ES2197087T3 - Tabletas tragables con alto contenido de n-acetilcisteina. - Google Patents

Tabletas tragables con alto contenido de n-acetilcisteina.

Info

Publication number
ES2197087T3
ES2197087T3 ES00920520T ES00920520T ES2197087T3 ES 2197087 T3 ES2197087 T3 ES 2197087T3 ES 00920520 T ES00920520 T ES 00920520T ES 00920520 T ES00920520 T ES 00920520T ES 2197087 T3 ES2197087 T3 ES 2197087T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
tablet
accordance
hfil
pvp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00920520T
Other languages
English (en)
Inventor
Franco Castegini
Alessandro Grassano
Riccardo Barina
Italo Zuliani
Giovanni Gurrieri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zambon Group SpA
Zambon SpA
Original Assignee
Zambon Group SpA
Zambon SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group SpA, Zambon SpA filed Critical Zambon Group SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2197087T3 publication Critical patent/ES2197087T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un comprimido tragable conteniendo 80-95% de N- acetilcistina en peso, 0, 5-4% en peso con respecto a N- acetilcisteina de un ligante y otros excipiente farmacéu- ticamente aceptables.

Description

Tabletas tragables con alto contenido de N-acetilcisteina.
El presente invento se refiere a comprimidos tragables con alto contenido de N- acetilcisteina. N-Acetilcisteina (NAC) es un compuesto conocido desde hace tiempo y utilizado principalmente en terapia como mucolítico y expectorante (The Merck Index, XII, ed., pág. 16 nº 89).
Usualmente NAC se administra por vía tópica o mediante vía oral en forma de un granulado o comprimido.
Para la administración sólida oral actualmente NAC se formula solo a la dosis máxima de 200 mg en comprimidos masticables para disolverse en la boca. Esto implica la necesidad de enmascarar el sabor, así como el olor de este ingrediente activo, conocido como no muy agradable debido a la presencia de un grupo de azufre en la molécula.
Precisamente por la necesidad de utilizar un alto número y cantidad de excipientes para enmascarar el sabor y el olor no existen en el mercado formulaciones de NAC orales que contengan mas del 65% en peso de ingrediente activo ni formulaciones de NAC como comprimidos tragables con una dosis superior a 200 mg/comprimido.
La formulación de comprimidos para administración oral conteniendo un alto porcentaje de ingredientes activos resulta generalmente difícil.
La patente estadounidense 4.908.210 (Eastman Kodak Company) reivindica un polvo comprimible que contiene 0,5-5% en peso de una mezcla específica de lubricantes (monoglicéridos, monoésteres de propilenglicol, una sal de un éster de ácido graso de ácido láctico) para proporcionar comprimidos que contengan un porcentaje de ingrediente activo superior al 80%. Un polvo de esta índole presenta inconvenientes económicos puesto que algunos excipientes de la mezcla lubricante son particularmente caros.
La US 5.501.861 (Takeda Industry Ltd) ilustra comprimidos de rápida disolución que contienen el ingrediente activo en el porcentaje de 0,05-90% en peso del producto semiacabado y un carbohidrato hidrosoluble en un porcentaje de 30-80% en peso. Sin embargo, este documento subraya que se prefiere el empleo de 30-70% en peso de ingrediente activo para obtener un comprimido con una alta dosificación. En efecto, los ejemplos de la formulación final nunca contienen porcentajes de ingrediente activo superiores al 50%.
La patente estadounidense 5.401.514 (Spirig AG) reivindica una formulación sólida oral de por lo menos 50% de NAC o carboxi-metil-ciestina en peso en mezcla con por lo menos una celulosa, un azúcar soluble, un edulcorante y un saborizante. La misma formulación se reivindica con un contenido de NAC de 100 mg y 200 mg. El contenido de ingrediente activo en las formulaciones ejemplificadas alcanza al 65% en peso como máximo.
Se ha encontrado ahora un comprimido tragable con un alto contenido de NAC.
