MXPA04009256A

MXPA04009256A - Formulacion de liberacion sostenida de tramadol.

Info

Publication number: MXPA04009256A
Application number: MXPA04009256A
Authority: MX
Inventors: Stefan Merkle
Original assignee: Cilag Ag
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-21
Publication date: 2005-01-25
Also published as: US20060018962A1; JP2005537221A; ZA200407411B; IL164077A0; AU2003215671A1; PL374350A1; RU2336864C2; RU2004131213A; EP1490036A1; WO2003080031A1; CN1642532A; CA2479252A1; KR20050009983A

Abstract

Esta invencion se refiere a las formas de dosis oral de liberacion sostenida que comprenden tramadol o una sal del mismo, dispersas en una matriz, en donde la matriz comprende goma de xantano.

Description

FORMULACION DE LIBERACION SOSTENIDA DE TRAMADOL BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a las formas de dosis oral de liberación sostenida, que comprenden tramadol o una sal del mismo dispersa en una matriz, en donde la matriz comprende goma de xantano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las formulaciones de liberación controlada han sido introducidas para ingredientes activos que requieren una liberación constante sin picos o caídas en la liberación del ingrediente activo durante un cierto periodo de tiempo. Una variedad de formulaciones de la invención controladas son ahora disponibles, las cuales evitan la sobre-dosificación a la sub-dosificación temporal del ingrediente activo. Han sido desarrolladas las denominadas formulaciones de liberación sostenida en las cuales la liberación de la sustancia activa es prolongada de alguna manera con el fin de mantener la actividad terapéutica por un periodo más prolongado de tiempo. Las formulaciones de liberación sostenida son típicamente aplicadas para fármacos que tienen una vida media corta o para ingredientes activos que requieren niveles activos en plasma sanguíneo para periodos prolongados de tiempo. De esta manera, pueden ser evitados los regímenes de dosis diaria múltiple tales como los regímenes b.i.d. y q.i.d., los cuales frecuentemente conducen a problemas provocados por falta de cumplimiento del paciente. El término "liberación sostenida" es también frecuentemente utilizado para las formulaciones que muestran liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Una clase de ésteres de fenol sustituidos con cicloalcanol analgésicos, que tienen un grupo amino básico en el anillo de cicloalquilo, se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 3,652,589. Entre éstos está el compuesto (IR.2R o 1 S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, comúnmente conocido como tramadol, el cual es específicamente descrito en la presente. Una serie de artículos que pertenecen a los estudios farmacológicos, toxicológicos y clínicos del tramadol, son encontrados en Arzneim, Forsch. (Drug Res.), 1978, 28(1 ), 1 14. Se ha reportado que el clorhidrato del tramadol es un analgésico opioide agonista puro, oralmente activo. No obstante, la experiencia clínica indica que el tramadol carece de muchos de los efectos colaterales típicos de los agonistas opioides, por ejemplo, de presión respiratoria, constipación, tolerancia y probabilidad de abuso. La combinación "atípica" del tramadol de la actividad no opioide y opioide hace al tramadol un fármaco único. El tramadol es actualmente comercializado como un analgésico. Uno de los problemas asociados con el tramadol es que éste tiene una vida media relativamente corta, requiriendo de este modo un régimen de dosis múltiples. La sobre-dosificación inicial durante el periodo de tiempo inicial después de la administración, puede dar como resultado efectos colaterales mientras que la sub-dosificación da como resultado ineficacia, de modo que puede surgir nuevamente la sensación de dolor. Por lo tanto, existe una necesidad para formulaciones de liberación sostenida que liberen el tramadol en periodos más prolongados de tiempo. La Patente de los Estados Unidos No. 5,601 ,842 describe las formulaciones de matriz del tramadol o una sal del tramadol. Las formulaciones de liberación sostenida del tramadol en materiales similares a la cera han sido descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,306,438. La Patente Europea EP-A-699,436 describe un número de formulaciones de liberación controlada del tramadol. JP-08/295637 reportada en Derwent Publications Section Ch. Week 199704, Clase AN 96, AN 1997-037974, describe las formulaciones tópicas para la aplicación en la boca, que pueden comprender una serie de analgésicos, por ejemplo clorhidrato de tramadol y una serie de macromoléculas, por ejemplo, goma de xantano. La Patente de los Estados Unidos No. 6,340,475 a su vez describe las formas de dosis oral en las cuales los fármacos son incorporados de matrices comprendidas de polímeros hidrofílicos que se hinchan después de la absorción de agua. Un número de ingredientes activos son mencionados para la incorporación en este sistema, uno de los cuales es el tramadol. No obstante, existe una necesidad para formulaciones de liberación sostenida, adicionales, del tramadol que permitan la liberación controlada del ingrediente activo tramadol durante periodos específicamente más prolongados de tiempo y preferentemente de una manera reproducible. En particular, existe una necesidad para formulaciones que liberen el tramadol durante 12 horas y preferentemente durante 24 horas. Además, existe una necesidad para formulaciones de liberación sostenida que liberen el ingrediente activo tramadol de una manera controlada, por ejemplo sin picos o caídas en su patrón de liberación. / La provisión de formulaciones de liberación sostenida que cumplan estas necesidades es una meta deseable para alcanzar, la cual es lograda por las formulaciones de la presente invención. