CN1301155A - γ－氨基丁酸衍生物的稳定药物制剂和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了4－氨基－3－取代的－丁酸衍生物的稳定的药物制剂,其可通过掺入作为稳定剂的氨基酸获得。
Description
本发明涉及稳定的包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的固体或液体药物制剂，和其制备方法。
具体而言，本发明涉及稳定的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的固体或液体药物制剂，其包含加巴喷丁、普加巴林(pregabalin)、巴氯芬、3-氨基甲基-4-环己基丁酸、3-氨基甲基-5-环己基戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸和其制备方法。
更具体地说，本发明涉及含包括加巴喷丁、普加巴林或巴氯芬的4-氨基-3-取代的丁酸衍生物的稳定固体药物制剂，剂型为片剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂，涉及相应的稳定的液体药物制剂，剂型为糖浆剂和注射剂，还涉及上述制剂的制备方法。
如US专利4,024,175和4,087,544所述，1-(氨基甲基)环己烷乙酸是4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中的一种，具有下述结构式，也被称之为“加巴喷丁”，为属名，因其结构与γ-氨基丁酸(GABA)相关。
加巴喷丁易于穿过大脑屏障。因此，该化合物可用作治疗某些脑疾病如癫痫症、晕厥和运动机能减退以及颅损伤的药物，也可用来改善老年患者的脑功能。
此外，US专利5,084,479公开了加巴喷丁可用于治疗神经变性性疾病，如早老性痴呆、享廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病以及肌萎缩外侧硬化症。US专利5,025,035描述了加巴喷丁可用于治疗抑郁症。US专利5,510,381描述了该化合物可用于治疗躁狂症和两极神经细胞紊乱。进而，该化合物还具有镇痛活性，预期可用作镇痛剂。由于上述原因，除了脑疾病如癫痫症等治疗之外，加巴喷丁作为如上所述疾病或病症的治疗剂的应用大为增长。
如上所述，加巴喷丁对于脑疾病如癫痫症等是一种非常有效的药物，并且其毒性极低。但是，为了保护其预期效果，成人的每日单次剂量须为900-1800mg，或者，在一些情形下，每日剂量须高达2400mg(分三次剂量)。因此，单次剂范围为300-600mg或者在一些情形下会高达800mg。
此外，加巴喷丁还存在的缺点是，药物非常苦且流动性非常差，在以粉末剂量给药时，需要极高的剂量。由于加巴喷丁不稳定，难于配制，目前在国际市场上可得到的加巴喷丁胶囊为那些通过简单干燥混合加巴喷丁与必需助剂，随后包封于硬胶囊中的那些药物。
然而，如上所述单次剂量仍高到300-600mg或在一些情形下高达800mg。这就要求更大尺寸的胶囊：例如，使用0号胶囊，在每个胶囊中包含400mg的药物。结果，即使对成人来讲，这种胶囊咽下也是非常困难，更不用说儿童。虽然加巴喷丁胶囊已在市场上有售，但人们仍需要对其进行改善以便于给药加巴喷丁，因此，在临床上对于较小尺寸的加巴喷丁药物制剂仍是人们所需要的。
此外，加巴喷丁的水溶液也因易于自动降解而显示出非常差的稳定性。这种自动降解的机理可能是，由于脱水而在加巴喷丁分子内氨基与羧基间会发生分子内缩合，形成了4-环己基乙烯基吡咯烷酮(相应的内酰胺形式)。在这点上，自动缩合反应速度将取决于贮藏温度，随着温度升高，反应速度会大为加快。因此，这就是难于生产液体加巴喷丁制剂的最大原因。
另一方面，难于生产加巴喷丁药物制剂的难点还在于，加巴喷丁自身是一种压缩模塑性和流动性非常差的粉末材料。压缩模压加工或造粒通常用于具有粉末性质的小粒径和流动药物，这些模压性能应借助于药物助剂得到改善。然而，许多用于此目的的助剂将会加速加巴喷丁分子内氨基与羧基间的脱水反应，从而产生相应的内酰胺，这是因为加巴喷丁在水溶液其分子内缩合会加速。随着加巴喷丁粉末更紧密地压缩，这种脱水反应将更快地进行。此外，在加巴喷丁与这种助剂间的反应会随时间变化将因在药物制剂制备过程中使用水或有机溶剂更为加剧。
简而言之，业已表明，由于形成内酰胺，随时间变化，加巴喷丁的脱水反应是一种将归因于加巴喷丁自身化学结构且受水影响的现象，不论其处于溶液中或为固体状态。
从安全的角度出发，市售加巴喷丁胶囊在使用期限内内酰胺的允许含量不得超过1.0％。相应地，需要在生产加巴喷丁药物制剂时，通过延缓加巴喷丁内氨基与羧基间的脱水反应，防止内酰胺形成。另一方面，很大的一个问题是开发出如前所述易于咽下的适宜的剂型。
因此，为了制备液体加巴喷丁药物制备，对于如何控制pH值及控制水的活性进行了研究。同时，人们还试图采用各种方法以形成较小粒径的加巴喷丁固体药物制剂。但是，所有这些现有技术生产固体或液体加巴喷丁制剂的方法未能取得成功，原因还是稳定性实验中发现内酰胺存在。基于此，目前市售的加巴喷丁药物制剂仍然限于大尺寸的硬胶囊，虽然从临床的角度出度仍存有不断的需求。
这种在生产加巴喷丁制剂中碰到的不稳定性问题也在其它与加巴喷丁具有类似结构的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中存在，这些衍生物与加巴喷丁类似均在其3-位上具有大的取代基。
例如，4-氨基-3-对氯苯基丁酸，也被称之为“巴氯芬”(属名)，具有下述结构式，
以及5-甲基-3-氨基甲基-己酸，也被称之为“普加巴林”(属名)，具有下述结构式，
这两种化合物也是一种与加巴喷丁具有类似的很差的压缩-模压性和流动性的药物。通常用于小粒径或流化药物的压缩模压加工或造粒应借助于药物助剂得到改善。然而，许多用于此目的的助剂将会随时间变化加速与加巴喷丁的反应，由于在化合物分子内氨基与羧基间的脱水反应，形成4-环己基吡咯烷酮(相应的内酰胺形式)。随着化合物粉末更紧密地压缩，这种脱水反应将更快地进行。此外，与加巴喷丁的情形类似，在化合物与这种助剂间的反应会随时间变化将因在药物制剂制备过程中使用水或有机溶剂更为加剧。可以说，通过自缩合而降解的机理特别针对在其3-位上具有结构较大的取代基的那些4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物。
与此相对照，在其3-位上无或仅具有较小取代基的γ-氨基丁酸衍生物如γ-氨基丁酸或4-氨基-3-羟基-丁酸，即使在干燥状态下保持在例如105℃下2-3小时也不会发生脱水反应，不会观察到形成4-环己基吡咯烷酮(相应的内酰胺)。也就是说，只有在其3-位上的取代基结构较大时，4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物可能易于在分子内的氨基与羧基间发生脱水反应。
基于上述背景，对于那些在其3-位上具有结构较大的取代基的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物药物，人们希望得到一种新的包含所述药物的药物制剂，这种制剂无论是液体制剂或小粒径或流化的剂型如片剂或颗粒剂等易于摄取的剂型应具有贮藏稳定性，还希望得到其制备方法。
我们经过深入研究，解决了如上所述的现有技术问题，现已发现，通过阻断4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的氨基与羧基可防止分子内缩合而形成内酰胺，即，通过向4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中加入一种作为稳定剂的在分子内具有羧基和氨基的氨基酸，可有效地阻断4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的氨基和羧基，从而使得4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物不仅是水溶液，而且在固态时也具有优异的贮藏稳定性，基于此完成了本发明。
本发明涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，所述衍生物具有下述通式：其中，
R1为氢原子、羟基、甲基或乙基；
R2为选自下述的一价基团：
直链或支链的3-8个碳原子的烷基；
直链或支链的3-8个碳原子的烯基；
直链或支链的3-8个碳原子的烷基，该基团可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
3-8个碳原子的环烷基；
3-8个碳原子的环烷基，该基团可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团；
