用马来酸依那普利及微晶纤维素、L-羟丙纤维素、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉压片而得，携带、服用方便，起效快、生物利用度高。

本发明所涉及的环糊精包合技术具有提高药物的稳定性，增加不溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味、调节释药速率等优势；非常适宜对马来酸依那普利进行包合保护，提高药物稳定性及生物利用度。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种能改进现有技术的缺陷的，能提高马来酸依那普利生物利用度的剂型，及能提高马来酸依那普利制剂稳定性的制备方法，特别是一种马来酸依那普利颗粒剂及其制备方法。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种马来酸依那普利颗粒剂，所述的马来酸依那普利颗粒剂由以下成分组成：0.1-10%的马来酸依那普利、0.1-30%的环糊精、70-95%的填充剂、0.1-10%的矫味剂、0.1-10%的润滑剂。

采用环糊精包合技术对马来酸依那普利进行包合，起分子胶囊作用的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精中的一种或多种。上述的矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或多种。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、木糖醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉中的一种或多种。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸锌、滑石粉、山嵛酸甘油酯、二氧化硅、聚乙二醇中的一种或多种。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的环糊精优选为β-环糊精。上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的矫味剂优选为水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述填充剂优选自甘露醇、乳糖和糊精中的一种或两种。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸锌和滑石粉。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于其是由以下重量百分比的成分组成：0.5-5%的马来酸依那普利、0.5-5%的环糊精、80-95%的填充剂、1-10%的矫味剂、0.5-5%的润滑剂。

上述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于，所述的马来酸依那普利颗粒剂由以下步骤制备而成：

（1）将马来酸依那普利原料药加入环糊精饱和水溶液中，搅拌混合30min后，过滤，50℃干燥，控制水分2%；

（2）将马来酸依那普利的环糊精包合物粉碎，过80目筛；

（3）粉碎后的马来酸依那普利的环糊精包合物与填充剂、矫味剂、润滑剂等量递加混匀；

（4）上述混合物干法制粒，18目筛整粒，分装，即得马来酸依那普利颗粒剂。

上述的马来酸依那普利颗粒剂可以用于治疗各期原发型高血压、肾性高血压、充血性心力衰竭，临床常被推荐为治疗高血压病的一线药物。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种马来酸依那普利颗粒剂及其制备方法，但本发明不受其限制。

以下各实施例和对比实施例压制的颗粒剂，如未另外说明，均用同一型号的干法制粒机进行压制，单剂量包装，0.5g/袋。

实施例1 马来酸依那普利颗粒剂（2.5mg）的制备

制备工艺：

（1）将马来酸依那普利原料药加入β-环糊精饱和水溶液中，搅拌混合30min后，过滤，50℃干燥，控制水分2%；

（2）将马来酸依那普利的β-环糊精包合物粉碎，过80目筛；

（3）粉碎后的马来酸依那普利的环糊精包合物与喷雾干燥乳糖、甘露醇、三氯蔗糖、滑石粉等量递加混匀；

实施例2 马来酸依那普利颗粒剂（5mg）的制备

制备工艺：

（2）将马来酸依那普利的β-环糊精包合物粉碎，过80目筛；

（3）粉碎后的马来酸依那普利的环糊精包合物与喷雾干燥乳糖、甘露醇、甜菊苷、滑石粉等量递加混匀；

实施例3 马来酸依那普利颗粒剂（10mg）的制备

制备工艺：

（2）将马来酸依那普利的β-环糊精包合物粉碎，过80目筛；

（3）粉碎后的马来酸依那普利的环糊精包合物与喷雾干燥乳糖、糊精、三氯蔗糖、滑石粉等量递加混匀；

实施例4 马来酸依那普利颗粒剂（20mg）的制备

制备工艺：

（2）将马来酸依那普利的β-环糊精包合物粉碎，过80目筛；

（3）粉碎后的马来酸依那普利的环糊精包合物与喷雾干燥乳糖、甘露醇、三氯蔗糖、硬脂酸锌等量递加混匀；

试验例1：颗粒剂的粒度检查

照2010年版《中国药典》二部附录颗粒剂项下检查，取单剂量包装的5袋，称定重量，分别置一号筛、五号筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。取不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例，不得过供试量的15%，结果见表1。

试验例2：可溶颗粒剂溶化性检查

照2010年版《中国药典》二部附录颗粒剂项下检查，取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，不得有异物，结果见表1。

试验例3：颗粒剂装量差异检查

照2010年版《中国药典》二部附录颗粒剂项下检查，取供试品10袋，除去包装，分别精密称定每袋内容物的重量，求出每袋内容物的装量与平均装量。每袋装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的颗粒剂不得多于2袋，并不得有1袋超出装量差异限度1倍，结果见表1。

表1 马来酸依那普利颗粒剂检查结果

由上表知，采用本发明所述处方及制备方法制备的马来酸依那普利颗粒剂粒度分布均匀，溶化性好，口感适宜，无沙砾感，装量精确，且不需要特殊生产条件，具有生产成本低，携带、储存、运输方便的特点，具有较高的实际应用价值。

试验例4：颗粒剂加速6个月稳定性考察

本品在温度40±2℃、相对湿度75±5%条件下进行加速试验，考察6个月，分别于1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，结果参见下表2。

表2 马来酸依那普利颗粒剂加速6个月试验结果

由结果可知，该制剂在温度40±2℃、相对湿度75±5%条件下放置6个月，依那普利的含量减小不超过2.0%，有关物质没有显著增长，且在30min内溶出完全，药物稳定性符合要求。

Claims

1.一种马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的马来酸依那普利颗粒剂由以下成分组成：0.1-10%的马来酸依那普利、0.1-30%的环糊精、70-95%的填充剂、0.1-10%的矫味剂、0.1-10%的润滑剂。

2.根据权利要求1所述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于采用环糊精包合技术对马来酸依那普利进行包合，起分子胶囊作用的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的矫味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或多种; 填充剂为甘露醇、木糖醇、乳糖、糊精、预胶化淀粉中的一种或多种; 润滑剂为硬脂酸锌、滑石粉、山嵛酸甘油酯、二氧化硅、聚乙二醇中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的环糊精优选为β-环糊精。

5.根据权利要求3所述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于所述的矫味剂优选为水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷; 填充剂优选自甘露醇、乳糖和糊精中的一种或两种; 润滑剂选自硬脂酸锌和滑石粉。

6. 根据权利要求1所述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于其是由以下重量百分比的成分组成：0.5-5%的马来酸依那普利、0.5-5%的环糊精、80-95%的填充剂、1-10%的矫味剂、0.5-5%的润滑剂。

7. 根据权利要求1所述的马来酸依那普利颗粒剂，其特征在于，所述的马来酸依那普利颗粒剂由以下步骤制备而成：

（2）将马来酸依那普利的环糊精包合物粉碎，过80目筛；

8. 根据权利要求1所述的马来酸依那普利颗粒剂可以用于治疗各期原发型高血压、肾性高血压、充血性心力衰竭，临床常被推荐为治疗高血压病的一线药物。