PT1408911E - Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada - Google Patents

Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada Download PDF

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PT1408911E
PT1408911E PT02774826T PT02774826T PT1408911E PT 1408911 E PT1408911 E PT 1408911E PT 02774826 T PT02774826 T PT 02774826T PT 02774826 T PT02774826 T PT 02774826T PT 1408911 E PT1408911 E PT 1408911E
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PT
Portugal
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therapeutic system
bioadhesive
active
tablet
bioadhesive therapeutic
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PT02774826T
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Jean-Marc Aiache
Dominique Costantini
Christine Chaumont
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Bioalliance Pharma Sa
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Description

*sis»í&s Timiteisos sioMmsiws 11 misiMçfe â presente Invenção diz respeito à área clinica e, em particular, à área das infecções das mucosas. & presente invenção diz mais particularmente respeito a novos sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada úteis para o tratamento de infecções locais das mucosas, dc tipo mucite e candidose ou candidíase. A candidose é uma patologia que resulta de uma proliferação local de espécies fúngicas (Cândida). Esta proliferação pode ser de diversas origens e, em particular, de um desequilíbrio fisico-quimico local Imodificação do pH, etc.), ligado, por exemplo, a tomada de antibióticos, do esteróides ou a outros tratamentos físicos (irradiação, quimioterapia, imunossupressores, etc.). 0 aumento das situações de imunodepressão (em relação com as imunossupressoes consecutivas -a quimioterapias no tratamento dc- cancro ou à epidemia de SIDA) constituiu a origem de uma recrudescência de candidoses orais e de patologias parodontais graves (Hermant et al., 1997, Med. Mal. Infec. 27.:715-718), As candidoses bucais são correntemente detectadas mesmo nos indivíduos seropositívos pelo HIV aparentemente de boa saúde. Elas constituem frequentemente a primeira manifestação de uma Infecção por HIV. Mais dc: 90% dos doentes com um SIDA desenvolvem uma candidose oral (Vasquez, 1999, Pha rmacot.herapy, 19(1): 72-17) ., A paetâlAúdlls aproxima-se dos 20% determinadas populações e aumenta com a diminuição da; número de CD4 (Greenspan & Greenspan, 1996, Lancet Por outro Lado, a candidose é uma característica comum da infecção pelo vírus da imunodefíciência HIV e do cancro. As espécies fúngicas responsáveis por estas candidoses são em especial as Cândida rais como C. albicans, c. giabrata, C. tropicalis ou ainda C. kruseí.
Os sinais associados à candidose são em particular secura da boca, dores aquando da ingestão, a perda de gosto, queimaduras, etc.. Uma alteração do estado da cavidade bucal tem implicações graves sobre o estado gerai do doente. As infecções bucais mel tratadas podem estar na origem de odinofagia e de dísfagia, que podem interferir com a fala, a mastigação e a deglutição. Além disso, as dores provocadas por estas infecções conduzem os doentes a reduzir a sua alimentação; daí resulta perda de peso, desidratação e malnutríção. A prevenção e o tratamento das candidoses orais são, portanto, uma preocupação essencial para a manutenção da qualidade de vida e para a prevenção das complicações mais graves nesses doentes (Weinert et al., 1996, Amn, Intern. Med. .12.5: 485-496). A candidose constitui igualmente uma complicação frequente dos tratamentos aniicancerosos. Em particular, os tratamentos do quimioterapia, os enxertos de bt:d;;liâ ou a irradiação Local constituem outros factores que favorecem o desenvolvimento das infecções locais de tipo candidose. Os efeitos secundários orais da quimioterapia constituem uma fonte de morbidez importante em caneerologia. Em 27 ensaios clínicos: 14 com mucites (945 casos tloatòliulp e 15 com candidoses orais (1164 casos slêèi:;:ççíçb:} ,f a incidência das mucites é de 50 a 80% s a das candidoses é de 30 a 70% e varia em tcúçJ.o da iDCtlit&vâa do cancro. Tendo em conta este análise, os tratamentos parcialmente absorvidos parecem mais eficazes do que os que são totalmente absorvidos pelo tracto intestinal no que diz respeito à profilaxia (Clarkson et al., 2000, Cochrane Database Syst Rev, (2): CD000978).
De uma maneira mais geral, um outro factor que favorece o desenvolvimento de candidoses é a alteração da integridade da mucosa, por txejhpls por descamação local ou difusa. Ã xanik l* constitui xans dessas condições: trata-se de um eritema geralmente seguido par uma descamação local. A alteração da mucosa íem especial bucal) assim induzida constitui o estado precoce que constitui a base da infecção em particular fúngica na SIDA ou no cancro (quimioterapia, enxerto de medula, irradiação local quando de tumores da cabeça e do pescoço, etc.). Os dcentes sofrem localmente de hipofunção salivar, por sua vez responsável por uma alteração da higiene dentária (Greenspan et al., The Lancet 348 (1996) 729) .
As infecções causadas por cândidas tratam-se actualmente por um processo de primeira intenção de um modo local, utilizando essencialmente antifúngicos: preparações magistrais, pastilhas ("lozenges"), soluções para enxaguar a boca (mouthwashes}, azoles, polienos (Greenspan et al., Lancet RAR:729-733) . No caso de candidose esofágica propõem-se uní processo por segunda intenção derivados de azoles por via siRtémihhç (cetoconazol, fluconazol, itraconazol) . Estes tratamentos são eficazes na prevenção mas apresentam riscos importantes iinteracções MáiCíhhênthõhffij resistência, intolerância) . Estes azoles sihléhácoi reservam-se para terapias do curta darxiçdo em candidoses confirmadas (Kovacs et al, 2000, The New England Journal of Medicine, 11 de daicç 1416-1429).
Um r inoontcnlt&t®: desses tratamentos reside nas recaídas frequentemente ι4:·;::'ϊ·ιvtdt·.;. Assim, alguns estudos dSíhtrhtãís 63% de tnxtdrtoiicit nos três meses que se seguem ao tratamento (Imam et al., fe*;:, J. of Medicine 89 (1990) Í421 . :sendo em conta a f isiopatologia da candidose, a Candida alMid&m mas igualmente a C. krusei, a C. tropícalis e a C. glabrata constituem os agentes responsáveis pela infecção local (boca, esófago, pele, unhas, vagina) . Esta pode ser mais ou menos profunda em função das defesas do hospedeiro. Trata-se de uma afecção cutâneo-mucosa que pode complicar-se e tornar-se sistémica. 0 tratamento eficaz localmente ou a prevenção das candidoses bucais pode evitar as candidoses sistémicas e o aparecimento de estirpes resistentes. A adesão do fungo à mucosa é em particular um elemento essencial da sua patogenicídade. 0 tempo de permanência de um produto antifúngico na cavidade bucal pode ser um elemento essencial para a sua capacidade imediata e a longo prazo.
As formulações ou as composições descritas ou existentes incidem sobre formas para administração sistémica, tanto quanto à sua forma galénica como quanto aos princípios activos associados. A presente invenção fornece um sistema terapêutica bioadesivo de libertação prolongada, essencial para privilegiar um longo tempo de em locais de i;níucçào ao c&ntPátíú das formas locais habituais Isoluvõès para enxaguar a boca ·A'?lih^çrhr::i') ç geles, pastilhas •slonzeges")] que Èprm-mtmk um efeito traiisdrório.: A título de ííxaplih um gel bucal para aplicação local á oase de miconazol i comercializado pela sociedade
Janssen-Cilag (92787 Issyles-Moulíneaux, França), sob o nome de Daktarin gel bucal8 para o tratamento das micoses da cavidade bucal. 0 miconazol é um antífúngíco que pertence à classe dos imidazoles. A sua acção exerce-se in situ após aplicação. Sendo muito pouco reabsorvido, é bem tolerado. A posologia para o tratamento de micoses bucais em ts'· adulto é de 125 mg de miconazol (duas colheres--medidas) 4 vezes ao dia para uma aplicação durante 7 a i5 dias. A salivar do miconazol constitui um bom reflexo da eficácia do produto. Ora, ela varia entre 5 e 0,4 μς/ιηΐ entre 30 minutos e 3 horas após a aplicação do gel. A sua diminuição muito rápida explica-se pelo muito curto tempo de permanência do gel na cavidade bucal. IXfe disso, a CMI (concentração mínima inibidora) do miconazol em relação a Candida albicans encontra-se compreendia entre 1 e 10 μς/πιΐ (Monografia do Daktarin, informação médica de Compêndio Suíço dos Medicamentos). Esta concentração só se obtém durante o curto período que se segue a aplicação do gel. Por consequência, a cobertura antimicótica obtida com o gel bucal é medíocre.