由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，所述的环烷基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团(-CH2-)被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的1-4个碳原子亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的1-4个碳原子亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，未取代的一个或两上亚烷基(-CH2-)可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
苯基或萘基；
被亚甲二氧基取代的苯基；
苯基或萘基，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，其中苯基甲氧基的苯环被卤原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基取代基单取代，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，环烷基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烷基环中的亚甲基基团(-CH2-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，环二烯基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环二烯基环中的亚甲基基团(-CH2-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，其中，所述的环烷基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，其中，所述的环烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或者在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，其中，所述的环二烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连；
-O-、-S-或-SS-苯基；
二苯基氨基；
烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
或者
R1与R2及与之相连的碳原子一起可形成选自下述的二价基团：
5-8个碳原子的环亚烷基；
5-8个碳原子的环亚烷基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；
5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述环烷基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH2-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述环烯基环或环二烯基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH2-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环；
苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；
苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环；
苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；
α-氨基酸；以及如果需要的话，用于生产药物制剂的助剂。
本发明也涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的液体药物制剂。
本发明也涉及剂型为液体制剂，糖浆或注射剂的稳定的液体药物制剂。
本发明也涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的固体药物制剂。
本发明也涉及剂型片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂的稳定的固体药物制剂。
本发明还涉及含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂的制备方法，其包括将具有下式的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物：(其中，R1和R2如前定义)，与作为稳定剂的氨基酸，以及如果需要的话，用于生产药物制剂的助剂，相混合。
本发明还涉及为固体或液体形式的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂的制备方法。
本发明可稳定化的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物包括下面表1和2列出的化合物：
表1
表1(续)
表1(续) 
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续) 
表1(续) 
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表2
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
表2(续)
本发明提供了一种在生产含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂中极有效的稳定方法，所述的衍生物在其3-位上具有大取代基，并且，本发明的方法在制备例如下述化合物的药物制剂中可极其有效地稳定这些化合物：例如，加巴喷丁、普加巴林、巴氯芬、3-氨基甲基-4-环己基-丁酸、3-氨基甲基-5-环己基-戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸、3-氨基甲基-5-苯基-戊酸等。
本发明涉及含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其包括4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，作为稳定剂的氨基酸，以及如果需要的话，用于生产药物制剂的助剂。
本发明也涉及液体或固体形式的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂。
本发明也涉及液体制剂，糖浆或注射剂剂型的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的液体药物制剂。
本发明也涉及含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的固体药物制剂。
本发明也涉及片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的固体药物制剂。
同样，本发明涉及含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂的制备方法，所述方法包括将4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，与作为稳定剂的氨基酸，以及如果需要的话，用于生产药物制剂的助剂，相混合。
进而，本发明涉及液体或固体形式的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂的制备方法。
按照本发明，通过氨基酸稳定的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂可配制成各种剂型，包括液体药物制剂如糖浆或液体制剂或固体制剂如粉剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。
虽然用氨基酸稳定4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的作用机理并不完全清楚，但可以推论出，中性氨基酸的氨基与中性氨基酸的羧基将分别作为4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的羧基和4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的氨基上的阻断基团，从而防止了在4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物分子中羧基与氨基间的自动缩合，从而最终实现对4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定化作用。但是，如上所述的作用机理是基于一种推测，本发明的专利性不因这种推论的正确与否而受到影响。