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar las condiciones de dolor, en particular dolor severo, en mamíferos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a una forma de dosis farmacéutica oral, de liberación sostenida, que contiene una cantidad efectiva de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dispersa en una matriz caracterizada porque la matriz comprende goma de xantano. En un aspecto particular, la invención se refiere a una forma de dosis farmacéutica oral, de liberación sostenida, que contiene una cantidad efectiva de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dispersa en una matriz, en donde el portador consiste esencialmente de goma de xantano. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una forma de dosis farmacéutica oral, de liberación sostenida que contiene una cantidad efectiva del tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dispersa en una matriz, en donde la matriz contiene de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, en particular de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% de goma de xantano. En una modalidad particular, las formas de dosis de acuerdo a la presente invención son recubiertas con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, apropiado. Las formas de dosis oral de esta invención son para administrarse a un paciente humano en una base dos veces al día (b.i.d.) y preferentemente en una base una vez al día. En una modalidad preferida, la forma de dosis oral farmacéutica de la invención comprende dosis unitarias definidas, en particular tabletas. En otro aspecto más, la invención se refiere a un procedimiento para fabricar una forma de dosis oral, como se describe en la presente, dicho procedimiento comprende el mezclado de una cantidad efectiva del tramadol, o una sal del mismo, en forma sólida con la goma de xantano y otros ingredientes opcionales, y convirtiendo la mezcla a la forma deseada. En un aspecto particular, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de una forma de dosis oral descrita en la presente, la cual es una tableta, comprendiendo dicho procedimiento la compresión directa de una mezcla de una cantidad efectiva del tramadol, o una forma salina del mismo, en forma sólida con goma de xantano y otros ingredientes. En el caso de la compresión directa, los otros ingredientes son preferentemente un mejorador del flujo, adecuado, y un lubricante adecuado. Además, la invención se refiere a un método para tratar a un animal de sangre caliente que sufre de analgesia, el método comprende la administración de una forma de dosis oral que contiene una cantidad efectiva del tramadol, la forma de dosis es como se describe en la presente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El tramadol es el compuesto (1 R,2R o 1 S,2S)-2-[(d¡met¡lamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol. Preferentemente el tramadol es utilizado como una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular como su sal de clorhidrato. El tramadol es comercialmente disponible de Gruenenthal o puede ser elaborado mediante el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 3,652,589. Las formas de dosis de la presente invención pueden contener de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 10 mg hasta 100 mg de clorhidrato de tramadol por unidad, preferentemente de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 75 mg de clorhidrato de tramadol por unidad, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 80 mg o adicionalmente en particular de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 65 mg de clorhidrato de tramadol por unidad. En el caso de la aplicación del tramadol con base libre u otras sales, se utiliza una cantidad equivalente del ingrediente activo. Las formas de dosis de la invención contienen preferentemente cantidades específicas de goma de xantano. La cantidad de goma de xantano en las formas de dosis de la invención se selecciona en función de la cantidad de tramadol en la forma de dosis, y del patrón de liberación deseado. Las formas de dosis de la invención pueden contener cantidades de goma de xantano que están en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, en particular en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, más en particular en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. Se ha encontrado que para una forma de dosis unitaria que contiene aproximadamente 90 mg de clorhidrato de tramadol, una cantidad de 160 mg de goma de xantano da como resultado una liberación de 100% del tramadol en 24 horas. En un aspecto particular, las formas de dosis oral de la invención contienen una cantidad efectiva del tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dispersa en una matriz en donde la matriz contiene de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, en particular de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% de la goma de xantano. Los porcentajes mencionados en la presente son p/p con relación al peso total de la forma de dosis. Las formas de dosis de la invención en particular son formas de dosis unitaria simples oralmente aplicables. Los ejemplos de tales formas de dosis son pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa. Las formas de dosis de la invención pueden contener adicionalmente ingredientes adicionales tales como almidones, caolín, lubricantes, aglutinantes y similares. Los portadores adicionales preferidos son lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, aumentadores del flujo o rellenadores, por ejemplo sílice (dióxido de silicio), rellenadores tales como azúcares, en particular lactosa, dióxido de titanio y similares. Las modalidades particulares de esta invención son formas de dosis, en particular tabletas, que contienen como ingredientes adicionales lactosa como un rellenador y estearato de magnesio como un lubricante. La lactosa es agregada para mejorar la compresibilidad de la mezcla. El estearato de magnesio es agregado para evitar la adherencia de las tabletas sobre el punzón inferior o superior durante la compresión. La concentración del estearato de magnesio en las formas de dosis puede variar, pero son obtenidos buenos resultados cuando se agrega este ingrediente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.0% (p/p con relación al peso total de la forma de dosis).