Na patente de invenção europeia EP 0542 824 BI descrevem-se formas bioadesivas e o seu processo de preparação. As mesmas conceberam-se para passagem sistémica e não se podem utilizar em uma acção local. Elas não permitem uma dissolução in vitro satisfacória, um critério para a determinação da disponibilidade local. Por consequência, são incompatíveis com a utilização de um princípio activo, tal como um antífúngíco que não dispensa acção local e/ou uma passagem sistémica limitada. â presente invenção visa ultrapassar o conjunto dos inconveníeuces descritos litnttstitrmsníòíí propondo cevos sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada que asseguram ao mesmo tempo que asseguram uma solubilização dos princípios activos para garantir a sua utilidade local. Com efeito, as formas de libertação prolongada permitem reduzir o rii&sera de tomas e obter taxas de princípio activo mais estáveis no toítpm
No conjunto do texto, utilizar-se-á indiferentemente os termos "bicadesívos" ou "mucoadesivos", sendo os sistemas terapêuticos de acordo com a presente invenção particularmente adaptados para a administração em mucosao«
Do mesmo modo, o termo "terapêutico" engloba tanto a terapêutica como a profiiaxia das diferentes patologias evocadas a seguir e em particular mucites e candidoses.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos podem apresentar--se sob a forma de comprimidos, microesferas ou nanosferas bioadesivas. A presente invenção visa igualmente um processo ae preparação dos referidos sistemas terapêuticos bioadesivos sob a forma de comprimidos que conferem a estes últimos as quantidades pretendidas para uma em todos 3s tipos de mucosas.
Mais precisamente, os comprimidos bioadesivos e os de acordo o:©:s a presente invenção dlo adaptados ρ-sçt a de um medicamento para Ptítlmmónbd to mucites e de candidoses no de patologias de i η d i vi do o a: 1 tosto dd? p ti m i d 0 s > 1 li ã i v i áxm κ i do j> o o,·. malnut ridos, antíbíoterapía, cancro, SIDA, radioterapia, quimioterapia, enxerto).
Os referidos comprimidos são igualmente adaptados para a administração de princípios activos cuja administração através das mucosas apresenta vantagens de ordem terapêutica ou de conforto, em relação a administrações por via bucal, trafí&áêtmlca ou sistémica. Pode tratar-se, a título de exemplo, de agentes antiviraís tais como o aciclovir, g valaciclovir, o ganciclovir, a zidovudina ou os analgésicos insolúveis tais como o fentanil base.
Eles permitem uma utilização local privilegiada de princípios activos insolúveis ou ligeiramente solúveis, igualmente associar nos comprimidos diversos princípios activos que visam aumentar a aquiescência e a aceitação do tratamento, tais como outros antifúngicos com espectro diferente, analgésicos, agentes de salivação, etc. .
Os comprimidos de acordo com a presente invenção permitem igualmente uma redução das doses e, por consequência, dos efeitos secundários indesejáveis que podem acompanhar a utiiicação habitual de tais medicamentos. M.'ém disso, a presente invenção descreve igualmente composições particularmente vantajosas no plano clínico uma vez que são activas com base em uma única vaoipnts duas) toma diária, Eles visam, finalmente, devido à sua nws formulação, a não alterar o gosto e c apetite que constituem os elementos essenciais para a manutenção ao bom estado ge-xsr do doente λνοηοπρρ:;:;.;:;:.;.. :;o, il presente invenção proporciona assim una sólúçâc para controlo mais completo e melhor tolerado de infecções das mucosas e de sintomas associados (cobertura contínua e não transitória) e de alguns processos virais, dor ou outras
Em um primeiro aspecto a presente invenção diz respeito a um sistema terapêutico bioadesivo muccsal de libertação prolongada que contém pelo menos um princípio activo, que apresenta um teste de dissolução do princípio activo superior à 7 0% para 8 horas, compreendendo quantidades de proteínas naturais que representam pelo menos 50% em peso de principio activo e pelo menos 20% em peso do referido sistema terapêutico bioadesivo, entre 10 e 201 de um polímero hidrófilo, excipientes de compressão para reforças a dureza do sistema terapêutico bioadesivo, e compreendendo entre 3,5 e 10% de um sulfato de alquilo de um metal alcalino e eventualmente entre 0,1% e 1% de um açúcar mono-hidratado.
Uma forma particular do sistema terapêutico bioadesivo mucosai de acordo com a presente invenção é um comprimido mucoadesivo.
0 papel essencial da adição de um alquilsulfato de um metal alcalino é, por um lado, permitir a solubilização de um principio activo pouco solúvel ou insolúvel e, por outro lado Facilitar a sua disponibilidade local: o agente alquilsulfato de um metal alcalino facilita a passagem sistémica do princípio aclivó em função da sua ccxtâmitx&z&Q 1994, PhisrmíiCííai.t.ical Research, UIJ 7 : .. Na formul ação de acordo com a presente invenção, por de micelas, desempenha um papel de solubilização que não facilita a absorção. Fiaullita igualmente o inchamento e permite uma libertação constante do principio activo ao decurso de 8 horas.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção são mais particularmente adaptados para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de infecções fúngicas bucais, esofágicas ou
Ainda mais particularmente, são adaptados para a preparação de um medicamento para tratar as infecções candidiásicas bucais em doentes imunodeprimidos. Os comprimidos de acordo com a presente invenção são utilizáveis a titulo curativo ou preventivo, ãiêít disso, os comprimidos cie acordo com a presente invenção destinam-se mais especialmente a administração bucal mas são igualmente apropriados para outras formas de administração mediante adaptação da forma galénica.
Em resumo, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção apresentam diversas propriedades e vantagens importantes: uma formulação que permite uma toma facilitada (compatível com um tratamento preventivo ou de manutenção) e uma activídade óptima dos princípios activos; um ou mais outros princípios activos e/ou excipientes que se podem associar ao primeiro principie activo para assegurar a hidratação e a adequada aprovação local das composições; - uma dose de activo bastante inferior â utilizada nas outras úortúús galénicas existentes que permite e inclusivamente a supbbsetcç dos efeitos indesejados; concentrações salivares do princípio activo superiores à concentração mínima íníbidora (CMI) durante intervalo de tempo prolongado.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção tóíífeÉÉ, pelo menos um princípio activo.
Quando os sistemas terapêuticos bioadesivos se destinam a prevenir e a tratar iníecções fúngicas, um princípio activo preferido é um composto da família dos azoles de largo espectro, P pço i.men'' ã escolhido de entre o micoiiâzol r o clotrirnezul^ o cetoconazol, o fluconazol, 0 itraconazol, 0 isoconazol, o econazol, o saperconazol, o genaconazol, 0 terconazol, o butoconazoi, o tioconazol, 0 oxiconazol, o bifonazoi, o fenticonazol, o omoconazol, o ser-caconazol, 0 voríconazol e o sulconazol. Apresentam- se, vantajosamente , triazoles, tais como o fiuconazol, 0 itraconazol ou 0 saperconazol ; ou imidazcles, escolhidos de preferência, de entre o miconazol, o clotrímazol e o cetoconazol. Cís compostos azoles especialmente preferidos de acordo com à presente invenção são o cetoconazol e o itraconazol, e as doses unitárias estão nessa situação compreendidas entre 10 e 150 mg por comprimido.
Um composto ainda ma is preferido é o raiconazol cuja denominação química é (RS) -1- (d- pqf -2- - ξ) presente na dose de 19 a 150 mg por comprimido, de preferência compreendida entre 25 e 75 mg e ainda de preferência igual a 50 mg por comprimido.
Os com-postos azoles são conhecidos por actuarem sobre a síntese de um constituinte da membrana nos fungos: o ergosterol.
Os sistemas terapêuticos Sioadeçivos de acordo com a presente invenção e que contêm sensivelmente 50 mg por comprimido asseguram uma presença continua a prolongada do principio activo superior à Cd ;) no sitio dê acção à razão de uma toma por dia assim como as diferentes vantagens descritas anteriormente, e na ausência de passagem sistémica.
Uma outra vantagem dos sistemas terapêuticos bioadesivos que compreendem sensivelmente 50 mg de miconazol, é a excelente tolerância do principio activo uma vez que a dcse útil por dia nas preparações com 50 mg é dez vezes mais reduzida que a dose habitual do mesmo produto na formulação de referência, Daktarin gel bucal (500 mg/día), enquanto que de maneira surpreendente as concentrações locais são consideravelmente acrescidas (7 a 10). Uma vantagem importante é a diminuição do risco de aquisição de resistências dos fungos. Com efeito, o aparecimento de resistência a um composto produz-se frequentemente se a concentração local for inferior à CMI que permite que a levedura cresça novamente. A dose útil nos comprimidos de acordo com a presente invenção permite igualmente diminuir, inclusivamente eliminar, determinados efeitos indesejáveis resultado de una dosagem a 500 mg/dia, tais como as p:·: ; cr·?:·.:.:..·':...;;' intestinais (náuseas, diarreias) , ou reacções alérgicas. As elevações de transamínases foram rapidamente oboervadar
As diferentes vantagens dos sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo 0¾¾ a presente invenção aparecem claramente nos exemplos descritos a seguir, que descrevem essencialmente as formas farmacêuticas e os resultados clínicos comparativos. 0 tttp-.-tt-t do tipo miconazol, pode ser associado a um outro princípio activo escolhido, por exemplo, de entre um antifúngico de espectro diferente, de tipo polieno, um analgésico, um agente de salivação, um substituto da saliva, um anti-séptico, um anti--inflamatório, um antibiótico, a talidomida, ou uma mistura destes últimos.
Os polienos apresentam um mecanismo de acção diferente dos azoleç. Eles ligam-se aos grupos esteróides, principalmente ergosterol, presentes na membrana dos fungos e induzem o aparecimento de poros e de canais. Estes poros e canais aumentam fortemente a permeabilidade celular e a fuga de pequenas moléculas, que conduz a morte da célula.