如上所述，用氨基酸稳定的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的假设作用机理是基于所谓的“离子对”理论，即通常包含于氨基酸中的羧基和氨基可分别与4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的羧基和氨基形成相应的离子对。但是，本发明的稳定化效果并不是必需由各种氨基酸可实现的。
更具体地说，那些在除其α-位置外的其它任何位置如其β-位置具有氨基的氨基羧酸，如β-丙氨酸，甚至α-氨基酸，具有吡咯烷环的氨基酸如脯氨酸、羟基脯氨酸等也显示出弱的稳定作用，而在其γ-位具有氨基的γ-氨基酸如γ-氨基丁酸则未表现出稳定作用。
因而，可用作本发明的有效稳定剂的氨基酸限制为在其α-位具有一个游离羧基和一个游离氨基的α-氨基酸。换句话说，具有所述化学结构的α-氨基酸可用作本发明中的稳定剂。本发明中的α-氨基酸(也被称之为α-单氨基-单羧酸)可为任一种酸性α-氨基酸、碱性α-氨基酸、中性α-氨基酸和酸性α-氨基酸与碱性α-氨基酸的加合物。
可用于本发明的α-氨基酸的实例如下所示。但是，需要指出，本发明并不受其限制。
中性α-氨基酸可包括：甘氨酸、苯基甘氨酸、羟基苯基甘氨酸、二羟基苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羟基-L-丙氨酸、L-亮氨酸、羟基-L-亮氨酸、二羟基-L-亮氨酸、L-正亮氨酸、亚甲基-L-正亮氨酸、L-酮基正亮氨酸、L-异亮氨酸、羟基-L-异亮氨酸、二羟基-L-异亮氨酸、L-缬氨酸、羟基-L-缬氨酸、L-异缬氨酸、L-正缬氨酸、羟基-L-正缬氨酸、羟基-L-酮基正缬氨酸、L-蛋氨酸、L-高蛋氨酸、L-乙基硫氨酸、L-苏氨酸、乙酰基-L-苏氨酸、L-色氨酸、羟基-L-色氨酸、甲基-L-色氨酸、L-酪氨酸、羟基-L-酪氨酸、甲基-L-酪氨酸、溴-L-酪氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙酰基-L-酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-间一酪氨酸、L-左旋多巴、L-甲基多巴、L-甲状腺素、L-丝氨酸、乙酰基-L-丝氨酸、L-高丝氨酸、乙酰基-L-高丝氨酸、乙基-L-高丝氨酸、丙基-L-高丝氨酸、丁基-L-高丝氨酸。L-胱氨酸、L-高胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氢-L-苯基丙氨酸、羟甲基-L-苯基丙氨酸、L-氨基丁酸、L-氨基异丁酸、L-酮基氨基丁酸、二氯-L-氨基丁酸、二羟基-L-氨基丁酸、苯基-L-氨基丁酸、L-氨基戊酸、L-氨基羟基戊酸、二羟基-L-氨基戊酸、L-氨基异戊酸、L-氨基己酸、甲基-L-氨基己酸、L-氨基庚酸、L-氨基辛酸和瓜氨酸，以及它们的D-和DL-形式。
酸性α-氨基酸可包括：L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧甲半胱氨酸、L-氨基戊二酸、L-氨基琥珀酸、L-氨基己二酸、L-氨基庚二酸、羟基-L-氨基庚二酸、甲基-L-天门冬氨酸、羟基-L-天门冬氨酸、甲基-L-谷氨酸、甲基羟基-L-谷氨酸、L-亚甲基谷氨酸、羟基-L-谷氨酸、二羟基-L-谷氨酸、羟基-L-氨基己二酸等，以及它们的D-和DL-形式。
碱性α-氨基酸可包括：L-精氨酸、L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-刀豆氨酸、L-副刀豆氨酸、羟基-L-赖氨酸、L-高精氨酸、羟基-L-高精氨酸、羟基-L-鸟氨酸、L-二氨基丙酸、L-二氨基己酸、L-二氨基丁酸、L-二氨基戊酸。L-二氨基庚酸、L-二氨基辛酸等，以及它们的D-和DL-形式。
α,ω-二氨基二元羧酸可包括：二氨基琥珀酸、二氨基戊二酸、二氨基己二酸、二氨基庚二酸等。
当酸性α-氨基酸用作本发明中4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定剂时，这种氨基酸可以其碱式盐形式使用，例如天门冬氨酸钠盐、天门冬氨酸钾盐、谷氨酸钠盐、谷氨酸钾盐、氨基庚二酸钠盐、氨基庚二酸钾盐等；其酰胺、如天冬酰胺、羟基天冬酰胺、谷酰胺、羟基谷酰胺、亚甲基谷酰胺等；所述酰胺的烷基取代衍生物如甲基天冬酰胺、甲基谷酰胺、乙基天冬酰胺、乙基谷酰胺、异丙基谷酰胺、羟基苯基天冬酰胺、羟基苯基谷酰胺、羟基乙基天冬酰胺、羟基乙基谷酰胺等；其烷基酯如天门冬氨酸的甲基、乙基或丙基酯，谷氨酸的甲基、乙基或丙基酯等。
当碱性α-氨基酸用作本发明中的稳定剂时，这种氨基酸可为其酸加成盐形式，如精氨酸盐酸盐、精氨酸乙酸盐、赖氨酸盐酸盐、赖氨酸乙酸盐、鸟氨酸乙酸盐等，或其一乙酰化物如乙酰基赖氨酸、乙酰基鸟氨酸、乙酰基氨基-氨基丁酸，乙酰基氨基-氨基丙酸等。
进而，酸性α-氨基酸和碱性α-氨基酸可以相应的酸性氨基酸-碱性氨基酸加合物的形式使用，如天门冬氨酸-精氨酸、天门冬氨酸-赖氨酸、天门冬氨酸-鸟氨酸、谷氨酸-精氨酸、谷氨酸-赖氨酸或谷氨酸-鸟氨酸加合物等。
任一种上述α-氨基酸可以单独或以两种或多种的组合用于4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的液体或固体药物制剂中。
在制备液体药物制剂时，本发明的氨基酸稳定剂可与4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物掺混，然后将形成的混合物简单地溶解于水中从而实现稳定4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的目的；条件是，所使用的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物仅限于单氨基-单羧酸。
在制备用于口服给药的液体药物制剂时，如果需要的话，可掺入甜味剂和/或矫味剂，它们不会影响氨基酸稳定剂的作用。同样，氨基酸可作为稳定剂赋予需要进行高压蒸气灭菌的注射剂或输液制剂以稳定性。
当特别希望除稳定作用外还能掩盖液体药物制剂中4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的苦味时，优选单独使用甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、谷氨酸钠和门冬氨酸钠，或其组合，因为这些氨基酸对4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物具有有力的缓冲作用。
另一方面，还有各种在固体药物制剂中向4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中加入氨基酸稳定剂的实施方案。这些实施方案通常分成两种类型，即湿混，其中，将溶解于溶剂如水中的氨基酸溶液加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中；干混，其中，将干态的氨基酸加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中。
氨基酸的湿混可在生产4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂过程中进行，例如，在湿造粒步骤中，将溶液或悬浮液形式的氨基酸与用于生产药物制剂的粘合剂及助剂-起加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的粉末中，或者，在包衣步骤中包衣颗粒或片剂以掩盖苦味，其中，将氨基酸溶解或悬浮于包衣膜基中。
4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的湿造粒步骤可采用本领域技术人员公知的任一种造粒方法，例如，流化造粒法、高速搅拌造粒法、熔化造粒法等。优选采用流化造粒法，其中，将4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物流态化，然后将稳定剂以及粘合剂及必要时采用的用来生产药物制剂用的其它助剂的溶液或悬浮液喷雾至流化的粉末上。
在造粒步骤中，可将如上所述的稳定剂溶液以及必要时采用的粘合剂如玉米淀粉、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K30或Kollidon-K25)、共聚乙烯基吡咯烷酮(copolyvidone)(例如Kollidon-V A64)等以溶液或悬浮液形式加至4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物中。可通过湿或干混过程将粘合剂或用于生产药物制剂的其它助剂加入4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的粉末中，从而进行造粒。在该造粒过程中，如果需要的话，也可加入甜味剂如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬甜素等。