Por consiguiente, el presente invento se refiere a un comprimido tragable conteniendo 80-95% de NAC en peso, 0,5-4% en peso con respecto a NAC de un ligante y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
De preferencia, el objeto de comprimido tragable del presente invento contiene 80-95% de NAC en peso, 1-3% de ligante en peso, 2,5-14% de diluente en peso, 1- 4,5% de desintegrante en peso, 0,1-1,5% de lubricante en peso, opcionalmente en presencia de un agente de fluidez y de una capa de película de revestimiento.
Todavía más preferentemente el objeto de comprimido tragable del presente invento contiene 80-90% de NAC en peso, 2-3% de ligante en peso, 3-14% de diluente en peso, 1-4,5% de desintegrante en peso, 0,1-1% de lubricante en peso, 0,1-1% de agente de fluidez y opcionalmente una capa de revestimiento de película igual o inferior al 4% en peso.
Ejemplos de ligantes de conformidad con el presente invento son polivinilpirrolidona lineal, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, glucosa líquida, gelatina e hidroxipropilcelulosa.
De preferencia se utiliza polivinilpirrolidona lineal.
Ejemplos de lubricantes, de conformidad con el presente invento, son estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, benzoato sódico y polietilenglicol.
Se utiliza, de preferencia, estearato de magnesio.
Ejemplos de diluyentes, de conformidad con el presente invento, son carbohidratos, tal como lactosa y sacarosa, celulosa microcristalina y sus derivados, sales inorgánicas, tal como fosfato cálcico dibásico y bicarbonato sódico, poli- alcoholes, tal como sorbitol, manitol y xilitol y sus mezclas.
Se utiliza, de preferencia celulosa microcristalina y sus derivados o sus mezclas.
Ejemplos de desintegrantes de conformidad con el presente invento son polivinilpirrolidona reticulada, croscarmellosa sódica, almidón de carboximetilo sódico, almidón, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina.
Se utiliza, de preferencia polivinilpirrolidona reticulada y croscarmellosa sódica.
Cuando está presente el agente de fluidez preferentemente utilizado es sílice coloidal.
El comprimido objeto del invento se prepara mediante granulación en húmedo del ingrediente activo con un ligante y opcionalmente todo o parte de la cantidad estimada del diluente y/o del lubricante.
El granulado se mezcla luego y comprime con los otros excipientes y el comprimido resultante sufre opcionalmente un procedimiento de revestimiento de película.
Este revestimiento de película opcional se lleva a cabo de conformidad con técnicas convencionales utilizando, de preferencia, celulosa acetato ftalato, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de ácido metacrílico, como agentes de revestimiento, en mezcla con opacificantes, plastificantes y, opcionalmente, colorantes y agentes edulcorantes.
De preferencia la preparación del comprimido tragable objeto del presente invento se lleva a cabo mediante granulación en húmedo de NAC con un ligante. El granulado resultante se mezcla luego con los excipientes restantes y se comprime.
El empleo de una cantidad tan baja de excipientes hace posible la preparación de comprimidos tragables conteniendo una alta dosis de NAC, mientras que mantiene el tamaño final del comprimido dentro de valores aceptables, o sea apropiado para ser tragado.
Una característica particularmente preferida del presente invento está representada por tanto por la preparación de comprimidos que contienen una dosis de NAC igual o superior a 400 mg, mas preferentemente igual a 600 mg.
Los comprimidos que contienen 600 mg de NAC, de conformidad con el presente invento, tiene un peso de 630 mg a 750 mg. Para la preparación de comprimidos con este peso pueden utilizarse moldes convencionales tales como, por ejemplo, comprimidos convexos con diámetro de 12 mm o comprimidos en forma de cápsula con tamaños de 1,16x7,41 mm, comúnmente utilizados para comprimidos tragables.
Además, los comprimidos objeto del presente invento muestran características físicas que cumplen las exigencias impuestas por las Farmacopeas Oficiales.
Por ejemplo, la dureza de los comprimidos será generalmente de 6 a 14 Kp. la friabilidad entre 0,05 y 0,7% y el tiempo de desintegración inferior a 15 minutos para los comprimidos sin revestimiento de película.