De entre os polienos, utiliza-se de preferência nas composições de acordo com a presente invenção os polienos de largo espectro e, de preferência, os tetraenos. Pode-se citar mais particularmente a nistatina, e a anfotericina B.
Utiliza-se com vantagem nos sistemas terapêuticos áe acordo com a presenre invenção a nistatina. Qâ polienos são utilizados com vantagem em doses compreendidas entre 10 e 100 mg, de preferência entre 20 e 90 mg. De modo jjuunoratlvç, a anfotericina é cPilicnda com vantagem doses compreendidas entre 20 e 60 mg. A nistatina _, por sua vez, utilizada à xarão de 10 mg a 100 mg, de preferência 20 mg a 40 mg, ainda mais vantajosamente de cerca de 25 mg.
As doses podem ser preconizadas em Unidades, sabendo--se que 1 mg corresponde a 44 00 Unidades. Urra composição preferida no sentido da presente itimnçté compreende entre 50 e 400 mg de ·« composto imidazólico ou triazólico e de 20 a 90 mg ou 100 000 a 200 000 Unidades de em polieno. Ainda mais preferencialmente, o coee:eeafo azole é o miconazol e o polieno é a nistatina. As composições de acordo com a presente invenção são geralmente destinadas a uma ou duas tomas diárias. De preferência, as administrações são efectuadas com um ritmo que permite a administração diária de doses compreendidas entre 20 e 200 mg de um azole e de 50 000 a 500 000 Unidades de cm polieno (10 a 110 mg).
Além disso, para melnorar a eficácia do tratamento, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção aplicados à administração podem comportar ainda um cu mais outros princípios activos. Mais particularmente, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção podem compreender um ou mais princípios activos que permitem garantir uma hidratação e uma aceitação loca, objectivo da observância neste tipo de tratamento, a utilização deste tipo de principio activo á particularmente vantajosa em aplicafio aguda e em tratamento de manutenção.
Os excipíentes associados e outros princípios activos podem, a título de exemplo, ser escolhidos coa vantagem de entre em ou adule compostos anestésicos, agentes de s el iara ç â o f antí-séptico, anti-inflamatório, deli. domi d e f
Andi:fe.ádt.ld:d.í substitutos da saliva, agentes para dissimular o gosto, sozinhos ou em zienenioefe*.. A utilização combinada de em princípio activo cem propriedades particularmente vantajosa na medida em que, tal como se indicou arteriormente, a candidose e frequentemente acompanhada por dores importantes, em particular quando da ingestão. Um anestésico apropriado para utilização no quadro da presente invenção é, por exemplo, a lidocaina ou a tetracaina. 0 anestésico é de preferência utilizado em doses compreendidas entre 0,1 e 10% em peso do peso total dos constituintes activos dou: composições de acordo com a presente invenção, ainda mais preferencialmente compreendidas entre I e 7%.
Uma composição tipo no sentido da presente invonçâ;) compreende cerca 1 a 51 ae apçidtdívleo., por exemplo de lidocaina. A utilização combinada de um agente que facilita a salivação é igualmente vantajosa para a preparayãu de um medicamento para tratar a candidose, que induz frequentemente uma secura da boca. Um outro objecto particular da presente invenção diz, portanto, respeito a um sistema f-: to bioadesivo ou uma composição que compreende pelo menos um principio activo e um agente de salivação. O princípio activo pode ser um composto antifúngíco tal como se descreve a seguir, um agente antiviral para a preparação de um medicamento para tratar as infecções por HIV (vírus de imunodef iciência famao ns'? > com EBV (Vírus Epsteín-Barr, mononucleose ;:ooeonrnv::sf ieucoplasia da ontiídóla ou da noto (v;;àd . Ou princípios activos contidos nos sistemas terapêuticos bloadesivos são a
Pode ser igaaiXçvaovg um analgésico pouco ou nada solúvel cujos cutros modos de administração põem precisamente problemas de solubilidade. Pode-se citar, a titulo de exemplo, e fentanil base pouco solúvel, e que é interessante para o de dores Intensas, resistentes e em particular associadas ao cancro.
Um agente de salivação apropriado para uma utilização no quadro aa presente invenção é por exemplo a pilocarpina. Utiliza-se actualmente a pilocarpina no tratamento da xerostomia em pacientes que recebem uma irradiação no quadro de tratamentos de cancros da cabeça e do pescoço, Outros agentes de salivação são, por exemplo, o betanecol. 0 agente de salivação é utilizado de preferência em doses compreendidas entre 0,1 e 10% em peso do peso total dos constituintes activos das composições de acordo com a presente invenção, ainda mais preferencialmente compreendidas entre 0,1 e 5%.
Uma composição tipo no sentido da presente invenção compreende cerca de 0,5 a 3% de agente de salivação, por exemplo de pilocarpina.
Uma associação particular da presente invenção compreende mais preferivelmente pelo menos em. composto antifúngico, um anestésico e um agente de salivação. Mais uma composição vantajosa de acordo com a presente 1 bt®bcompreende; ou - entre 25 e 75 mg de um. composto itez - entre 1 o 7% em peso de um anestésico, e,
Ou .1 e 5% em peso de um agente de se
Além disso, para melhorar a observância do tratamento, pode utilizar-se um agente de dissimulação do gosto quando necessário, por exemplo com os antifúngícos. No entanto, para a dose de 50 mg de miconazol, o comprimido bioadesivo caracteriza-se por uma ausência de gosto desagradável. Este agente é de preferência desprovido de açúcar paio evitar as possíveis as nível bucal e em especial dentário (cáries) . De acordo com u® outro modo de realização, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos um composto antifúngico e um agente de dissimulação do gosto. Este último compreende, por exemplo, derivados de tipo mentolado. 0 agente de dissimulação do gosto é utilizado com vantagem em associação com anestésico e com o agente de salivação tais como descritos anteriormente.
Por outro lado, tal como se indicou anteriormente, a utilização combinada de um anti-séptico apresenta ainda vantagens importantes, em especial para tratamento profiláctico ou tratamento de manutenção. A utilização deste tipo de compostos permite, com efeito, assegurar uma melhor higiene oral dos pacientes atingidos por infecções candidiásicas. Εκ; particular, a utilização deste tipo de agente permite reduzir as populações bacterianas presentes na cavidade oral. Um anti-séptico apropriado é, quer o alquilsulfato de metal alcalino isoladamente, os associado á clorexídina (0 a 5%), com um dhib ' ia íusafungina a 533 mg por exemplo), oo com um anti- * ~ -% ou com um cortícóíde. A íltili xmçlí;; combinada destes princípios activos sintomáticos confere às composições de acordo com a presente invenção propriedades suplementares e, e particular: una da rauccsa e da boca - um gosto , í - um conforto para os indivíduos (tornada em carga das dores; - una melhor higiene oral. A presente invenção mostra assim que § possível combinar nas composições activas diferentes agentes com propriedades complementares, assegurando aos pacientes tm tratamento mais eficaz das infecções candidiásicas. Em particular, as composições de acordo com a presente invenção permitem um tratamento global dessas patologias, por oposição aos tratamentos sistémicos precoces ou locais utilizando azoles, cuja eficácia é boa mas que podem levar ao aparecimento de resistências.
Os princípios activos utilizados no quadro da presente invenção podem ser condicionados no mesmo sistema terapêutico bioadesivo homogéneo ou heterogéneo com duas ases para duas velocidades ce libertação, ou separadamente, quer a administração seja efectuada simultaneamente ou de maneira diferida no tempo. Além disso, eles podem ser formulados de diferentes maneiras, consoante a natureza dos compostos e a posologia. A íltr-iiuiisçlo pode apresentar-se sob a formo de comprimidos, homogéneos ou de duas camadas, ou soo a forma de micro ou nanosferas. De uma maneira geral, ο θ:θοοΐίίΐ/θ:1οηονιο:ΐό::ο: e a fdmslxção são definidos de maneira a permitir a compatibilidade dos produtos associados, uma f rorpiodiõ de a d':· irei y · reduzida ou: iiu:: 11 ituda íuma a duas tomas por dloit um moao de administração t :u:.l 11 rodo (forma od ood-ufd to. oral do proíordioíoio í:, um gooxo iM.ooooa.dO se noou :00.0 n>. uo,s hiudutdOoo IdOOiIç uma ousênc:.de passagem soooooioo e unia ooa a.dO:.xt:Sbilidddd <
Um outro aspecto dcs sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção incide scbre os excipíentes e os produtos de carga. A capacidade de adesão é conferida por proteínas naturais, ípo representam pelo menos 50% e peso de principio activo. Os tipos de proteínas naturais utilizáveis são os descritos na patente de invenção EF 0542 820. Um exemplo particular é um concentrado de proteínas de leite que titula o mínimo de 85% de proteínas como por exemplo o Prcsobel L85, o LR85F ou, de preferência, quer o Promilk 852A comercializado por Armor Ptrotéines, ou de entre a gama Alaplex (4850, 1180, 1380 ou 1395) de NZMP. A concentração relativa das proteínas naturais num comprimido bioadesivo de acordo com a presente invenção encontra-se compreendida entre 15 e 50%, de preferência entre 20 e 38%.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção compreendem igualmente os excipíentes habituais dos sistemas bioadesivos como â evidente nos exemplos indicados a seguir.