La concentración de lactosa en las formas de dosis puede variar, pero son obtenidos buenos resultados cuando se le agrega en cantidades que están en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 65%, más preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% (p/p con relación al peso total de la forma de dosis). Las formas de dosis de la invención pueden ser preparadas mediante el mezclado del tramadol o su forma de sal con goma de xantano, mientras que se agregan ingredientes opcionales. Los últimos pueden también ser agregados después del mezclado del tramadol y de la goma de xantano. Las mezclas obtenidas de este modo son subsecuentemente trabajadas en formas de dosis adecuadas siguiendo métodos bien conocidos en la técnica. En el caso de las tabletas, la mezcla puede ser granulada y subsecuentemente comprimida. Una característica adicional de la presente invención comprende el hallazgo de que cuando se utiliza tramadol, o una sal del mismo, y mezclas de goma de xantano, las tabletas pueden ser preparadas mediante compresión directa. Las mezclas para compresión directa contienen preferentemente un lubricante, en particular estearato de magnesio. Estas pueden contener adicionalmente un rellenador, en particular un azúcar tal como lactosa. Estas pueden contener además un mejorador del flujo tal como sílice coloidal (dióxido de silicio). Aparte de las cantidades requeridas del tramadol o una sal del mismo, una goma de xantano, las mezclas para la compresión directa también contienen preferentemente un mejorador del flujo y un lubricante, y opcionalmente un rellenador. En las mezclas para la compresión directa, el lubricante está presente preferentemente en concentraciones en el intervalo de aproximadamente 0.75% hasta aproximadamente 1.0%. El rellenador está presente en concentraciones de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 80%, preferentemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 65%, más preferentemente 20% a aproximadamente 50%. El mejorador del flujo está presente en concentraciones de aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 0.6%, preferentemente aproximadamente 0.45% hasta aproximadamente 0.50%. Todos los porcentajes en la presente son p/p con relación al peso total de la forma de dosis. De particular interés son las mezclas que comprenden clorhidrato de tramadol, goma de xantano, dióxido de silicio, en particular sílice coloidal, estearato de magnesio y, opcionalmente, lactosa. Las modalidades preferidas de la invención son tabletas y más preferentemente éstas son recubiertas, en particular recubiertas con película. Las tabletas recubiertas son más fáciles de tragar que los núcleos de tableta no recubiertos, son usualmente más fáciles de distinguir de estas tabletas -en particular cuando el recubrimiento de película contiene un colorante o un pigmento-, y pueden además tener una estabilidad mejorada (vida de anaquel). En el presente caso el recubrimiento es principalmente para fines de enmascaramiento del sabor, debido al sabor amargo del tramadol. Son aplicados recubrimientos utilizando métodos conocidos en la técnica, utilizando materiales conocidos en la técnica usualmente aplicados para este propósito. Los productos de recubrimiento particularmente atractivos están basados en polímeros adecuados formadores de película tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o alcohol polivinílico (PVA). Preferentemente, es agregado un plastificante. Los ejemplos de plastificantes adecuados son polietilenglicol o derivados del mismo tales como alquilglicéridos polietoxilados, por ejemplo estearil-monoglicérido polioxietilado, en particular el material vendido bajo el nombre comercial MacrogolMR. Pueden ser agregados ingredientes adicionales al recubrimiento tales como rellenadores, colorantes o pigmentos, saborizantes, endulzantes y componentes similares. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son lactosa, dióxido de titanio, almidón y similares. Particularmente adecuados como materiales de recubrimiento para las formas de dosis de la invención, están los materiales OpadryM los cuales contienen principalmente los materiales anteriormente mencionados e ingredientes adicionales tales como plastificantes, por ejemplo polietilenglicol. Las formas de dosis de la invención tienen una proporción de disolución particular in vitro, las formas de dosis proporcionan un efecto terapéutico efectivo por un periodo de tiempo suficientemente prolongado, en particular por al menos 12 horas más en particular, por aproximadamente 24 horas después de la administración oral.