Con el fin de ilustrar mejor el presente invento se dan ahora los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Preparación de los granulados
Con el empleo de un procedimiento de granulación en húmedo en un rotogranulador se prepararon los granulados siguientes (% en peso):
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|c|c|}\dddcline{2}{9}\multicolumn{1}{c|}{}
\+\multicolumn{8}{c|}{GRANULADO}
\\\dddcline{2}{9}\multicolumn{1}{c|}{} \+ A  \+ B  \+ C  \+ D  \+ E 
\+ F  \+ G  \+ H \\\hline  NAC  \+ 97%  \+ 98%  \+ 89%  \+ 90%  \+
89%  \+ 90%  \+ 96%  \+ 89% \\\hline  PVP K30  \+ 3%  \+ 2%  \+ 3% 
\+ 2%  \+ 3%  \+ 2%  \+ 3%  \+ 2% \\\hline  Lactosa  \+ ---  \+ --- 
\+ 8%  \+ 8%  \+ ---  \+ ---  \+ ---  \+ 8% \\\hline  Manitol  \+
---  \+ ---  \+ ---  \+ ---  \+ 8%  \+ 8%  \+ ---  \+ --- \\\hline 
PEG 6000  \+ ---  \+ ---  \+ ---  \+ ---  \+ ---  \+ ---  \+ 1%  \+
1%
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los granulados (2 kg cada partida) se secaron, tamizaron y se utilizaron para la preparación de los comprimidos de conformidad con lo expuesto en los ejemplos siguientes.
\newpage
Ejemplo 2
Se mezcló el granulado A (2 kg) con celulosa micro-cristalina, bicarbonato sódico, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (84,4%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,5%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 50,8 mg (7,1%)\cr  bicarbonato sódico \+ 20,0 mg
(2,8%)\cr  PVP CL \+ 16,0 mg (2,3%)\cr  estearato de magnesio \+ 6,2
mg (0,9%)\cr  peso total \+ 711,0
mg\cr}
Ejemplo 3
Se mezcló el granulado A (2 kg) con celulosa microcristalina, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (83,8%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,5%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 75,8 mg (10,6%)\cr  PVP CL \+ 16,0 mg (2,2%)\cr 
estearato de magnesio \+ 6,2 mg (0,9%)\cr  peso total \+ 716,0
mg\cr}
Ejemplo 4
Se mezcló el granulado A (2 kg) con celulosa microcristalina, PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (83,9%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,5%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 60,0 mg (8,4%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,2%)\cr 
estearato de magnesio \+ 3,5 mg (0,5%)\cr  sílice coloidal \+ 3,5
(0,5%)\cr  peso total \+ 716,0
mg\cr}
Ejemplo 5
Se mezcló el granulado A (2 kg) con fosfato cálcico, PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (83,8%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,5%)\cr  fosfato
cálcico dibásico \+ 60,8 mg (8,5%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,2%)\cr 
estearato de magnesio \+ 3,6 mg (0,5%)\cr  sílice coloidal \+ 3,6 mg
(0,5%)\cr  peso total \+ 716,0
mg\cr}
\newpage
Ejemplo 6
Se mezcló el granulado A (2 kg) con lactosa, PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (83,8%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,50%)\cr  lactosa
\+ 75,0 mg (10,42%)\cr  PVP CL \+ 16,0 mg (2,22%)\cr  estearato de
magnesio \+ 6,4 mg (0,89%)\cr  sílice coloidal \+ 4,6 mg (0,64%)\cr 
peso total \+ 720,0
mg\cr}
Ejemplo 7
Se mezcló el granulado A (2 kg) con celulosa microcristalina, croscarmellosa sódica y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (85,7%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,6%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 45,8 mg (6,5%)\cr  croscarmellosa sódica \+ 30,0
mg (4,3%)\cr  estearato de magnesio \+ 6,2 mg (0,9%)\cr  peso total
\+ 700,0
mg\cr}
Ejemplo 8
