FR2967575A1 - Composition et formulation galenique bio-adhesive - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition bio-adhésive comprenant au moins une substance active, au moins un diluant, et présentant une teneur en arabinoxylanes d'au moins 50 % en poids par rapport au poids de substance active, une formulation galénique bio-adhésive comprenant une telle composition et l'utilisation d'arabinoxylane, notamment comprenant une teneur en AXOS supérieure ou égale à 50 % en poids, par rapport au poids total de l'arabinoxylane, en tant qu'agent bio-adhésif et/ou diluant dans une forme galénique bio-adhésive.

Description

COMPOSITION ET FORMULATION GALENIQUE BIO-ADHESIVE

La présente invention concerne une composition et une formulation galénique bio-adhésives comprenant de l'arabinoxylane, en particulier sous forme d'oligomères.

Cette composition ou formulation galénique peut être utilisée dans le domaine de la médecine humaine et/ou vétérinaire, notamment dans le domaine des infections mucosales, ainsi que dans le domaine alimentaire ou para-pharmaceutique. Cette composition ou formulation galénique peut permettre une libération prolongée d'une substance active, notamment présentant des propriétés pharmaceutiques, par exemple bactéricides ou fongicides, et/ou aromatiques.

L'efficacité d'un médicament ou d'une substance active peut être liée à son mode d'administration ou à sa forme galénique. Parmi ces formes galénique figurent les formes galéniques bio-adhésives, destinées notamment à être placées sur des muqueuses. Ces formes galéniques peuvent être insatisfaisantes en terme de stabilité, d'efficacité de délivrance, de durée de (bio)adhésivité, de maitrise de la libération de la ou des substance(s) active(s), notamment en terme de durée de délivrance, de qualité de certaines matières premières, notamment celles conférant en tout ou partie la bio- adhésivité, notamment en terme de constance et/ou reproductibilité de leurs caractéristiques et/ou propriétés, d'innocuité, par exemple en terme de capacité allergène, de coût, et/ou de facilité de préparation. La présente invention vise donc à permettre de résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus.

La présente invention concerne donc une composition bio-adhésive comprenant, voire consistant en, au moins une substance active, au moins un diluant, et présentant une teneur en arabinoxylane d'au moins 50 % en poids par rapport au poids de substance active.

Tout particulièrement, la composition comprend au moins un excipient permettant l'obtention de propriétés souhaitables par rapport à la composition finale, à la préparation de la composition ou à l'utilisation de la composition. Un tel excipient peut être choisi parmi les liants, encore appelés agglutinants, les désintégrants et les lubrifiants.

Tout particulièrement, la composition bio-adhésive comprend, voire consiste en, - au moins une substance active, - au moins un diluant, ladite composition comprend une teneur en arabinoxylane d'au moins 50 % en poids par rapport au poids de substance active, et au moins un composé supplémentaire choisi parmi - un liant ou agglutinant, - un désintégrant, et - un lubrifiant. Plus particulièrement, la composition comprend au moins trois composés supplémentaires, c'est à dire : - au moins un liant ou agglutinant, - au moins un désintégrant, et - au moins un lubrifiant.

La composition comprend de l'arabinoxylane, à une teneur d'au moins 50 % en poids par rapport au poids de substance active. Par l'expression « arabinoxylane » on entend au sens de la présente invention un mélange de polysaccharides et/ou d'oligosaccharides constitués d'unités de xylose liées par des liaisons bêta (1-4). Les unités de xylose peuvent être substituées en 0-2 et/ou 0-3 par des unités d'arabinose. Les arabinoxylanes peuvent donc être considérés comme des fibres diététiques ramifiées. De l'acide férulique, du galactose et/ou de l'acide glucuronique peuvent également être présents dans la structure. L'arabinoxylane peut être obtenu à partir de polymères de structure des végétaux, et notamment de l'hémicellulose. Dans un mode de réalisation particulier, ledit arabinoxylane peut comprendre, ou consister en, des produits issus de l'hydrolyse partielle de l'arabinoxylane, appelés ici arabinoxylane partiellement hydrolysé arabinoxylooligosaccharide ou AXOS. Tels qu'ils sont utilisés ici, les termes « arabinoxylane partiellement hydrolysé », « arabinoxylooligosaccharide » ou « AXOS » désignent un mélange de poly- et/ou d'oligosaccharides d'unités de xylose liées par des liaison bêta (1-4) et éventuellement substitués en 0-2 et/ou 0-3 par des unités d'arabinose. De l'acide férulique, du galactose et/ou de l'acide glucuronique peuvent également être présents dans la structure. Le terme « arabinoxylane partiellement hydrolysé » est destiné à avoir la même signification que « AXOS ». Les deux termes sont utilisés ici de manière interchangeable.