En particular, las formas de dosis oral de la invención son adecuadas para dosificar cada 24 horas. Un aspecto adicional de la presente invención comprende el hallazgo de que las formas de dosis, que están basadas en goma de xantano como agente de control de la liberación, permiten un control estricto de la liberación del tramadol en función del tiempo. Las formas de dosis de esta invención liberan el tramadol sin picos o caídas en el patrón de liberación del ingrediente activo tramadol y la liberación, además, es muy reproducible. Se ha encontrado que la liberación del tramadol a partir de las formas de dosis de esta invención siguen un patrón de liberación que es de primer orden o más o menos del primer orden. Al variar la cantidad de goma de xantano en una forma de dosis particular con una cantidad dada de tramadol, el perfil de liberación puede ser influenciado. El incremento de la cantidad de goma de xantano provocará una liberación más lenta y viceversa. Esto permite manejar la liberación del tramadol de una manera controlada. Por ejemplo, esto permite formas de dosis en las cuales la liberación del tramadol es completa después de un periodo de tiempo especificado, por ejemplo, después de 6, 12, 18 ó 24 horas. Un aspecto adicional comprende el hallazgo de que para una cantidad dada de goma de xantano, es obtenido un perfil de liberación particular del tramadol, el cual permanece igual o sustancialmente igual, independientemente de las cantidades de estos ingredientes en la forma de dosis, en cuanto a que los últimos no son ingredientes que posean propiedades de liberación controlada o sostenida. Esto significa que para una cantidad dada del tramadol y de la goma de xantano, la cantidad de los ingredientes adicionales puede ser cambiada sin que el perfil de liberación del tramadol cambie o sea sustancialmente cambiado. Un perfil de liberación sustancialmente igual significa que las cantidades liberadas del tramadol en puntos específicos en el tiempo varían dentro de límites de ± 10%, o en particular dentro de límites de aproximadamente + 5%. Los ejemplos de ingredientes adicionales que pueden ser agregados sin cambiar el perfil de liberación del tramadol, son cualesquiera materiales que no formen una matriz de liberación controlada o que tengan alguna forma de interacción con el ingrediente activo (complejación, adición, etc.).