Se mezcló el granulado A (2 kg) con celulosa microcristalina, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (85,7%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,6%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 45,8 mg (6,5%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,3%)\cr 
estearato de magnesio \+ 6,2 mg (0,9%)\cr  peso total \+ 700,0
mg\cr}
Ejemplo 9
Se mezcló el granulado C (2 kg) con PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (84,4%)\cr  PVP K30 \+ 20,0 mg (2,8%)\cr  lactosa
\+ 54,0 mg (7,6%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,2%)\cr  estearato de
magnesio \+ 4,0 mg (0,6%)\cr  sílice coloidal \+ 3,0 mg (0,4%)\cr 
peso total \+ 711,0
mg\cr}
\newpage
Ejemplo 10
Se mezcló el granulado D (2 kg) con celulosa microcristalina, PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (82,6%)\cr  PVP K30 \+ 15,0 mg (2,1%)\cr  lactosa
\+ 54,0 mg (7,4%)\cr  celulosa microcristalina \+ 30,0 mg (4,1%)\cr 
PVP CL \+ 20,0 mg (2,8%)\cr  estearato de magnesio \+ 4,0 mg
(0,6%)\cr  sílice coloidal \+ 3,0 mg (0,4%)\cr  peso total \+ 726,0
mg\cr}
Ejemplo 11
Se mezcló el granulado E (2 kg) con celulosa microcristalina, PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (81,52%)\cr  PVP K30 \+ 20,0 mg (2,72%)\cr  manitol
\+ 54,0 mg (7,34%)\cr  celulosa microcristalina \+ 30,0 mg (4,8%)\cr
 PVP CL \+ 25,0 mg (3,40%)\cr  estearato de magnesio \+ 4,0 mg
(0,54%)\cr  sílice coloidal \+ 3,0 mg (0,40%)\cr  peso total \+
736,0
mg\cr}
Ejemplo 12
Se mezcló el granulado F (2 kg) con fosfato básico dibásico, PVP CL, estearato de magnesio y sílice coloidal. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (81,52%)\cr  PVP K30 \+ 15,0 mg (2,04%)\cr  manitol
\+ 54,0 mg (7,34%)\cr  fosfato cálcico dibásico \+ 40,0 mg
(5,44%)\cr  PVP CL \+ 20,0 mg (2,72%)\cr  estearato de magnesio \+
4,0 mg (0,54%)\cr  sílice coloidal \+ 3,0 mg (0,40%)\cr  peso total
\+ 736,0
mg\cr}
Ejemplo 13
Se mezcló el granulado G (2 kg) con celulosa microcristalina, bicarbonato sódico, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (84,39%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,53%)\cr  PEG
6000 \+ 6,0 mg (0,84%)\cr  celulosa microcristalina \+ 50,8 mg
(7,15%)\cr  PVP CL \+ 16,0 mg (2,25%)\cr  estearato de magnesio \+
6,2 mg (0,87%)\cr  peso total \+ 711,0
mg\cr}
Ejemplo 14
Se mezcló el granulado G (2 kg) con celulosa microcristalina, sílice coloidal, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (83,22%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,49%)\cr  PEG
6000 \+ 6,0 mg (0,83%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,16%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 60,0 mg (8,32%)\cr  sílice coloidal \+ 3,5 mg
(0,49%)\cr  estearato de magnesio \+ 3,5 mg (0,49%)\cr  peso total
\+ 721,0
mg\cr}
Ejemplo 15
Se mezcló el granulado G (2 kg) con celulosa microcristalina, sílice coloidal, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 400,0 mg (83,22%)\cr  PVP K30 \+ 12,0 mg (2,49%)\cr  PEG
6000 \+ 4,0 mg (0,83%)\cr  PVP CL \+ 20,0 mg (4,16%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 40,0 mg (8,32%)\cr  sílice coloidal \+ 2,33 mg
(0,49%)\cr  estearato de magnesio \+ 2,33 mg (0,54%)\cr  peso total
\+ 480,66
mg\cr}
Ejemplo 16
Se mezcló el granulado G (2 kg) con celulosa microcristalina, sílice coloidal, PVP CL y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 200,0 mg (83,22%)\cr  PVP K30 \+ 6,0 mg (2,49%)\cr  PEG 6000
\+ 2,0 mg (0,83%)\cr  PVP CL \+ 10,0 mg (4,16%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 20,0 mg (8,32%)\cr  sílice coloidal \+ 1,16 mg