Uma característica particular dos compostos de acordo com a presente invenção é que eles contêm entre 3,5 e 10% de um alquilsulfatc de um metal alcalino. De maneira preferida, este último é escolhido no grupo qpp compreende o sulfato de iaurilo e sédio ou o :··:·: (ί,-^.-ηκιοΙπυΙ z de dietilo. De M-miri ainda mais preferida, trata-se do sulfato de Iaurilo v tódlo presente na concentração de 4 a 6% em peço do peso total do iV-cmpr iurdò,
Indicados a seguir, h presença nos de uma dose superior a 3,5% ·» um alquiisulfato de um metal alcalino e mais particularmente de sulfato de Iaurilo e sódio permite, conforme se mostra nos exemplos aumentar a libertação do miconazol a partir do comprimido in vitro, a saber mais de 80% em 8 horas contra uma impossibilidade de dissolver o princípio activo e na ausência de alquílsulfato de metal alcalino aí compreendido em tempos curtos. Isto permite, por tbMibqttltriiti, aumentar a sçiluhilip&Çilp dos princípios activas pouco solúveis ou insolúveis. Isto é essencial para uma boa disponibilidade do princípio activo localmente. Permite além disso um inchamento superior do comprimido, o que apresenta a vantagem de uma libertação constante do princípio activo no sitio de acção dos agentes patogénicos. De salientar que uma tal concentração de sulfato de laurilo e sódio associada ao comprimido adesivo é totalmente incomum para um comprimido no qual a concentração desse produto ultrapassa raramente os 3%.
Assim, na presente invenção, a função soiubilizante do sulfato de laurilo e sódic relativamente a um princípio activo pouca solúvel desempenha um papel essencial para a sua libertação in situ. Os exemplos apresentados a seguir indicam uma boa coerência entre o ensaio de dissolução in vitro e a concentração salivar acumulada no decurso do tempo medida in vivo.
Deste modo, c presença de sulfato de laurilo e sódio para a concentração de 4a 6% constitui um elemento essencial na composição do comprimido e nas qualidades do comprimido citadas anteriormente: boa disponibilidade, uma toma por dia, etc.. Q sulfato de laurilo e sódio p&r® o concentração mínima de 3,5% e de preferência compreendida entre 'd. 5 e 10% tem a vantagem igualmente de apresentar propriedades como tais, Assegura, por consequência, hâb somente um papel de excipiente, mas igualmente de princípio activo, em especial para o tratamento das mucites.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente inyttritào podem compreender, r i , entre 0,1 e 1% de um açúcar tsoto-iildratadti e de preferência lactose mono-hidratada ou d®, sacarose. ,a presença de lactose não é à priori indispensável corno tal na medida em que a concentração de proteínas de leite é importante. Não obstante, a presença de lactose mono-hidratada ot: de sacarose resulta de uma modificação substancial de uma etapa do processo de preparação tal como descrita na patente de invenção EP 0542 824 11 que consiste em eliminar uma etapa de granulação na presença de álcool e em a substituir por um líquido de molhagem composto por lactose ou sacarose em agua purificada conforme se indica a seguir.
Esta ausência de etanol apresenta em particular a vantagem de poder efectuar uma fabricação em grande escala dos sistemas bioadesivos de acordo com a presente invenção sem utilizar equipamentos antideflagrantes que são obrigatórios quando o álcool se encontra presente numa etapa qualquer de um processo industrial.
Os sistemas bioadesivos de acordo com a presente itmmnçii::· apresentam libertação prolongada e podem ainda ser revestidos por uma camada solúvel de libertação imediata e que νοί'ιύΐνκ o ssesm·:'.? princípio sso'?;Ivuv isto ú palf interessante para os tratamentos analgésicos para os quais se pretende um efeito duplo - imediato e prolongado. A presente invenção incide ígpuiuuuutd sobre um Ittuuudpu de preparação de um cisterna terapêutico bioadesivo mucosal de libertação controlada que contém pelo menos um princípio activo, que apresenta uma percentagem de dissolução do princípio activo superior a 70% nu decurso de 8 horas, que compreende pelo Benosi uma etapa de mistura do principio activo com proteínas naturais, apresentando estas últimas pelo menos 50% em peso do principio :áztivisf e com excipientes e produtos de carga que compreendem pelo menos um polímero hidrófilo e; - uma etapa de mistura com um alquilsulfato de um metal alcalino para uma concentração compreendida entre 3,5 e 10% em peso do sistema terapêutico bioadesivo, de preferência compreendida entre 4 e 6%.
Em um modo de realização, o sistema terapêutico bioadesivo e um comprimido bioadesivo mucosal de libertação prolongada e cuja preparação compreende as etapas seguintes: a) uma etapa de mistura do princípio activo com proteínas naturais, representando estas úitimas pelo menos 50% em peso do princípio activo, e com excipientes e pXndLitda de carga que compreendem pelo menos um polímero hidrófilo; b) uma etapa de molhagem da mistura obtida em a) comum iigante áe açúcar mono-hidratado ou poliol; c) uma etapa de secagem da mistura e de calibragem dos grãos obtidos; d) uma etapa ·:: Is: mistura dos grãos obtidos com um alquilsulfato de um metal ales i n c > para uma concentração entre 1 e 10% em peso do comprimido, de preferência compreendida entre 4 e 6%. ο
No processo de acorde com a presente princípio activo ou os princípios activos, neste último caso salat-Ofadat com metil-hidroxipropilcelulose ou metolose (MHPC), são submetidos a uma peneiraeão com abertura de malha compreendida entre 0,4 e 1 mm, depois são misturados com pelo menos 50% em peso de proteínas naturais, como por exemplo as proteínas do leite. Homogeneizou-se c pé assim obtido. Sofre em seguida uma etapa de mtlbagddí numa etapa de granulação na qual se misturou o pó com uma solução de lactose ou de sacarose em água destilada. Segue-se uma secagem que permite atingir uma humidade residual de cerca de 3%. Seque-se então uma etapa de calibragem, da mistura para os excipientes restantes e de uma etapa de compressão. Uma particularidade do líquido de molhaçem, lactose em água, é que a quantidade introduzida aquando da fabricação dos lotes não é fixa mas tem de ser determinada em função do aspecto do grão. Podem apresentar-se três possibilidades: - ou todo o líquido de molhagem d introduzido e as fases ulteriores de fabricação de um comprimido são realizadas classicamente mediante adição de excipientes tal como se indicou nos exemplos de realização a seguir; - ou todo o líquido de molhagem não é utilizado e adiciona-se metolose com os excipientes de formulação para se chegar a uma concentração final (compreendida entre 0,1 e 1% e de preferência entre 2 e 4% dc comprimido final). Um esquema tipo de fabricação encontra-se apresentado na figura 1 que ilontra o exemplo 2; ou a totalidade da lactose ou cia sacarose é t l scci o; dr metade da qaaafàãaâ® teórica de água ptr ff içado.. Introduz-se taoa esse ligaid* de molhagem na matuta, A outra metade de dfaa purificada restante i utilizada como reserva quando da èptiMi&açâcs da molhagem e ajustável em função dos lotes.
Esta última possibilidade permiue evitar a fase ae da lactose mono-hidratada por metolose. Ela é particularmente vantajosa quando se procura ursa transposição iusoistoiàl uma vez que as quantidades a introduzir podem ser calculadas ao conhecer o tamanho do lote sem se preocupar com o aspecto do grão. As experiências das transposições industriais a seguir indicam que o processo é apropriado para uma fabricação em grande escala isto tanto na presença de lactose como de sacarose. Os ensaios de dissolução em grande escala com a composição fornecida no exemplo 3 são disso testemunhas.
Uma outra caracteristica essencial do processo de preparação dos comprimidos de acordo sons, a presente invenção é a adição de um alquilsulfato de um metal alcalino na etapa d) a seguir para uma concentração compreendida entre 3,5 e 10% em peso do comprimido e de preferência compreendida entre 4 e 6%. Ele é efectivamente adicionado ao mesmo tempo que os excipientes da formulação tal como o talco e o estearato de magnésio, para conferir aos comprimidos as funções descritas anteriormente, em especial a sua velocidade de íffçuDluçâa, A presente invenção diz igualmente respeito a processo de preparação de um sistema terapêutico bioadesivo diferente de comprimidos, tais como no qual se adiciona uma etapa de qdíçiio de um alquilsulfato de um metal alcalino á prdp&bíspl-o nos mesmos intervalos de concentração que os descritos anteriormente. 0 alqullsulfato de um metal alcalino é de preferência o sulfato de laurilo e sódio ou o dietíl-sulfossuccinato de sódic. A fabricação de lotes pilotos descritos nos exemplos a seguir utiliza o sulfato de laurilo e sódio para a concentração de 4,5%. 0 procaaacs de acordo eom a presente invenção caaaláK a comprimidos bioadesivos, de libertação prc^^^da, particularmente apropriados para uma aplicação nas mucoses e, mais particularmente na mucosa bucal.
Os exemplos fornecidos incidem sobre comprimidos que contêm, a titulo de principio activo, substâncias antifúngicas para o tratamento de candidoses bucais, substâncias anti-inf ecciosas (AZT, aciclovir), pridcipios: activos para o tratamento da dor (fentanil) ou das náuseas (metocloprairdda) . 0 especialista na matéria saberá adaptar perfeitamente a fabricação do sistema terapêutico bioadesivo com um outro principio activo para a aplicação a outros tipos de mucosas e/ou a outros tipos de patologias.