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Ejemplos de formulación: Formulación 1 : Activo y Excipientes mg/tableta Tramadol HCI 90.00 Goma de xantano 160.00 Lactosa 94.92 Estearato de magnesio 3.50 Dióxido de silicio 1.58 Total 350.00 Formulación 2: Activo y Excipientes mg/tableta Tramadol HCI 10.00 Goma de xantano 120.00 Lactosa 214.93 Estearato de magnesio 3.50 Dióxido de silicio 1.57 Total 350.00 Formulación 3: Activo y Excipientes mg/tableta Tramadol HCI 10.00 Goma de xantano 120.00 Lactosa 165.65 Estearato de magnesio 3.00 Dióxido de silicio 1.35 Total 300.00 Formulación 4: Activo y Excipientes mg/tableta Tramadol HCI 66.66 Goma de xantano 200.00 Lactosa 28.84 Estearato de magnesio 3.00 Dióxido de silicio 1.50 Total 300.00 Formulación 5: Activo y Excipientes mg/tableta Tramadol HCI 100.00 Goma de xantano 300.00 Lactosa 43.25 Estearato de magnesio 4.50 Dióxido de silicio 2.25 Total 450.00 Preparación de la mezcla seca antes de la compresión Después de mezclar la cantidad surtida del clorhidrato de tramadol, la goma de xantano y la lactosa, sigue un mezclado adicional después de la adición de las cantidades surtidas y tamizadas del estearato de magnesio y del dióxido de silicio. La compresión de las tabletas es realizada en una máquina tableteadora de prensa giratoria.

EJEMPLO 2 Velocidad de Disolución: La velocidad de disolución in vitro de la Formulación 1 como se describe en el Ejemplo 1 , fue medida de acuerdo al Método de Paddie de la Farmacopea Europea (USP App. 2) a 75 rpm. Las pruebas de disolución fueron realizadas sobre las tabletas en 900 mi de amortiguador de fosfato 0.05 M con un valor de pH de 6.8 (USP) a 37°C. Se utilizó un dispositivo disipador para evitar la adherencia de las tabletas al recipiente o la flotación de la tableta. La detección fue realizada mediante el uso de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con un detector de índice de refracción para la detección del compuesto activo. Para una medición in situ de la velocidad de liberación, se utilizó un sistema de disolución por fibra óptica, utilizando el método de corrección de la segunda derivada en el intervalo de longitud de onda de 283 a 289 nm. El perfil de disolución puede ser descrito como sigue: Aproximadamente 25% de Tramadol liberado después de 1 hora, Aproximadamente 35% de Tramadol liberado después de 2 horas, Aproximadamente 50% de Tramadol liberado después de 4 horas, Aproximadamente 70% de Tramadol liberado después de 8 horas, Aproximadamente 80% de Tramadol liberado después de 12 horas, Aproximadamente 92% de Tramadol liberado después de 18 horas, Aproximadamente 100% de Tramadol liberado después de 24 horas, Los porcentajes mencionados arriba son en peso.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis farmacéutica oral de liberación sostenida, que contiene una cantidad efectiva de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dispersa en una matriz, caracterizada porque la matriz comprende goma de xantano.

2. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tramadol está presente en su forma de sal de clorhidrato.

3. La forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque es una tableta.

4. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque la matriz contiene de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, en particular de aproximadamente 30% a aproximadamente 80% de goma de xantano.

5. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la liberación del tramadol es controlada por la cantidad de goma de xantano, independientemente de la cantidad de otros ingredientes que no influyan la liberación de tramadol.

6. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque la forma de dosis contiene de aproximadamente 10 mg a 100 mg de clorhidrato de tramadol, o una cantidad equivalente de base de tramadol o la forma salina, por tableta.

7. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizada además porque es una tableta y en donde la forma de dosis es recubierta con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

8. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada además porque es para la administración en una base una vez al día.

9. Un procedimiento para fabricar una forma de dosis oral como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende el mezclado del clorhidrato de tramadol en forma sólida con goma de xantano y otros ingredientes opcionales, y convirtiendo la mezcla a la forma de dosis deseada.

10. La forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-7, caracterizada además porque es una tableta, preparada mediante compresión directa.

11 . Un procedimiento para fabricar una forma de dosis oral como la que se reclama en la reivindicación 9, que comprende el mezclado del clorhidrato de tramadol en forma sólida con goma de xantano y otros ingredientes opcionales, y convirtiendo la mezcla a una tableta por compresión directa.