(0,49%)\cr  estearato de magnesio \+ 1,16 mg (0,49%)\cr  peso total
\+ 240,32
mg\cr}
Ejemplo 17
Se mezcló el granulado A (2 kg), con PVP CL, celulosa microcristalina, sílice coloidal y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 400,0 mg (83,92%)\cr  PVP K30 \+ 12,0 mg (2,52%)\cr  PVP CL
\+ 20,0 mg (4,19%)\cr  celulosa microcristalina \+ 40,0 mg
(8,39%)\cr  sílice coloidal \+ 2,33 mg (0,49%)\cr  estearato de
magnesio \+ 2,33 mg (0,49%)\cr  peso total \+ 476,66
mg\cr}
Ejemplo 18
Se mezcló el granulado G (2 kg) con PVP CL, celulosa microcristalina, sílice coloidal, y estearato de magnesio. Se comprimió la mezcla para obtener comprimidos con la composición siguiente expresada como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 200,0 mg (83,22%)\cr  PVP K30 \+ 6,0 mg (2,52%)\cr  PEG 6000
\+ 2,0 mg (0,83%)\cr  PVP CL \+ 10,0 mg (4,19%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 20,0 mg (8,39%)\cr  sílice coloidal \+ 1,16 mg
(0,49%)\cr  estearato de magnesio \+ 1,16 mg (0,49%)\cr  peso total
\+ 238,32
mg\cr}
Ejemplo 19
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 4 se revistieron con una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio y PEG 6000. Se suspendió la mezcla en agua (suspensión al 10-15%) y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (82,4%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,5%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 60,0 mg (8,2%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,1%)\cr 
estearato de magnesio \+ 3,5 mg (0,5%)\cr  sílice coloidal \+ 3,5 mg
(0,5%)\cr  HPMC \+ 5,0 mg (0,7%)\cr  dióxido de titanio \+ 5,0 mg
(0,7%)\cr  PEG 6000 \+ 3,0 mg (0,4%)\cr  peso total \+ 728,0
mg\cr}
Ejemplo 20
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 4 se revistieron con una mezcla de copolímero de ácido metacrílico, dióxido de titanio y polisorbato 80. Se suspendió la mezcla en agua (suspensión al 10-15%) y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (82,27%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,47%)\cr 
celulosa microcristalina \+ 60,0 mg (8,23%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg
(4,11%)\cr  estearato de magnesio \+ 3,5 mg (0,48%)\cr  sílice
coloidal \+ 3,5 mg (0,48%)\cr  copolímero de ácido meta-\+\cr 
crílico \+ 9,2 mg (1,26%)\cr  dióxido de titanio \+ 3,3 mg
(0,45%)\cr  polisorbato 80 \+ 1,8 mg (0,25%)\cr  peso total \+ 729,3
mg\cr}
\newpage
Ejemplo 21
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 4 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes (12 mm de diámetro) tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (80,7%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,42%)\cr  PVP CL
\+ 30,0 mg (4,03%)\cr  celulosa microcristalina \+ 60,0 mg
(8,06%)\cr  sílice coloidal \+ 3,5 mg (0,47%)\cr  estearato de
magnesio \+ 3,5 mg (0,47%)\cr  Opadry
OY  -  B  -  28920 \+ 28,6 mg (3,85%)\cr 
peso total \+ 743,6
mg\cr}
Ejemplo 22
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 14 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes (12 mm de diámetro) tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (80,0%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,4%)\cr  PEG 6000
\+ 6,0 mg (0,8%)\cr  PVP CL \+ 30,0 mg (4,0%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 60,0 mg (8,0%)\cr  sílice coloidal \+ 3,5 mg
(0,47%)\cr  estearato de magnesio \+ 3,5 mg (0,47%)\cr  Opadry
OY  -  B  -  28920 \+ 28,84 mg (3,86%)\cr 
peso total \+ 749,84
mg\cr}
Ejemplo 23