Para os princípios activos que apresentam ábgaztydbí poderão ser obtidos dois mecanismos de acção, local a sistémica. Podem citar-se os seguintes: as aftas quanto a infecções bucais, os anti-infecciosos para as infecções vvíípi a inflamação, ©a antálgícos locais ou os >s opióides para a dor, a secura, a metoclopramída para as náuseas, aa sal 1-uJaaafa ti aaa e a infecção bacteriana local. a presente iavampla diz ígualmente respeito, por
paga solubílízar os princípios aattçaa e permitir aa:.a libertação prolongada aaac medicamento para o trât:aanrP:P preventivo, curativo oo de manutenção das patologias, em especial das nococos.. Mais , ' · ' , o interesse dos sistemas terapêuticos bíoadesivos de acordo com a presente invenção é a sua oc.:i Lt vcçdo para prevenir ou tratar infpsçpísw de candidose da mucosa bucal e o sistema bíoadesivo que contém um azole como principio activo para a dose compreenaida entre 10 e 150 mg por comprimido e de preferência compreendida entre 25 e 75 mg por comprimido.
Para o tratamento de outras infecções bucais, vaginais ou gerais e mais particularmente de infecções por VIH (vírus de imunodeficiência humana), por EBV (Vírus Epstein-Barr, mononucleose infecciosa, leucoplasia cabeluda), CMV (cítomegalovírus), de herpes (HSV), ou do vírus da varicela e da zona (VZV), os princípios activos contidos nos sistemas terapêuticos bíoadesivos são a zidovudina, o aciclovir, o valaciclovir ou o ganciclovir. As doses de acíclovir e de valaciclovir encontram-se compreendidas entre 20 e 100 mg, de preferência são iguais a 50 mg. As doses para a zidovudina e o ganciclovir encontram-se compreendidas entre 10 e 2000 mg, de preferência entre 500 e 1500 mg. A acção pretendida privilegiada é local e mais particularmente ao nível da via de entrada do agente infeccioso mas também geral tendo em conta a particularidade do modo de acção destes vírus com tropismo ganglionar.
A utilização dos sistemas terapêuticos bíoadesivos pode incidir igualmente sobro um medicamento para o tratamento das aftas ou da dor. Pmses o tratamento da snns:, ort ossnos^tu uno s;n: gin tclrtòntioa maios canta josamente associada a una libertação local e é obtida com o sistema terapêutico bíoadesivo graças ao oun modo de libertação, A ê stoiLnrrsuls pela forma bíoaclesiva que solubiliza e liberta o princípio activo ao nível da mucosa bucal. Este sistema bioadesivo aplicado ao fentanil permite associar uma acção imediata com uma prolongada particularmente interessante na dor e em pirtlifulaf as dores intensas, resistentes, em particular as associadas ao cancro. C sistema bioadesivo de acordo com a presente : ítãõ é particularmente interessante quando o principio activo ê o fentanil base que é una molécula insolúvel e cuja solubilidade é melhorada pelo sulfato de laurilo. Uma gama de doses de fentanil, de 50 a 1600 pg e ck; preferência de 200 e 1200 pg, é possível com este sistema terapêutico, que permite uma adaptação à dor a tratar. A utilização dos sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção é particularmente atraente pelo paciente na medida em que a libertação prolongada permite uma administração única do sistema terapêutico bioadesivo uma vez em cada 24 horas e que este último permite uma mobilização local do principio activo e uma reduzida passagem sistémica. As diferentes vantagens do sistema r.-rspcuiicvo bioadesivo e em particular, do comprimido de acordo com a presente invenção preparado pelo processo descrito anteriormente aparecem nos exemplos descritos a seguir ilustrados nas figuras, A figura I representa um esquema tipo de fabricação de um comprimido de acordo com a presente invenção, A figura 2 representa um ensaie d® díSíUíiuvãn in vitro de um comprimido para duas dosagens diferentes (50 mg e 100 de ?.V: de & odk 1 o Uu M , A figura 3 representa a concentração salivar média obtida no decurso do tempo de miconazol mediante comparação de um comprimido que contém 50 mg de miconazol (triângulo negra), um comprimido que contém 100 mg de miconazol (quadrado branco! e um gel que contém miconazol e comercializado sob a marca Daktarin® (círculos brancos) . A figura 4 mostra « correlação entre a taxa salivar de miconazol expressa em pg/l e a percentagem dissolução io A figura 5 representa ensaios de disddluçlo in vitro de comprimidos doseados a 50 mg de aciclovir que contêm sulfato de laurilo e sódio para 4,5% e lactose ou sacarcse como ligante.
Em^LO 1 - EFEITO DO SULFATO DE LAURILO E SÓDIO SOBRE O ENSAIO DE DISSOLUÇÃO DOS COMPRIMIDOS BIOADESIVOS:
As características de solubilidade do miconazol numa forma adesiva de libertação prolongada foram ensaiadas sucessivamente através de um reste de dissolução nas condições de formulação clássicas, tais como as descritas na patente de invenção EP 0 542 824, em condições modificadas mas sem sulfato laurílico e depois com adição de sulfato de laurilo e sódio à partícula primária nas condições do exemplo 2 a seguir e da figura i. 1.1 Fórmula sem sulfato de laurilo e sódio : 0 ensaio uc o rosei, uc-r tempos precoces (Ih f 3h) •V i( ::···.: tu;.': d··..: CC IÇUÇ 00,0:( percentagens de ãim sus, pera lupâo do (< 5%), 1.2 Fórmula sem sulfato de laurilo e sódio com alteração das condições de realização do ensaio:
Tendo em conta a possibilidade de realizar o ensaio de íiinaolnple em água pura e de acordo com as recomendações do EMEA (Nota para guia sobre a qualidade de produtos de libertação modificados), as condições de fisliaçlo ® ensaio de dissolução foram modificadas a fira de se obter c ensaio in vitrc o mais discriminador possível. 0 ensaio retido satisfez sempre às exigências da Farmacopeia Europeia (Ensaio de dto00.1.0 das formas sólidas, Ph Eur 1997, 2.9.3) e caracteriza-se por un de dissolução que contém 0,05% de sulfato de laurilo e sódio. 1.3 Fórmula que contém sulfato de laurilo e sódio
Após a adição de 4,5% de sulfato de laurilo m aâáií? ao comprimido de míconazol, o ensaio de dissolução áâ resultados satisfatórios para uma forma de libertação prolongada.
Os resultados comparativos dos ensaios de dissolução nas três fórmulas encontram-se indicados no quadro i a seguir: QUADRO I:
Na fórmula 1.2, o ensaio de dissolução é melhorado em relação à fórmula 1.1 mas permite concluir que a libertação de principio activo ê insuficiente para um medicamento de libertação prolongada. A fórmula 1.3 com sulfato do laurilo e sódio permite não somente uma libertação prolongada do miconazol mas obtém qualidades novas (moihagem, intumescimento e solubilização do principio activo para concentrações locais constantes in si tu).
QjBl CC»É& 50 MG DE NICONAZOL: a) Lote de 1,9 kg: 0 esquema de preparação deste comprimido encontra-se indicado na figura 1. Misturam-se 50 mg de miconazol base (ou 100 mg para um comprimido de 100 mg), com 9,2 mg de amido de milho e 20,5 mg de metil-hidroxipropilcelulose.
Homogeneíza-se em seguida a mistura mediante peneiração e adicionam-se 27,43 mg de proteínas de leite LR85F e misturam-se com a mistura inicial. Molha-se em seguida esta última com uma mistura de lactose mono--hídratada (lactose de 200 Malhas à aptlo de 0,39 mg em água purificada) . Quando da i&b£i-c.ê'Çã& do lote, introduziu--se todo o líquido de moihagem, ou seja 0,39 mg por: comprimido de 115 mg, que representa :)1.:341 em peço do conjunto dos constituintes. A etapa de é seguida por uma etnapa de de secagem e de cç 1 tPraq&o nas condições dllldí moçam, e que permite obter o que 4 indicado na figura 1 como grão ptitaàzrkc* A este grão primário adiciona-se a mistura de excipientes : talco, estearato de magnésio, metil-hidroxi-v. , aos quais se adicionam, após peneíração, o sulfato de laurilo e sódio â concentração de 4,5%.
Submete-se ern seguida a mistura final às fases clássicas de compressão e de acondicionamento do
CvÍKp£ ií::·.1 dO > A composição de um comprimido doseado a bO mg e de um comprimido doseado a 100 mg são dadas no quadro a seguir. (Lactose 200 Malhas)
rvU·;, 27,43
54,86 | 23,80 (j í 4
QUADRO II - Composição I:
Lote doseado a 50 mg Lote doseado a 100 mg | % i | composição em Composição em ! 1 ____I.,,., ............... ! | Míconazol base ; :ϊχ·ϊ5 (K: ; 43,50 i ! .J Metíl-riidroxípropílcelulcse _______________ i 41 00 I n.m 1 | Proteínas de leite LR85F® ί ::::: ; i;:V:
Ir -!.......
Nesta composição, as proteínas de leite podem ser escolhidas de entre todos os concentrados citados anteriormente desde e eles titulem pelo menos 851 de proteínas.