在颗粒或片剂的湿法包衣步骤中，可以使用溶液或悬浮液形式的高分子碱作为成膜材料，如纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚乙烯吡咯烷酮、Eudragits等；如果需要的话，可使用甜味剂如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬甜素等。在该步骤中，除了实现稳定化作用外，还期望能够掩盖加巴喷丁的苦味，在液体药物制剂的情形下，优选单独或组合使用L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、谷氨酸钠或天冬氨酸钠。同样，当期望具有润滑作用时，优选使用L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸或DL-缬氨酸。
颗粒或片剂的表面包衣过程可采用流化床或转盘以公知方法完成。
除了如上所述的湿混过程外，氨基酸的干混过程可以在粉末的混合步骤中完成，所述粉末例如采用压征机进行压缩，采用胶囊填充机填充入硬胶囊或采用分布机进行填充等。
当在上述步骤中除稳定化作用外还期望润滑作用时，优选使用L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、D-亮氨酸、D-异亮氨酸、D-缬氨酸、DL-亮氨酸、DL-异亮氨酸或DL-缬氨酸。
进而，在干混步骤中，氨基酸通常可与根据需要使用的用来生产药物制剂的助剂如粘合剂或崩解剂例如纤维素衍生物，如羟基丙基纤维素、结晶纤维素、玉米淀粉，部分凝胶化的淀粉或乳糖等和/或甜味剂如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬甜素等通过适宜的混合机如公知的干混机例如V-混合机等混合。
通过加入氨基酸稳定的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的固化药物制剂可以配制压制剂型，例如片剂或流化剂型如颗粒剂，从而形成的剂型易于在人们口服给药时咽下。
同样，当固体药物制剂以水溶液或悬浮液形式给药时，例如干糖浆或泡腾片溶解或悬浮于水中时，稳定作用可如液体药物制剂时一样实现。
如上所述，本发明的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂包含液体和固体药物制剂，在液体药物制剂中作为稳定剂的氨基酸的总量可为0.005-80摩尔，优选0.01-70摩尔/1摩尔4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物；在固体药物制剂中时，该范围为0.001-80摩尔。虽然在后一种情形下，氨基酸的用量优选如上所述，但其用量将取决于剂型、助剂的种类及其用量。当氨基酸的用量超过上限时，将会大大降低甚至失去其作用。因此，例如，当氨基酸作为包括用于生产药物制剂的研制剂粉末的助剂掺混时，所掺混的用量上限值将不应限制在上述定义的应用范围内。
如上所述，使用氨基酸作为稳定剂的本发明的4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物药物制剂可获得显著的稳定作用。进而，当所述的制剂为固化药物制剂时，可以同时采用一种其可用作如前所述4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物药物制剂的稳定剂的湿润剂，其在我们相同申请日的共同未决申请中描述并要求保护，这取决于制剂的剂型和生产步骤，因此，所使用的氨基酸与润滑剂不应相互间影响它们作为稳定剂的作用。
以下，通过下述实施例进一步详细说明本发明，但可以理解，这些实施例并非对本发明保护范围的限制。
实施例1
在本实施例中，对加巴喷丁水溶液的下述样品(a)、(b)和(c)进行稳定性实验。
样品制备：
1)样品(a)：将500mg的加巴喷丁结晶溶解于水中，补充至总体积至10mL。
2)样品(b)：将500mg的加巴喷丁结晶和329mg的甘氨酸溶解于水中，补充总体积至10mL。
3)样品(c)：将500mg的加巴喷丁结晶和513mg的L-缬氨酸溶解于水中，补充总体积至10mL。
将如上所得的样品(a)、(b)和(c)在下面表3所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种水溶液形成的内酰胺的含量。
在本实施例和以下的实施例中内酰胺的含量均以重量百分数表示，以加巴喷丁重量为基准。
表3
| 贮藏条件 | 样品 | ||
| (a) | (b) | (c) | |
| 开始时 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 45℃/1星期(密封) | 0.255 | 0.112 | 0.107 |
| 45℃/2星期(密封) | 0.528 | 0.220 | 0.227 |
| 45℃/3星期(密封) | 0.774 | 0.313 | 0.324 |
| 45℃/4星期(密封) | 1.098 | 0.452 | 0.441 |
上表表明，通过加入甘氨酸或L-缬氨酸，随时间变化，可以防止加巴喷丁的水溶液因内酰胺形成而导致的降解。
实施例2
在本实施例中，对加巴喷丁水溶液的下述样品(d)、(e)和(f)进行稳定性实验。
样品制备：
1)样品(d)：将500mg的加巴喷丁结晶溶解于水中，补充总体积至10mL。
2)样品(e)：将500mg的加巴喷丁结晶和1.5g的木糖醇溶解于水中，补充总体积至10mL。
3)样品(f)：将500mg的加巴喷丁结晶和219mg的甘氨酸和1.5g的木糖醇溶解于水中，补充总体积至10mL。
将如上所得的样品(d)、(e)和(f)在下表4所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种水溶液形成的内酰胺的含量。
表4
| 贮藏条件 | 样品 | ||
| (d) | (e) | (f) | |
| 开始时 | 0.008 | 0.008 | 0.008 |
| 45℃/1星期(密封) | 0.253 | 0.311 | 0.178 |
| 45℃/2星期(密封) | 0.543 | 0.616 | 0.375 |
| 45℃/3星期(密封) | 0.846 | 0.947 | 0.570 |
上表表明，通过加入甘氨酸，即使存在木糖醇，随时间变化，可以防止加巴喷丁的水溶液因内酰胺形成而导致的降解。
实施例3
在本实施例中，对加巴喷丁水溶液的下述样品(g)和(h)进行稳定性实验。
样品制备：
1)样品(g)：将10g的加巴喷丁结晶溶解于水中，补充总体积至200mL。
2)样品(h)：将10g的加巴喷丁结晶、8.25g的甘氨酸、9.75g的DL-丙氨酸、100g的木糖醇和0.05g的香料溶解于水中，补充总体积至500mL。
将如上所得的样品(g)和(h)在下表5所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种水溶液形成的内酰胺的含量。
表5
| 贮藏条件 | 样品 | |
| (d) | (e) | |
| 开始时 | 0.005 | 0.004 |
| 40℃/2星期(密封) | 0.347 | 0.147 |
| 40℃/4星期(密封) | 0.621 | 0.303 |
| 40℃/6星期(密封) | 0.922 | O.449 |
| 30℃/2月(密封) | 0.384 | 0.159 |
| 30℃/4月(密封) | 0.665 | 0.325 |
| 30℃/6月(密封) | 0.973 | 0.441 |
| 25℃/6月(密封) | 0.341 | 0.163 |
| 25℃/12月(密封) | 0.702 | 0.310 |
| 15℃/月(密封) | 0.094 | 0.039 |
| 15℃/12月(密封) | 0.180 | 0.073 |
| 5℃/6月(密封) | 0.018 | 0.009 |
| 5℃/12月(密封) | 0．033 | 0．014 |
上表表明，在木糖醇和香料存在下，通过加入甘氨酸和DL-丙氨酸，在所有的实验温度下，随时间变化，可以类似地防止加巴喷丁的水溶液因内酰胺形成而导致的降解。
实施例4
本实施例说明，按照湿混合过程，通过向加巴喷丁中加入本发明的稳定剂，制备加巴喷丁稳定化的固化药物制剂。
样品制备：
在本实施例中，加巴喷丁颗粒的样品(i)和(j)按照下述过程制备：
1)采用流化床造粒设备，将72g的水喷射至250g的加巴喷丁结晶上，随后喷射溶解5g的羟丙基纤维素至58g水中形成的溶液，将产物干燥形成加巴喷丁颗粒的样品(i)。
2)采用流化床造粒设备，将通过溶解10g甘氨酸于62g水中形成的溶液喷射至250g的加巴喷丁结晶上，随后喷射溶解5g的羟丙基纤维素至58g水中形成的溶液，将产物干燥形成加巴喷丁颗粒的样品(j)。