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 15 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes (10 mm de diámetro) tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 400,0 mg (80,0%)\cr  PVP K30 \+ 12,0 mg (2,4%)\cr  PEG 6000
\+ 4,0 mg (0,8%)\cr  PVP CL \+ 20,0 mg (4,0%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 40,0 mg (8,0%)\cr  sílice coloidal \+ 2,33 mg
(0,47%)\cr  estearato de magnesio \+ 2,33 mg (0,47%)\cr  Opadry
OY  -  B  -  28920 \+ 19,24 mg (3,86%)\cr 
peso total \+ 499,9
mg\cr}
\newpage
Ejemplo 24
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 16 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes (8 mm de diámetro) tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 200,0 mg (80,0%)\cr  PVP K30 \+ 6,0 mg (2,4%)\cr  PEG 6000
\+ 2,0 mg (0,8%)\cr  PVP CL \+ 10,0 mg (4,0%)\cr  celulosa
microcristalina \+ 20,0 mg (8,0%)\cr  sílice coloidal \+ 1,16 mg
(0,47%)\cr  estearato de magnesio \+ 1,16 mg (0,47%)\cr  Opadry
OY  -  B  -  28920 \+ 9,58 mg (3,86%)\cr 
peso total \+ 249,9
mg\cr}
Ejemplo 25
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 17 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes (10 mm de diámetro) tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 400,0 mg (80,0%)\cr  PVP K30 \+ 12,0 mg (2,42%)\cr  PVP CL
\+ 20,0 mg (4,03%)\cr  celulosa microcristalina \+ 40,0 mg
(8,06%)\cr  sílice coloidal \+ 2,33 mg (0,47%)\cr  estearato de
magnesio \+ 2,33 mg (0,47%)\cr  Opadry
OY  -  B  -  28920 \+ 19,04 mg (3,85%)\cr 
peso total \+ 495,7
mg\cr}
Ejemplo 26
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 18 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes (8 mm de diámetro) tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 200,0 mg (80,7%)\cr  PVP K30 \+ 6,0 mg (2,42%)\cr  PVP CL \+
10,0 mg (4,03%)\cr  celulosa microcristalina \+ 20,0 mg (8,06%)\cr 
sílice coloidal \+ 1,16 mg (0,47%)\cr  estearato de magnesio \+ 1,16
mg (0,47%)\cr  Opadry OY  -  B  -  28920 \+
9,53 mg (3,85%)\cr  peso total \+ 247,85
mg\cr}
\newpage
Ejemplo 27
Los comprimidos preparados como se ha descrito en el ejemplo 4 se revistieron con una mezcla de alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina de soja y goma de xantano, que se encuentra en el comercio como Opadry OY-B-28920, adicionada con sacarina sódica.
Se suspendió la mezcla en agua y se pulverizó en un cuenco de revestimiento. Los comprimidos revestidos con película resultantes tienen la composición siguiente expresado como mg/comprimido (% en peso):
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 NAC \+ 600,0 mg (80,6%)\cr  PVP K30 \+ 18,0 mg (2,4%)\cr  PVP CL \+
30,0 mg (4,0%)\cr  celulosa microcristalina \+ 60,0 mg (8,0%)\cr 
sílice coloidal \+ 3,5 mg (0,5%)\cr  estearato de magnesio \+ 3,5 mg
(0,5%)\cr  Opadry OY  -  B  -  28920 \+ 28,6
mg (3,8%)\cr  peso total \+ 745
mg\cr}
Operando de modo similar se prepararon comprimidos que tienen un contenido inferior de sacarina sódica en la mezcla de revestimiento de película, 1,0 mg y 0,5 mg, respectivamente.

Claims (13)

1. Un comprimido tragable conteniendo 80-95% de N-acetilcisteina en peso, 0,5-4% en peso con respecto a N-acetilcisteina de un ligante y otros excipiente farmacéuticamente aceptables.
2. Un comprimido tragable, de conformidad con la reivindicación 1, que contiene 80-95% de N-acetilcisteina en peso, 1-3% de ligante en peso, 2,5-14% de diluente en peso, 1-4,5% de desintegrante en peso, 0,1-1,5% de lubricante en peso opcionalmente en presencia de un agente de fluidez y de una capa de revestimiento de película.