Além disso, pode substituir-se a ceoaroíie por ΙρρΙώορ nas mínamas condições ípo as do exemplo 7 ,
Realizou-se mm transposição Industrial respeitando a mesma composição que â do quadro I? anterior, para a produção Se um iot:@ de 10 kg.
Em grande escala, pode adapcar-se o processo da figura 1 e simpiificar-se: mediante introdução de uma quantidade fixa de lactose, sem compensação por s á. .V: ':ò í mediante realização de um cálculo prévio da quantidade de água a introduzir, o que permite não se haver preocupações com o aspecto do grão , tornando assim 0 processo adaptável às aparelhagens em cubas fechadas.
Os ensaios de dissolução realizações com composições do exemplo 3 a seguir indicam a capacidade de realização industrial do processo em grande escala, na medida em que elas não diferem dos seus resultados dos realizados com comprimidos resultantes do lote de 1,9 kg. mmmjj 3 » m§hw m disíoiuçad i»
Mediram-se a libbrtlhâo do múçonucçd. a partir da sua forma ψϊΐύϊιϊϋ* assim como a taxa de do comprimido vitro por um susamo de dissolução. Realizou--se o ensaio num aparelha ae inulhufaç que rodam a 60 &-¾¾â' 1¾.d-â fhfpdir-Sfnvu de 37¾ num rundo adaptado seguindo as recomendações da Farmacopeia Europeia. Doseia- ••:so c oulu;on«o 1 de mourcm; cum a técnica 8PLC·,
Reúnem-se os resultados obtidos para os dois tipos de comprimidos -50 e BA001-100 no quadro III a seguir.
Apenas se exprimem nesse quadro as percentagens de miconazol libertado; com efeito, os resultados das percentagens de desagregação do comprimido são absolutamente sobreponíveis. M'
Miconazol dissolvido (em %)
Comprimido a 50 mg CafÉlsiáo i 100 Ο':?.,.·*'· - >··, ' v.: i ·· ..mi úv. t '' A è 1>.7
Estes estudos mostram que ao cabo de 8 horas, a quase totalidade do miconazol é libertada da sua forma galénica para c comprimido com 50 mg e a libertação é constante. Os resultados obtidos com os comprimidos de 1D0 mg são da mesma ordem. Estes tempos de libertação são longos, deixando encarar in vivo uma libertação proiongada na cavidade bucal que procuram um efeito antifúngico prolongado. E esta hipótese que é verificada pelo estudo clinico da fase I num voluntário são no exemplo 4 a seguir. Itaalitir/r-vta este estudo com as duas dosagens em miUinuiui (50 e ICO mg). Assim, confrontando os tempos dê libertação respectivamente obtidos m vitro e as concentrações salivares :r;:Luiú*s desejadas, poderá ser retida uma das duas dosagens e deduzir-se o seu ritmo de administração. lote de industrial
As quantidades respectivas de produtos são os seguintes:
Comprimi dos a 5G mg j Quantidades (g) | de míconazol t Lote ide 1,9 kc \ Lote da 9,3 kg | ---------- çsçí, ' ij :ori'n.:ls ) 1 1 toem:. ttmim ôt | rlQpj p t j
Os ensaios de dissolução obtidos para os dois lotes são similares ao da figura 2 com mais de 70% de dissolução ao cabo de 8 horas.
Este ensaio destina-se a comparar as propriedades adesivas dos comprimidos in vitro.
Aparelhagem : O aparelho utilizado para este ensaio é um (de tipo SEC 025) „ Ele 1 constituído peles elementos seguintes: - Um braço de alavanca que permite os movimentos de subida e de descida da sonda. - Um sensor de força de 200 N que ess-dite a força AirtóinsâtlíS pâra o arranque do comprimido. - Uma sonda plástica para uso único na qual se fixa o comprimido. - Um módulo de aço sobrepujado de um cristalizador de plástico de 4 cm de dlâtíâtrUí cuja base é constituída por uma placa de aço inoxidável. Este cristalizador conterá o meio necessário para a moldagem dos comprimidos.
Modo operatório: fixar o asíSsprlmiciD a estudar sobre uma sonda plástica com cola de cianoacrílica atarraxar a sonda no braço da alavanca do texturómetro - colocar água desionizada no cristalizador (cerca de 4 ml) - descender a sonda para o cristalizador até que o comprimido fique completamente mergulhado e deixar o comprimido em água para permitir a sua molhagem durante um intervalo de tempo definido - proceder à adesão da adesividade in vitro mediante aplicação do protocolo do texturómetro que compreende 3 etapas: etapa 1 : descida da sonda até ao contacto do comprimido com a placa metálica; etapa 2 : fase d# contacto que permite a adesão do comprimido à placa; ¥ d : subida da sonda : fase de arranque.
No exemplo do quadro a seguir, fixaram-se as velocidades de subida e de descida da sondo a 0,25 :nn:/% os tíisçsosi do MidMfiiSli:;: e de contacto s 60 segundos, o meio ....................................................................... f rilaihd pó pi ti vo (l i j Eo.oaioo | Fl-rmul* pcssi is oco ; Fira:o a eois 1 ; ! ,,............ | ..................................................................1...........................................:.................................................... ....................1 CeOPtiXlW "1 À h :·ν'·« : vi :·ό i-·. * <V:> Í •>i * v> V· .· .1 5> bliv Λ ·: Cçmpr lPicdc 2 ~ p 1·: < 1- v* γ .ipId > á. V í Compf i-pido 2 " i s \·.· d .0.,00:0. IXi.ò ·*:' 4fFidlOv'·- | :i?2Sdòi'· \ ·:· 1 Mêdi# 1 O1/ lOVÍÍ 0 : 1 O;"* ! ·:· f· ·.··.·.· -.· .v. ·.·> ·,·.· j' ·,*.· ·..·<· ·<· v \ .....................................................................;.......................;........................................................J .& -?Ί*: *Ηί^ i i v * ·>.·. ···········*·--··- v - * *··' ··> - <
Interpretação dos resultados :
Os dados medidos pelo seasor ae força são analisados pelo programa ae computador Texturomètre TEC vo.O ETIA 1996 e expressos sob a forma de amo curva Força (N)/tempo (s) . Este programa de computador permite igualmente traçar uma curva Força/distância (mm). Avaliou-se a adesividade in vitro dos comprimidos para o valor de trabalho positivo (J) medido quando da fase de arranque dos comprimidos. Este trabalho representa a área sob a curva Força/Distância.
Quanto mais elevado for este valor, mais o comprimido apresenta propriedades bioadesivas importantes.
Os resultados .cz ± em o.^dicces idênticas, com comprimidos com . Tc.-r ei s , vão permitir oom comparaqlç entre · . -s.
1 - glfliá DA t.lfôBRTAÇAO ca4?in>mx> m- presente ifvençào ;
Realizou-se este estudo para uma Cisiétlca salivar em 18 mlhlilâtioo so::·::· s ocas âsss dosagens 1; ssicoúSPO:! (50 e 100 , Avaliou-se igualmente a tolerância desta forma galéníca.