将如上所得的样品(i)和(j)在下面表6所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种样品中形成的内酰胺的含量。
表6
| 贮藏条件 | 样品 | |
| (i) | (j) | |
| 开始时 | 0.004 | 0.004 |
| 60℃/1星期(密封) | 0.131 | 0.079 |
| 60℃/2星期(密封) | 0.214 | 0.134 |
上表表明，在甘氨酸存在下，由于存在水和粘合剂羟丙基纤维素，随时间变化，可防止因内酰胺形成而导致的降解。
实施例5
本实施例说明，按照干混合过程，通过向加巴喷丁中加入氨基酸，制备加巴喷丁稳定的固体药物制剂。
样品制备：
在本实施例中，加巴喷丁颗粒剂的样品(k)和加巴喷丁片剂的样品(l)、(m)和(n)按照下述过程制备：
1)采用流化床造粒设备，将溶解5g的共聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-VA64)和5g丙二醇于90g水中制备的溶液喷射至250g的加巴喷丁结晶上，将其干燥形成加巴喷丁颗粒的样品(k)。
2)采用旋转压片机，将如上所述制备的加巴喷丁颗粒压制成片剂，每片重量为208mg，直径为8mm，厚度为4.3mm，硬度为2-3kg，将其用作样品(1)。
3)将如上面1)所述制备的加巴喷丁颗粒与硬脂酸镁混合，硬脂酸镁的用量相对于颗粒为0.4wt％，然后，采用旋转压片机压制成片剂，每片重量为208mg，直径为8mm，厚度为4.3mm，硬度为4-5kg，将其用作样品(m)。
4)将如上面1)所述制备的加巴喷丁颗粒与L-异亮氨酸混合，异亮氨酸的用量相对于颗粒为2wt％，然后，采用旋转压片机压制成片剂，每片重量为208mg，直径为8mm，厚度为4.3mm，硬度为4-5kg，将其用作样品(n)。
将如上所得的样品(k)-(n)在下面表7所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种样品中形成的内酰胺的含量。
表7
| 贮藏条件 | 样品 | |||
| (k) | (l) | (m) | (n) | |
| 开始时 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 60℃/1星期(密封) | 0.031 | 0.085 | 0.236 | 0.083 |
| 60℃/2星期(密封) | 0.048 | 0.145 | 0.449 | 0.157 |
比较样品(k)和(l)的数据可以看出，通过压制加巴喷丁湿颗粒得到的紧密度因形成内酰胺可加速加巴喷丁的降解，而比较样品(m)和(n)则表明，在使用具有润滑作用的基本上作为用于压制加巴喷丁的润滑剂的L-异亮氨酸代替硬脂酸镁可防止随时间变化压制加巴喷丁湿颗粒因形成内酰胺预期的降解。
实施例6
本实施例说明，按照干混合过程，通过向加巴喷丁中加入氨基酸，制备加巴喷丁稳定的固体药物制剂。
样品制备：
在本实施例中，加巴喷丁片剂的样品(o)、(p)和(q)按照下述过程制备：
1)采用流化床造粒设备，将溶解5g的乳糖于91g水中制备的溶液喷射至250g的加巴喷丁结晶上，将其干燥形成加巴喷丁颗粒的样品。
2)采用旋转压片机，将如上所述1)制备的加巴喷丁与硬脂酸镁混合，硬脂酸镁的用量相对于颗粒为0.4wt％，然后，采用旋转压片机压制成片剂，每片重量为208mg，直径为8mm，厚度为4.3mm，硬度为3-4kg，将其用作样品(o)。
3)将如上所述1)制备的加巴喷丁与硬脂酸钙混合，硬脂酸钙的用量相对于颗粒为0.2wt％，然后，采用旋转压片机压制成片剂，每片重量为208mg，直径为8mm，厚度为4.3mm，硬度为3-4kg，将其用作样品(p)。
4)将如上面1)所述制备的加巴喷丁颗粒与L-异亮氨酸混合，异亮氨酸的用量相对于颗粒为2wt％，然后，采用旋转压片机压制成片剂，每片重量为212mg，直径为8mm，厚度为4.3mm，硬度为3-4kg，将其用作样品(q)。
将如上所得的样品(o)-(q)在下面表8所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种样品中形成的内酰胺的含量。
表8
| 贮藏条件 | 样品 | ||
| (o) | (p) | (q) | |
| 开始时 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 60℃/1星期(密封) | 0.236 | 0.118 | 0.068 |
| 60℃/2星期(密封) | 15.625 | 0.267 | 0.150 |
| 50℃/85％湿度/2星期(密封) | 0.187 | 0.090 | 0.082 |
| 50℃/85％湿度/4星期(密封) | 10.259 | 0.440 | 0.378 |
从片剂看出，在使用具有润滑作用的基本上作为用于压制加巴喷丁的润滑剂的L-异亮氨酸代替硬脂酸镁或硬脂酸钙可防止随时间变化压制加巴喷丁湿颗粒因形成内酰胺预期的降解。
实施例7
本实施例说明，按照干混合过程，通过加入氨基酸可稳定加巴喷丁。
样品制备：
1)由600mg的加巴喷丁结晶，借助于研钵制备一种压实状态的粉末样品，为样品(r)。
2)由600mg的加巴喷丁结晶和180mg的甘氨酸，借助于研钵制备一种压实状态的粉末样品，为样品(s)。
将如上所得的样品(r)和(s)在下面表9所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种样品中形成的内酰胺的含量。
表9
| 贮藏条件 | 样品 | |
| (r) | (s) | |
| 开始时 | 0.008 | 0.008 |
| 60℃/2星期(密封) | 0.136 | 0.130 |
| 60℃/3个月(密封) | 14.326 | 0.926 |
| 50℃/85％湿度/2星期(开放) | 0.012 | 0.013 |
| 50℃/85％湿度/3个月(开放) | 0.013 | 0.016 |
从上述片剂看出，按照干混法，通过加入氨基酸可防止随时间变化加巴喷丁以紧密状态因形成内酰胺预期的降解。
实施例8
对普加巴林水溶液的下述样品(t)、(u)和(v)进行稳定性实验。
样品制备：
1)样品(t)：将1g的普加巴林结晶溶解于水中，补充体积至50mL。
2)样品(u)：将1g的普加巴林结晶和0.94g的甘氨酸溶解于水中，补充体积至50mL。
3)样品(v)：将1g的普加巴林结晶和1.47g的L-缬氨酸溶解于水中，补充体积至50mL。
将如上所得的样品(t)、(u)和(v)在下面表10所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种水溶液形成的脱水缩合物的含量。在本实施例和以下的实施例中，所形成的脱水的缩合物的含量均以重量百分数表示，以普加巴林重量为基准。
表10
| 贮藏条件 | 样品 | ||
| (t) | (u) | (v) | |
| 开始时 | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 |
| 45℃/1星期(密封) | 0.049 | 0.024 | 0.024 |
| 45℃/4星期(密封) | 0.098 | 0.051 | 0.050 |
| 45℃/6星期(密封) | 0.159 | 0.079 | 0.077 |
上表表明，通过加入甘氨酸或L-缬氨酸，随时间变化，可以防止普加巴林的水溶液因脱水缩合而导致的降解。
实施例9
本实施例说明，按照干混合过程，通过向普加巴林中加入氨基酸，制备普加巴林稳定化的固体药物制剂。
样品制备：
在本实施例中，普加巴林颗粒剂的样品(aa)和普加巴林片剂的样品(ab)、(ac)和(ad)按照下述过程制备：
1)采用研钵将1g的普加巴林结晶制备成压实状态的粉末样品(aa)。
2)采用研钵将1g的普加巴林结晶和10mg的硬脂酸镁制备成压实状态的混合粉末样品(ab)。
3)采用研钵将1g的普加巴林结晶和30mg的滑石制备成压实状态的混合粉末样品(ac)。
4)采用研钵将1g的普加巴林结晶和30mg的L-亮氨酸制备成压实状态的混合粉末样品(ad)。
将如上所得的样品(aa)、(ab)、(ac)和(ad)在下表11所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种样品中脱水缩合物的含量。
表11
| 贮藏条件 | 未处理的 | 样品 | |||
| 普加巴林 | (aa) | (ab) | (ac) | (ad) | |
| 开始时 | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 | ＜0.001 |
| 80℃/1星期(密封)60℃/2星期(密封) | 0.0060.001 | 0.0300.041 | 0.0920.056 | 0.0350.051 | 0.0220.033 |
使用被认为是作为生产固体药物制剂基本材料的润滑剂的氨基酸可防止随时间变化普加巴林因脱水缩合预期的降解。