3. Un comprimido tragable, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que contiene 80-90% de N-acetilcisteina en peso, 2-3% de ligante en peso, 3-14% de diluente en peso, 1-4,5% de desintegrante en peso, 0,1-1% de lubricante en peso 0,1-1% de un agente de fluidez y opcionalmente de una capa de revestimiento de película igual o inferior al 4% en peso.
4. Un comprimido, de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligante se elige entre polivinilpirrolidona lineal, carboximetilcelulosa sódica, etil-celulosa, metilcelulosa, glucosa líquida, gelatina e hidroxi-propilcelulosa.
5. Un comprimido, de conformidad con la reivindicación 4, en donde el ligante es polivinilpirrolidona lineal.
6. Un comprimido, de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el lubricante se elige entre estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, benzoato sódico y polietilenglicol.
7. Un comprimido, de conformidad con la reivindicación 6, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
8. Un comprimido, de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el diluente se elige entre carbohidratos, celulosa microcristalina y sus derivados, sales inorgánicas, polialcoholes y sus mezclas.
9. Un comprimido, de conformidad con la reivindicación 8, en donde el diluente es celulosa microcristalina, sus derivados o sus mezclas.
10. Un comprimido, de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el desintegrante se elige entre polivinilpirrolidona reticulada, croscarmellosa sódica, almidón de carboximetilo sódico, almidón, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina.
11. Un comprimido, de conformidad con la reivindicación 10, en donde el desintegrante es polivinilpirrolidona reticulada o croscarmellosa sódica.
12. Un comprimido, de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes que contiene sílice coloidal como agente de fluidez.
13. Un procedimiento para la preparación de un comprimido tragable, de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes que comprende la granulación en húmedo de N-acetilcisteina con un ligante y opcionalmente todo o parte de la cantidad estimada de diluente, la mezcla del granulado con los excipientes restantes, la compresión y el revestimiento de película opcional del comprimido.
ES00920520T 1999-04-06 2000-03-21 Tabletas tragables con alto contenido de n-acetilcisteina. Expired - Lifetime ES2197087T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000704A IT1311907B1 (it) 1999-04-06 1999-04-06 Compresse deglutibili ad alto contenuto di n-acetilcisteina.
ITMI990704 1999-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2197087T3 true ES2197087T3 (es) 2004-01-01

Family

ID=11382595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00920520T Expired - Lifetime ES2197087T3 (es) 1999-04-06 2000-03-21 Tabletas tragables con alto contenido de n-acetilcisteina.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1165065B1 (es)
CN (1) CN1159004C (es)
AT (1) ATE239463T1 (es)
AU (1) AU4106800A (es)
BR (1) BR0008657A (es)
CA (1) CA2361843C (es)
CO (1) CO4970828A1 (es)
DE (1) DE60002570T2 (es)
DK (1) DK1165065T3 (es)
EA (1) EA003878B1 (es)
ES (1) ES2197087T3 (es)
HU (1) HU228823B1 (es)
IT (1) IT1311907B1 (es)
PT (1) PT1165065E (es)
WO (1) WO2000059500A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20060099253A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-11 Wyeth Antibiotic product formulation
US7993578B2 (en) 2004-10-29 2011-08-09 Depuy Spine, Inc. Methods and kits for aseptic filling of products
JP5583659B2 (ja) * 2009-03-13 2014-09-03 富山化学工業株式会社 ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末
WO2011008976A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Leland Stanford, The Board Of Trustees Of The Junior University N-acetyl cysteine compositions and methods to improved the therapeutic efficacy of acetaminophen
IT1399492B1 (it) * 2010-04-13 2013-04-19 Alpex Pharma Sa Composizioni farmaceutiche effervescenti contenenti n-acetilcisteina.