Compararam-se os comprimidos de acordo com a presente invenção com gel bucal que contém miconazol. Na medida em que estes geles rio residem na cavidade bucal, eles devem ser aplicados diversas vezes ao dia, Observaram-se as concentrações salivares máximas de miconazol imediatamente após a aplicação, mas o princípio activo é eliminado rapidamente na cavidade bucal (Odds, 1981, Clean Raise Rev. 1:231-232). Assim, após a aplicação de 6,25 g de gel bucal, que equivale a 125 mg de miconazol, as concentrações salivares variam entre 5 e 0,4 $xgndi de 30 minutos a 3 horas após uma aplicação. O ritmo de administração é assim de quatro aplicações por dia. 5.1 Objectivos do estudo : * Objectivo principal: O objectivo principal deste estudo é determinar a cinética salivar do miconazol a partir de dois tipos de comprimidos de libertação prolongada (LP) com 50 ou 100 mg nos 18 vabuotau. lo a sãos e compara 1 Os com o obtido com o gel bucal (125 mg de miconazol de libertação imediata) nas mesmas condições. e Objectivo secundário: os objectivos secundários deste estudo são: de determinar a farmacocinética sanguínea do miconazol a partir de dois tipos de comprimidos de libertação prolongada (LP) com 50 ou 100 mg; avaliar a tolerância clínica dos comprimidos - apreciar a capacidade de aceitação e a tolerância do
• g/ sç euxoosj euin θε-ηοζτχεθΐ anbues o ejed a p eaed í sejoq χχ a g s? xatiTdSuXã pgpooM eum
ppxnõas ma mos enfitres o pjpd seopog g ogp no f pjpcJ spjoii ii aq.F ssxog se sppoq. epjnfios ma a pjoq t p sjodep a soq.nuxm οχ e eauxnDues a :m& |T?g ρρχοοθχ Fmn θε-ηοζτχεοχ ρρτηβοε p:;g; p^gppxd cp pp op ppixxp.;DPg& a rgApfg& uiaõFsop pmn - pT%õ no iòsr qox no 6ui nc: mo? ορτιαιτχάωοο) eueuios^ no , fufuissu ggggggí?.,,
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Conservaram-se os tubcs etiquetados recolhidos á temperatura de ~·20:ίϋ esperando a sua análise. - colheita sanguínea : os tubcs de borossilicadcs etiquetados recolhidos são conservados á temperatura de -20°C & espera de serem analisados. * Modalidades de administração e de adesão dos comprimidos bioadesivos: modalidades de administração ; o comprimido recolhido no balão unitário será recolhido e colocado sob o lábio superior nas fossas caninas. Para esta colocação utilizar-se-á, quer os dedos, ou um dispositivo de utilização única disponível que permite centrar o comprimido na fossa canina e facilitar a sua adesão. - duração de adesão: anotou-se a duração de adesão do comprimido. Ela è definida como sendo o tempo ao cabo do qual o comprimido já náo é visível no vestíbulo ou sobre a gengiva com um controlo sensível externo realizado num instante de cada colheita. As circunstâncias do final da adesão devem ser especificadas (erosão ou arranque do comprimido). Mo caso de arranque, anota-se o tempo e deve avaliar-se o comprimido. * Modalidades de administração do gel bucal ídp acordo com a noticia de Daktarín® 2% de gel bucal):
λ posologia é 2 colheres-medidas fornecida com o tubo de gel. 0 gel doou sei conservado na boca o maior tempo possível (2 a 3 :) antes de o avaliar. A da çòc deverá ser feita à dr:sd:l.ãciâ das refeições ou de bebidas ou pelo menos 10 minutos a seguir. # Exame bucal:
Efectua-se ao tempo 10 horas para a mesma pessoa que a realizou antes da administração do produto. 5.3 Avaliação : a) Critério de avaliação principal:
Farmacocinéti.ca salivar e miconazol: 0 dosagem de rniconazol é efectuada aleatoriamente de acordo com uma técnica, de cromatografia liquida de alta resolução. Os resultados são expressos de acordo com os critérios habituais de farmacocinética (C, Tmax, AUC) e os produtos são comparados. Os resultados aparecem no quadro tu a seguir. b) Critérios secundários: * Dosagem sanguínea do miconazol: A dosagem de miconazol é efectuada aleatoriamente de acordo com uma técnica de cromatografia liquida de alta resolução. Os resultados são expressos de acordo com os critérios habituais de farmacocinécica Tmax, AUC) e os produtos são comparados. * Tolerância clínica local do comprimido bioadesivo: É avaliada segundo um exame clínico da mucosa bucal efectuado phio rnsomo Investigador 10 horas após a administração.
Apreciou-se igualmente a tolerância, para cada produto e o dia de administração, propriamente dito por meio de um questionário (quatro escolhas boa, aceitável, modesta ou ctgitaqtudáoul; -u desagradável, precisar). 0 voluntária aprecia por meio de um questionário, para cada produto e o dia de cada administração (quatro escolhas possíveis : boa, aceitável, modesta ou desagradável; se desagradável, precisão pretendida). 5.4 Resultados : a) Concentração salivar cbtida in vivo : 3s resultados das concentrações salivares obtidos no decurso do tempo in vivo encontram-se indicados na figura 3 e no quadro IV a seguir. PMO IV ; j :Õm* \ 1 Sc Í-Í2 ! {fig/ml} | f&l i 100 mq de pastilha Bioadesiva ; 'u -O ; >.:j. ··· ; ·· } 78., 62±7'8,42 ' "rv. ............II............ί..ι.ν.ιΐϋίο.ΐν..]....... * = nédia; # corresponde a 0,5 foras após a segunda administração.
Estes resultados indicam que o comprimido doseado a 50 mg apresenta uma concentração salivar máxima de 15,07 μρ,/ιηΐ enquanto que ela é de 1,61 pg/ml para o gel bucal. Os três picos observados na figura 3 correspondem as três sdsdt 30 gel Imediatamente após TO, Tí e T9 enquanto que os comprimidos só são administrados uma única esc o Verifica-se, por que a composição salivar é muito sensivelmente superior com os ccsfptitíidô® comparada com a obtida com :· gel bucal.
As CMI (concentração mínima inibidora) do miconazol sobre Candida albicans sâo 1 a 10 pg/M, idsdiíâAte observação das concentrações salivares loiiMticrcís a I pg/ml, constata-se que o gel ultrapassa raramente este limiiâ-i· ruçuc:.·.gue o ivs:\pf:imíá<: bioa.desivo 50 mg e regularmente superior a este limiar (16 indivíduos em 18 contra 0 com o gel). 0 tempo médio diário durante o qual o comprimido adesivo com 50 mg apresenta taxas salivares superiores a 1 pg/ml é de 7,22 horas (versus 0,61 horas para c gel). Isto significa uma concentração que assegura localmente uma pressão suficiente sobre os eventuais germes és, portanto, um risco de aparecimento de estirpes resistentes menor. b) Cutros resultados: O tempc médio de adesão dos comprimidos é de 15 horas para os comprimidos com 50 e com 100 mg. A concentração sanguínea .¾ é de 0, 035 μρ/'ΐΐΐΐ para o gel, versus 0, 020 pg/ml para o comprimido a 50 mg e 0,013 μρ/πιΐ para o comprimido a 100 mg. A tolerância Loca? e geral e boa, os comprimidos adesi-os são preferidos em 17 casos em 18 (contra 1 em i8 para o gel).
Verificou-se que © gosto era critério particularmente notado num questionário espontâneo para o gel (i3 casos em 18 assinalam um mau gosto, contra 2/18 para o comprimido a 100 mg o 1/18 para o comprimido a 50 mg) . A figura 4 representa as taxas salivares acumuladas de míconazol (pg/ml) , em runçlõ do ensaio de áis&sluçjjô ir: vítro efectuada ao longo de 8 bmms.. Exprime-se o ensaio de dissolução in vítro em abcissas sob a da relação da percentagem de míconazol dissolvido em relação 6 percentagem de míconazol no comprimido. Esta figura indica claramente que tudo o que é libertado do comprimido se encontra na saliva. A Sfltitifio i considerada como constante e a passagem sistémica e nula. Na segunda parte da curva na qual a inclinação . ' ' ·» doseia-se mais miconazol na saliva do que é libertado do comprimido.
Este resultado é particularmente importante. Com efeito, a hipótese mais verosímil, que possa ser feita com vista a estes resultados e tendo em conta a ausência de passagem sistémica, é de uma libertação do princípio activo a partir da mucosa bucal. Deste modo, na primeira fase, teria lugar um2 deglutição com perda do princípio activo, associada a uma armazenagem de princípio activo na mucosa bucal. Esta armazenagem explica-se através de um equilíbrio do principio activo nas micelas formadas pelo sulfato laurílico, que pode em seguida precipitarem e colar-se à mucosa; é então libertado à medida que a saliva é segregada.
Deste modo, os comprimidos de acordo com a presente invenção apresentam a vantagem não somente de não se observar qualquer passagem sistémica mas de ainda a mucosa bucal fazer de reservatório de princípio activo. Isto explica que uma toma por 24 noras de 50 mg de principio activo ser de modo surpreendente largamente satisfatória enquanto que o gel bucal Daktarin® é administrado diariamente a 500 mg/j.
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hl SiSTBOS BIO*DSSIVOS DE ACQÉIãO sm-v-r.;. v.:vi.í: ·: : · ·: rvu-p 5 d·; Γ ?v.-A-VA'V·:.:.· : í í :::¾ · x;gi: |" S__________________________________________ --------------,,,,,,,---------................ . ; ....... >; .·:·:·>:··: · ··:·:- ·: 1 \ ______________ _________:................ ·: ú:A, - .pp.p $·?*>>·« Sfc?'. 3 p p r; g M , | ............... Li.....................................:.::.:.1:.. ........................................................}..................:.1.:..1:...................... i > ;-p. ç:·*: j i. j A L . :................................ ! ........... ..........................i...................................Lllull:................. 7.2 Substituição da lactose pela sacarose : ãss todas estas composições, os 0,39 g por comprimido de lactose podem ser substituídos por 29, 59 g í 3 de sacarose.
Os resultados de ensaios de dissolução e dos ensaios de adesividade são similares. 7.3 Produção de um comprimido de libertação rápida e prolongada :
As composições anteriores podem ser revestidas, quando a terapêutica o exige por meio de uma camada de libertação rápida do mesmo princípio activo. A geometria destas duas camadas - libertação rápitia e Libertação prolongada - è indiferente e pode ser realizada por meio de todas as técnicas conhecidas da especialidade desde çpa as qualidades de bioadesividade dos comprimidos de acordo com a presente invenção sejam > A presente ΙρρϊιγρρΙο fornece P r spt: r ό o ív::p t im.i .ele·s e i oaded í t o o prolongada que permitem a activo â Pá;<bPP de uma tssi j: 24 horas, à um eec de i de um £·ί·δ:··£ :d
ítop de .........>:,,,s ” : :-"i ---i Vi ί: n ..........«...... PP P.ÍP-S dosagem de cerca de 10 vezes inferior à forma galénica de referência proposta até à data, Além disso, o ensaio de dissolução, a saber mais de 70% no decurso de 8 horas é adaptado ao ritmo de No caço de miconazol, não somente se observou una reduzida passagem sistémica mas, além disso, parecia que as concentrações in situ assegurariam uma cobertura antímícótica local durante um intervalo de tempo prolongado. A forma é adesiva durante um intervalo de tempo prolongado e é bem tolerada, o gosto e a capacidade de aceitação são melhorados o que torna a presente invenção útil no plano clínico e extrapolável para muitos numerosos princípios activos.