实施例10
对巴氯芬水溶液的下述样品(ae)和(af)进行稳定性实验。
样品制备：
1)样品(ae)：将0.05g的巴氯芬结晶溶解于水中，补充体积至50mL。
2)样品(af)：将0.05g的巴氯芬结晶和0.05g的甘氨酸溶解于水中，补充体积至50mL。
将如上所得的样品(ae)和(af)在下面表12所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种水溶液中形成的脱水的缩合物的含量。
在本实施例和以下的实施例中，所形成的脱水的缩合物的含量均以重量百分数表示，以巴氯芬重量为基准。
表12
| 贮藏条件 | 样品 | |
| (ae) | (af) | |
| 开始时 | 0.10 | 0.10 |
| 60℃/1星期(密封) | 0.53 | 0.28 |
| 60℃/2星期(密封) | 0.92 | 0.54 |
| 60℃/3星期(密封) | 1.33 | 0.80 |
| 45℃/2星期(密封) | 0.33 | 0.21 |
| 45℃/8星期(密封) | 0.62 | 0.29 |
| 121℃/15分钟(高压蒸气灭菌) | 0.31 | 0.21 |
上表表明，通过加入甘氨酸，随时间变化，可以防止在所有贮藏条件下及加热条件下巴氯芬的水溶液因脱水缩合而导致的降解。
实施例11
在本实施例中，对下述巴氯芬的样品(ag)和(ah)进行巴氯芬与氨基酸湿混合的稳定性实验。
制备样品：
1)样品(ag)制备：用0.1mL的水润湿200mg的巴氯芬结晶，通过研钵及随后的干燥形成颗粒状粉末。
2)样品(ah)制备：用0.1mL的2％的L-异亮氨酸水溶液润湿200mg的巴氯芬结晶，通过研钵及随后的干燥形成颗粒状粉末。
将如上所得的样品(ag)和(ah)在下面表13所限定的条件下贮藏，然后通过HPLC测量在每一种样品中脱水的缩合物的含量。
表13
| 贮藏条件 | 未处理的 | 样品 | |
| 巴氯芬 | (ag) | (ah) | |
| 开始时 | 0.10 | 0.08 | 0.07 |
| 60℃/1星期(密封) | 0.36 | 0.67 | 0.28 |
| 60℃/2星期(密封) | 0.57 | 1.05 | 0.30 |
| 60℃/3星期(密封) | 0.70 | 1.33 | 0.32 |
上表表明，通过用水造粒会加速随时间变化脱水缩合而造成巴氯芬降解，而通过与L-亮氨酸进行湿混合可防止这种降解。
按照本发明，包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂可通过加入氨基酸进行稳定化。进而，加入氨基酸进行的稳定化处理不仅可在固体药物制剂中实现，而且可在迄今未成功的液体药物制剂中实现。因此，本发明可提供给予4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的药物制剂不同的手段；例如，通过形成在液体药物制剂剂型及其它剂型的加巴喷丁的药物制剂，当给药于儿童时在现有技术中碰到的困难可以避免。本发明可预期极大地发展4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂。
Claims (17)
1、一种含有4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，所述衍生物具有下述通式：
其中，
R1为氢原子、羟基、甲基或乙基；
R2为选自下述的一价基团：
直链或支链的3-8个碳原子的烷基；
直链或支链的3-8个碳原子的烯基；
直链或支链的3-8个碳原子的烷基，该基团可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
3-8个碳原子的环烷基；
3-8个碳原子的环烷基，该基团可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团；
由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，所述的环烷基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团(-CH2-)被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子且选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子且选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，未取代的一个或两上亚烷基(-CH2-)可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
苯基或萘基；
被亚甲二氧基取代的苯基；
苯基或萘基，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，苯基甲氧基，其中，所述的苯环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，环烷基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烷基环中的亚甲基基团(-CH2-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，环烯基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烯基环中的亚甲基基团(-CH2-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，其中，所述的环烷基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，其中，所述的环烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或者在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，其中，所述的环二烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连；
-O-、-S-或-SS-苯基；
二苯基氨基；
烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
或者
R1与R2及与之相连的碳原子一起可形成选自下述的二价基团：
5-8个碳原子的环亚烷基；
5-8个碳原子的环亚烷基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；
5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述环烷基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH2-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述环烯基环或环二烯基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH2-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环；
苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；
苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环；
苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；
α-氨基酸；以及如果需要的话，用于生产药物制剂的助剂。
2、根据权利要求1的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，所述的α-氨基酸为选自下述中的一种或多种：
L-、D-和DL-形式的中性α-氨基酸；
L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸的碱性盐、酰胺、所述酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯；
L-、D-和DL-形式的碱性α-氨基酸的酸加成盐或单酰基化衍生物；
α,ω-二氨基二元羧酸；和
L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸与L-、D-和DL-形式的碱性α-氨基酸的酸性氨基酸-碱性氨基酸加合物。
3、根据权利要求2的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，所述的α-氨基酸为选自下述中的一种或多种：