CN102028657B (zh) * 2010-12-02 2012-05-23 海南美兰史克制药有限公司 乙酰半胱氨酸脂质体固体制剂
CN102144978B (zh) * 2011-04-11 2013-03-13 南京正科制药有限公司 一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺
CN102743369A (zh) * 2012-06-19 2012-10-24 苏州朗易生物医药研究有限公司 一种乙酰半胱氨酸的药物组合物及其制备方法
ITMI20130874A1 (it) * 2013-05-29 2014-11-30 Zambon Spa Compresse deglutibili di n-acetilcisteina
CN104784116B (zh) * 2015-04-15 2017-05-24 武汉诺贝药业有限公司 一种n‑乙酰半胱氨酸口服制剂
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
CN110292569B (zh) * 2019-07-15 2021-11-02 广东人人康药业有限公司 一种乙酰半胱氨酸胶囊及其制备方法
CN112843008A (zh) * 2021-02-07 2021-05-28 广东赛康制药厂有限公司 一种乙酰半胱氨酸片及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0315249A1 (en) * 1987-11-02 1989-05-10 Merck & Co. Inc. Phthalazineacetic acid composition and tablet
DK0481294T4 (da) * 1990-10-19 2001-06-18 Spirig Ag Fast, hurtigt-opløseligt lægemiddelpræparat indeholdende N-acetylcystein
ZA963590B (en) * 1995-05-10 1996-11-19 Adcock Ingram Ltd Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
CN1345236A (zh) 2002-04-17
BR0008657A (pt) 2001-12-18
ITMI990704A1 (it) 2000-10-06
PT1165065E (pt) 2003-08-29
WO2000059500A1 (en) 2000-10-12
AU4106800A (en) 2000-10-23
HU228823B1 (en) 2013-05-28
DE60002570D1 (de) 2003-06-12
CA2361843C (en) 2008-10-14
DK1165065T3 (da) 2003-09-01
EA003878B1 (ru) 2003-10-30
EP1165065B1 (en) 2003-05-07
DE60002570T2 (de) 2004-02-26
EP1165065A1 (en) 2002-01-02
HUP0200646A2 (hu) 2002-07-29
CO4970828A1 (es) 2000-11-07
EA200100947A1 (ru) 2002-04-25
IT1311907B1 (it) 2002-03-20
CN1159004C (zh) 2004-07-28
CA2361843A1 (en) 2000-10-12
ATE239463T1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2197087T3 (es) Tabletas tragables con alto contenido de n-acetilcisteina.
ES2311500T3 (es) Particulas farmaceuticas de sabor enmascarado.
JP4551092B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
RU2485947C2 (ru) Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью
WO2002069933A1 (fr) Comprimés à délitement rapide dans la bouche
DK158540B (da) Orale, ikke-retarderede dipyridamolformer og fremgangsmaade til deres fremstilling
US20070264332A1 (en) Sustained Release Pharmaceutical Formulation
KR20110133060A (ko) 구강내 속붕성 정제
EP0749308B1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
JP3122748B2 (ja) イブプロフェン含有解熱鎮痛剤
JP2019019113A (ja) メマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠
US20090155369A1 (en) Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa
WO2009084041A4 (en) Pharmaceutical compositions of dexibuprofen
RU2197244C2 (ru) Фармацевтическая композиция и фармацевтический препарат, содержащие калиевую, натриевую и трис соли оксапрозина, их применение для устранения или уменьшения боли у млекопитающего и для лечения воспаления и нарушений, связанных с воспалением у млекопитающего, способ получения фармацевтического препарата
EP1259261B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising terbinafine
EP2709596A1 (en) Effervescent formulations comprising dexketoprofen
JPWO2021023811A5 (es)
WO2015197518A1 (en) Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin
PT1646373E (pt) Composição farmacêutica orodispersível de um composto antitrombótico
WO2019209217A2 (en) Modified release formulations of flurbiprofen
EP2793856B1 (en) Orally-disintegrating formulations of flurbiprofen
JP6855387B2 (ja) 圧縮成型製剤
WO2022085015A1 (en) A solid oral composition of teriflunomide
JP2022097443A (ja) ビラスチンを含有する口腔内崩壊錠
WO2014027974A1 (en) Orally disintegrating formulation of paliperidone