De maneira mais geral, a presente invenção é adaptável a outros sistemas mucoadesivos de tipos microesferas ou nanosferas.
Lisboa, 14 de Dezembro de 2007

Claims (34)

1. Cisterna terapêutico bioadesivo muccsal de libertação prolongada que vósVbdm pelo menos um principio activo, que apresenta uma percentagem da dissolução do princípio activo superior a 70% no decurso de 8 horas, que compreende quantidades de proteínas naturais que representam pelo menos 50% em peso de princípio activo e pelo menos 20% em peso do referido sistema terapêutico bioadesivo, entre 10% e 20% de um polímero hidrófilo, excipientes de compressão, e que compreende entre 3,51 e 10% de um alquilsulfato de um metal alcalino e entre 0,1% e 1% de um açúcar mono-hidra ta do.
2. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação I,, caracterizado pelo facto de se tratar de um comprimido mucoadesivo.
3. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1. ou 2., caracterizado pelo facto de o alquilsulfato de metal alcalino ser o sulfato de laurílo e sódio ou o sulfossuccinato de dietilo.
4. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 3., no qual ο Ρίφοίόοοίΐοοο é c sulfato de laurllo e sódio para a concentração de 3,5% a 10% e de preferência compreendida entre 4% e 6% em peso do eohjurvté dos compostos do comprimido.
5. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação Ui no qual c açúcar é a lactose mono-hidratada ou 2 sacarose.
6. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado pelo facto de se apresentar sob a forma de comprimido cujos excipientes de compressão contêm amido 'ÚM milho.
7. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, no qual um dos princípios activos é antifúngico da família dos azoles de largo espectro, escolhido de preferência de entre o miconazol, o clotrimazol, o cetoconazoi, o fluconazol, o ítraconazol, o isoconazol, o econazol, o saperconazol, 0 genaconazol, o terconazol, o butoconazol, o tioeonazol, 0 oxiconazol, o bifcnazol, o fenticonazol, o omoconazol, 0 sertaconazol e c sulconazol
* 8. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 7., em particular um comprimido, no qual o azole è o miconazol presente na dose de 10 a 150 mg por comprimido, de preferência de 25 a 75 mg e ainda de preferência sensivelmente 50 mg por sistema terapêutico bioadesivo.
9. Sistema terapêutico bioadesivo de acorde com a reivindicação 7., no qual o princípio activo é um azole de largo espectro, em associação com um outro princípio activo escolhido de entre: um antifúngico de espectro diferente, de tipo políeno, - um analgésico, - um agente de dsllcaçãp, - um anti-íSéptIces., ~ o:...... substituto salivar, - um antí-inflamatórío, - um antibiótico, - a talidomida, ou uma mistura destes últimos.
10. Sistema i.Co bioadesivo de acordo com a reivindicação 9., no qual o segundo princípio activo á um políeno para a dose de 10 a 100 mg por comprimido, de preferência de 20 a 90 mg.
11. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 9., que compreende ainda entre 0,1% e 10% em peso de um anestésico e/ou entre 0,1% e 10% em peso de um agente de salivação.
12. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 9., no qual o princípio activo é um anti-sépticc.
13. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 12., no qual o anti-séptico é o sulfato de laurilo e sódio para a concentração mínima de 3,5% em peso.
14. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação I., no qual o princípio activo é um antivirai activo contra, cs riras: de herpes, vírus de varicela-zona, vírus de Epstein-Barr, escolhido de preferência de entre o aciciovir, o valociclovir « o .•v ·>:·.;···; ··! ·:···: ·:··.·:·: v ·:··· v: Çy > Ç -y.- v/ v .y. ·:·: ·· ou
15. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 14., em especial um cçmçmlml.cví.. no qual c princípio activo se encontra prçíòóntò quer entre 20 e 100 mg, de preferência 50 mg para o tóic valaciclovir, quer entre 10 e 2000 mg, de preferência entre 500 e 1500 mg para a zidovudina e o ganciclovir.
16. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo cora a 1., no qual o principio activo é um antivirai activo sobre o vírus da imunodeficiência humana, de preferência a zidovudina.
17. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 16., em especial um sistema vaginal, no qual o princípio activo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 10 e 2000 mg para o sistema terapêutico bioadesivo, de preferência entre 500 e 1500 mg.
18. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação i.., no qual o princípio activo é um analgésico insolúvel, de preferência o fentanil.
19. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação li*·, no qual o fentanil, de preferência a base insolúvel, se encontra presente em uma quantidaae compreendida entre 50 e 1600 microgramas por sistema terapêutico de preferência entre 200 e 1200 microgramas.
20. Processo para a preparação de um sistema terapêutico bioadesivo mucosal de libertação controlada que contém menor um princípio activo, que apresenta uma percentagem de áò princípio aoti-o superior a 7 01 no decurso de 8 horas, que compreende pelo menos: uma etapa de mistura do princípio activo com pf&ts-irisis naturais, representando estas últisiss vaco a 59% em peco do princípio activo, e com excípientes e produtos ae carga que compreendem pelo menos um polímero hidrófilo e; ... uras etapa de mistura cora um alquilsulfato de metal alcalino para uma concentração compreendida entre 3,5% e 10% em peso do comprimido, de preferência compreendida entre 4 e 6%.
21. itseópoe de acordo com e reivindicação 20., no qual o sistema terapêutico Idldâdèsive é um comprimido, e que compreende as etapas seguintes: aj uma etapa de mistura do principio activo com proteínas naturais, representando estas últimas pelo menos 50% em peço do princípio activo, e com excipientes e produtos de carga que compreendem pelo menos um polímero hidrófilo e; b) uma etapa de molhagem da mistura obtida em a) com um açúcar mono-hidratado ou poliol; c) uma etapa de secagem da mistura e de calibragem dos grãos obtidos; d) uma etapa de mistura com um alquilsulfato de metal alcalino para uma concentração compreendida entre 3,5% e 10% em peso do comprimido, de preferência compreendida entre 4% e 6%.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21., no qual uma etapa de molhagem em úç é seguida por uma etapa de granulação na ausência de álcool.
23. Processo de acordo com uma das reivindicações 21. ou 22., no úvei o açúcar titai o-hiâzãtMlo é a lactose mono- -hidratada para uma concentração compreendida entre 0,11 e 1%,
24. Processo de acordo ree uma das reivindicações 21, a 23., no qual o alquilsulfato de um metal alcalino é o sulfato de laurilo e sódio ou o dietilsulfossuceinato de sódio.
25, Processo de acordo com urra das reivindicações 21. a 23., no dínal o principie activo om os princípios activos pode(m), neste vitimo caso, associartsoO-se com um outro princípio activo escolhida de entre: um antifúngico de espectro diferente, do tipo polieno, - um airrrslgllsloo:, - um agente de salivação, - um anti-séptico, - um substituto salivar, - um anti-inflamatório, - um antibiótico, - a talidomida, ou uma mistura destes últimos.
26. Utilização de um sistema terapêutico bioadesivo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 13. para a preparação de um medicamento para o tratamento de patologias das mucosas, em especial das mucosas bucais ou vaginais.
27. Utilização de acordo com a reitrihdleaçâo 26., na qual as prtrioglrs das mucosas são infecções candidose da mucosa bucal e <? sistema terapêutico bioadesivo contém um azole como princípio activo.
28. ÍS-S 0,5 j. c azole é o iictnsel presente para una dose compreendida entre 10 e 150 mg por sistema trrupistlvr blr-piáriróde rréítztirrir compreendida entre 25 e 7 5 rg e ri.nor de preferência sensivelmente igual a 50 mg por sistema terapêutico bioadesivo.
29. Utilização de acorde tom a reivindicação 26. para o tratamento local das aftas.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 26. para o tratamento locai da aor, em especial de dores intensas associadas a cancro, da inflamação ou de infecções, em especial de mucites associadas a cancro.
31. Utilização de acordo com a reivindicação 26. para ® tratamento de infecções virais.
32. Utilização de accrao com a reivindicação 31., na qual o principio activo é um anti-infeccioso antiviral activo sobre os virus de herpes, virus de varicela-zona, virus de Epstein-Barr, citomegalovírus, escolhido de preferência entre de o aciclovir e o valaciclovir presente para as doses compreendidas entre 20 e 100 mg por comprimido, para o aciclovir e a metoclopramida, ou entre 10 e 2000 e de preferência entre 500 e 1500 mg para o AZT.
33. Utilização de acordo com a '$%.» t na qual o principio activo é um agente anti-infeccioso antiviral activo sobre o virus da imunodeficiência humana, de preferência . m ' n -, no q „ -1 c principio activo se encontra i : r -- mv uma ' ' compreendida entre 10 e 2000 mg , s±.~ i o_. -cuco oadesivo, de preferência compreendida PlPire 500 e 1500 mg.
34. Utilização de acordo eurs .¾ rpipisdí&isçlq 30., em qual o principio activo é c fentanilo e em «epeizzai c fentanil base insolúvel para uma dose compreendida entre 0,05 e 1,6 intensas e mg por para o tratamento de dores resistentes. Lisboa, 14 de Dezembro de 2007
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