中性α-氨基酸包括：甘氨酸、苯基甘氨酸、羟基苯基甘氨酸、二羟基苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羟基-L-丙氨酸、L-亮氨酸、羟基-L-亮氨酸、二羟基-L-亮氨酸、L-正亮氨酸、亚甲基-L-正亮氨酸、L-酮基正亮氨酸、L-异亮氨酸、羟基-L-异亮氨酸、二羟基-L-异亮氨酸、L-缬氨酸、羟基-L-缬氨酸、L-异缬氨酸、L-正缬氨酸、羟基-L-正缬氨酸、羟基-L-酮基正缬氨酸、L-蛋氨酸、L-高蛋氨酸、L-乙基硫氨酸、L-苏氨酸、乙酰基-L-苏氨酸、L-色氨酸、羟基-L-色氨酸、甲基-L-色氨酸、L-酪氨酸、羟基-L-酪氨酸、甲基-L-酪氨酸、溴-L-酪氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙酰基-L-酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-间酪氨酸、L-左旋多巴、L-甲基多巴、L-甲状腺素、L-丝氨酸、乙酰基-L-丝氨酸、L-高丝氨酸、乙酰基-L-高丝氨酸、乙基-L-高丝氨酸、丙基-L-高丝氨酸、丁基-L-高丝氨酸。L-胱氨酸、L-高胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氢-L-苯基丙氨酸、羟甲基-L-苯基丙氨酸、L-氨基丁酸、L-氨基异丁酸、L-酮基氨基丁酸、二氯-L-氨基丁酸、二羟基-L-氨基丁酸、苯基-L-氨基丁酸、L-氨基戊酸、L-氨基羟基戊酸、二羟基-L-氨基戊酸、L-氨基异戊酸、L-氨基己酸、甲基-L-氨基己酸、L-氨基庚酸、L-氨基辛酸和瓜氨酸，以及它们的D-和DL-形式；
酸性α-氨基酸包括：L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧甲半胱氨酸、L-氨基戊二酸、L-氨基琥珀酸、L-氨基己二酸、L-氨基庚二酸、羟基-L-氨基庚二酸、甲基-L-天门冬氨酸、羟基-L-天门冬氨酸、甲基-L-谷氨酸、甲基羟基-L-谷氨酸、L-亚甲基谷氨酸、羟基-L-谷氨酸、二羟基-L-谷氨酸、羟基-L-氨基己二酸，以及它们的D-和DL-形式；
碱性α-氨基酸包括：L-精氨酸、L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-刀豆氨酸、L-副刀豆氨酸、羟基-L-赖氨酸、L-高精氨酸、羟基-L-高精氨酸、羟基-L-鸟氨酸、L-二氨基丙酸、L-二氨基己酸、L-氨基丁酸、L-二氨基戊酸。L-二氨基庚酸、L-二氨基辛酸，以及它们的D-和DL-形式；
α,ω-二氨基二元羧酸包括：二氨基琥珀酸、二氨基戊二酸、二氨基己二酸、二氨基庚二酸；
条件是，当所述的α-氨基酸为酸性α-氨基酸时，这种氨基酸以其相应的碱式盐、酰胺、酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯形式使用；
当所述的α-氨基酸为碱性α-氨基酸时，这种氨基酸以其相应的酸加成盐或单酰基化衍生物形式使用；
所述的酸性α-氨基酸和碱性α-氨基酸也以相应的酸性氨基酸-碱性氨基酸加合物的形式使用。
4、根据权利要求1-3任一项的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，所述α-氨基酸的总量为0.001-80摩尔/1摩尔4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物。
5、根据权利要求1-4任一项的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，其为液体制剂形式。
6、根据权利要求5的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，其为液体制剂，糖浆或注射剂剂型。
7、根据权利要求1-4任一项的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，其为固体制剂形式。
8、根据权利要求7的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，其为片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂的剂型。
9、根据权利要求1-8任一项的含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂，其中，其为含加巴喷丁的制剂、含普加巴林的制剂、含巴氯芬的制剂或含3-氨基甲基-4-环己基-丁酸、3-氨基甲基-5-环己基-戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸的制剂。
10、含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂的制备方法，所述衍生物具有下述通式：其中，
R1为氢原子、羟基、甲基或乙基；
R2为选自下述的一价基团：
直链或支链的3-8个碳原子的烷基；
直链或支链的3-8个碳原子的烯基；
直链或支链的3-8个碳原子的烷基，该基团可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
3-8个碳原子的环烷基；
3-8个碳原子的环烷基，该基团可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团；
由苯环与4-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或5-8个碳原子的环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，所述的苯环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子且选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有3-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子且选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，所述的环烷基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环烷基，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环烯基或环二烯基，其中，在所述环烯基环或环二烯基环中的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，未取代的一个或二个亚甲基基团(-CH2-)被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
由苯环与5-8个碳原子的环烷基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
由苯环与5-8个碳原子的环烯基或环二烯基进行邻位稠合而形成的稠环基团，其中，在所述环烯基环或环二烯基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且，所述的苯基被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
烷基环烷基，其中，所述的环烷基具有5-8个碳原子，并与具有1-4个碳原子的选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，其中，在所述环烷基环上的亚甲基基团之一(-CH2-)被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，未取代的一个或两上亚烷基(-CH2-)可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
苯基或萘基；
被亚甲二氧基取代的苯基；
苯基或萘基，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、苯氧基、苯基甲氧基，苯基甲氧基，其中，所述的苯环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，环烷基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烷基环中的亚甲基基团(-CH2-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，环烯基甲氧基，其中，在具有5-8个碳原子的环烯基环中的亚甲基基团(-CH2-)之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在环烷基环上具有5-8个碳原子的环烷基甲氧基，其中，所述的环烷基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，在环烯基环上具有5-8个碳原子的环烯基甲氧基，其中，所述的环烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-，或者在环二烯基环上具有5-8个碳原子的环二烯基甲氧基，其中，所述的环二烯基环被下述取代基单取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基，并且，在所述环烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-N=-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连；
-O-、-S-或-SS-苯基；
二苯基氨基；
烷基苯基，其中，所述的苯基与具有1-4个碳原子并选择性地被-O-、-S-或-SS-中断的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
烷基-O-、-S-或-SS-苯基，其中，经-O-、-S-或-SS-，所述的苯基与具有1-4个碳原子的亚烷基相连，并且，其可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
-O-、-S-或-SS-苯基，其中，所述的苯基可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、硝基或羧基；
或者
R1与R2及与之相连的碳原子一起可形成选自下述的二价基团：
5-8个碳原子的环亚烷基；
5-8个碳原子的环亚烷基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基或羧基；
5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环亚烷基，在所述环烷基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述环烷基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH2-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，其可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-；
5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基，在所述环亚烯基环或环亚二烯基环上的亚甲基(-CH2-)基团之一被下述基团代替：-O-、-NH-、-=N-、-S-、-SO-或-S(O)2-，并且在所述环烯基环或环二烯基环中的一个或多个未取代的亚甲基(-CH2-)基团可被下述取代基单、二、三或四取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、氧代基团、羧基或烷氧羰基；
苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环；
苯基与4-8个碳原子的环亚烷基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单、二或三取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；
苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环；
苯基与5-8个碳原子的环亚烯基或5-8个碳原子的环亚二烯基经邻位稠合而形成的稠合环，所述的苯基环可被下述取代基单或二取代：卤原子、三氟甲基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、硝基、羧基或烷氧羰基；
该方法包括将4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物与α-氨基酸，以及如果需要的话，用于生产药物制剂的助剂相混合。
11、根据权利要求10的方法，其中，所述的α-氨基酸为选自下述中的一种或多种：
L-、D-和DL-形式的中性α-氨基酸；
L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸的碱性盐、酰胺、所述酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯；
L-、D-和DL-形式的碱性α-氨基酸的酸加成盐或单酰基化衍生物；
α,ω-二氨基二元羧酸；和
L-、D-和DL-形式的酸性α-氨基酸与L-、D-和DL-形式的碱性α-氨基酸的酸性氨基酸-碱性氨基酸加合物。
12、根据权利要求10的方法，其中，所述的α-氨基酸为选自下述中的一种或多种：
中性α-氨基酸包括：甘氨酸、苯基甘氨酸、羟基苯基甘氨酸、二羟基苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羟基-L-丙氨酸、L-亮氨酸、羟基-L-亮氨酸、二羟基-L-亮氨酸、L-正亮氨酸、亚甲基-L-正亮氨酸、L-酮基正亮氨酸、L-异亮氨酸、羟基-L-异亮氨酸、二羟基-L-异亮氨酸、L-缬氨酸、羟基-L-缬氨酸、L-异缬氨酸、L-正缬氨酸、羟基-L-正缬氨酸、羟基-L-酮基正缬氨酸、L-蛋氨酸、L-高蛋氨酸、L-乙基硫氨酸、L-苏氨酸、乙酰基-L-苏氨酸、L-色氨酸、羟基-L-色氨酸、甲基-L-色氨酸、L-酪氨酸、羟基-L-酪氨酸、甲基-L-酪氨酸、溴-L-酪氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙酰基-L-酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-间酪氨酸、L-左旋多巴、L-甲基多巴、L-甲状腺素、L-丝氨酸、乙酰基-L-丝氨酸、L-高丝氨酸、乙酰基-L-高丝氨酸、乙基-L-高丝氨酸、丙基-L-高丝氨酸、丁基-L-高丝氨酸。L-胱氨酸、L-高胱氨酸、甲基-L-半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氢-L-苯基丙氨酸、羟甲基-L-苯基丙氨酸、L-氨基丁酸、L-氨基异丁酸、L-酮基氨基丁酸、二氯-L-氨基丁酸、二羟基-L-氨基丁酸、苯基-L-氨基丁酸、L-氨基戊酸、L-氨基羟基戊酸、二羟基-L-氨基戊酸、L-氨基异戊酸、L-氨基己酸、甲基-L-氨基己酸、L-氨基庚酸、L-氨基辛酸和瓜氨酸，以及它们的D-和DL-形式；
酸性α-氨基酸包括：L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、L-羧甲半胱氨酸、L-氨基戊二酸、L-氨基琥珀酸、L-氨基己二酸、L-氨基庚二酸、羟基-L-氨基庚二酸、甲基-L-天门冬氨酸、羟基-L-天门冬氨酸、甲基-L-谷氨酸、甲基羟基-L-谷氨酸、L-亚甲基谷氨酸、羟基-L-谷氨酸、二羟基-L-谷氨酸、羟基-L-氨基己二酸，以及它们的D-和DL-形式；
碱性α-氨基酸包括：L-精氨酸、L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-刀豆氨酸、L-副刀豆氨酸、羟基-L-赖氨酸、L-高精氨酸、羟基-L-高精氨酸、羟基-L-鸟氨酸、L-二氨基丙酸、L-二氨基己酸、L-二氨基丁酸、L-二氨基戊酸。L-二氨基庚酸、L-二氨基辛酸，以及它们的D-和DL-形式；
α,ω-二氨基二元羧酸包括：二氨基琥珀酸、二氨基戊二酸、二氨基己二酸、二氨基庚二酸；
条件是，当所述的α-氨基酸为酸性α-氨基酸时，这种氨基酸以其相应的碱式盐、酰胺、酰胺的烷基-取代的衍生物或烷基酯形式使用；
当所述的α-氨基酸为碱性α-氨基酸时，这种氨基酸以其相应的酸加成盐或单酰基化衍生物形式使用；
所述的酸性α-氨基酸和碱性α-氨基酸也以相应的酸性氨基酸-碱性氨基酸加合物的形式使用。
13、根据权利要求10-12任一项的方法，其中，含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定药物制剂为液体制剂形式。
14、根据权利要求13的方法，其中，液体制剂为液体制剂，糖浆或注射剂剂型。
15、根据权利要求10-12任一项的方法，其中，稳定的药物制剂为固体制剂形式。
16、根据权利要求15的方法，固体制剂为片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂剂型。
17、根据权利要求10-16任一项的方法，其中，含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物的稳定的药物制剂为含加巴喷丁的制剂、含普加巴林的制剂、含巴氯芬的制剂或含3-氨基甲基-4-环己基-丁酸、3-氨基甲基-5-环己基-戊酸、3-氨基甲基-4-苯基-丁酸或3-氨基甲基-5-苯基-戊酸的制剂。
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