Des procédés appropriés de préparation et d'hydrolyse partielle de l'arabinoxylane en arabinoxylane partiellement hydrolysé peuvent comprendre des traitements du matériau riche en arabinoxylane, notamment par traitement chimique, par exemple en utilisant des acides ou des agents alcalins ; enzymatique ; physique, par exemple traitement thermique et/ou réaction sous pression ; ou mécanique, comme le broyage à boulets ou le broyage par voie humide.

Des procédés appropriés de préparation des AXOS consistent en des étapes d'extraction, de purification, d'hydrolyse de matière première riche en hémicellulose et en arabinoxylane. Des étapes de concentration et séchage peuvent être ajoutées audit procédé. Les procédés utilisés d'hydrolyse des matières premières riches en hémicellulose peuvent conduire à des produits contenant outre des AXOS, d'autres constituants de type polymère ou oligomère non amylacé. A titre d'exemple il est possible de trouver des R-glucanes, des arabino-galacto-peptides. Ainsi les AXOS peuvent être ajoutés dans la composition selon l'invention sous forme d'une composition présentant une pureté en polymères et/ou oligomères non amylacés supérieure ou égale à 700/0 en poids par rapport au poids total de matière sèche, en particulier supérieure à 800/0 en poids par rapport au poids total de matière sèche. Par ailleurs, la teneur en AXOS de la composition destinée à être ajoutée à la composition selon l'invention peut être d'au moins 600/0 et en particulier d'au moins 750/0 en poids par rapport au poids des polymères et/ou oligomères non amylacés. L'extraction peut être réalisée par voie physique, par exemple broyage en phase sèche et/ou en phase humide, par voie chimique, par exemple par des techniques d'extraction, comme l'extraction en milieu aqueux, alcalin ou non. On peut coupler ces techniques d'extraction et y ajouter des effets mécaniques de compression par exemple, ou thermique de façon à en améliorer les performances. L'hydrolyse partielle d'arabinoxylane peut être effectuée par traitement chimique et notamment acide ou par traitement enzymatique. Cette hydrolyse partielle peut être effectuée avant ou après élimination, le cas échéant, et purification supplémentaire, notamment élimination de la plupart des protéines, cendres et autres impuretés, .... La purification supplémentaire peut être effectuée par des techniques standard connues de l'homme du métier, afin d'obtenir un produit comprenant au moins 50 0/0 (teneur calculée en multipliant 0,88 par la somme de la teneur en arabinose et en xylose après hydrolyse acide complète) de l'arabinoxylane partiellement hydrolysé sur la matière sèche. Le produit fini peut être un liquide ou un solide, et en particulier une poudre.

Dans un mode de réalisation particulier, ledit arabinoxylane est partiellement hydrolysé par l'endoxylanase sous des conditions appropriées. Dans un mode de réalisation particulier, l'arabinoxylane utilisable dans la présente invention peut comprendre, voire consister en, de l'arabinoxylane partiellement hydrolysé. Tout particulièrement l'arabinoxylane comprend une teneur en AXOS supérieure ou égale à 50 % en poids, notamment supérieure ou égale à 75 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 85 % en poids, tout particulièrement supérieure ou égale à 90 % en poids, encore plus particulièrement supérieure ou égale à 95 % en poids par rapport au poids total de l'arabinoxylane. Le DP moyen en nombre de l'arabinoxylane utilisable dans la présente composition peut être inférieur ou égal à 50. Le degré de polymérisation (DP) peut être défini comme le DP moyen en nombre (DPn).

Le DE', peut être déterminé comme étant le nombre total de moles de monomères après hydrolyse complète divisé par le nombre de moles présentes dans le mélange avant hydrolyse. Par exemple, pour l'arabinoxylane, le nombre de moles de monomères peut être calculé sous forme de masse d'arabinoxylane divisée par 132 (masse moléculaire de résidus de xylose et/ou d'arabinose). Le nombre de moles avant hydrolyse peut être déterminé par le nombre d'extrémités réductrices de xylose, comme il est expliqué dans Courtin et al, 2000 (Courtin et al. 2000. J. Chromatography A866, 97-104). Des exemples de procédés d'analyse appropriés pour la détermination du DE', sont décrits dans la littérature, notamment dans EP 1 758 470.

Le DP moyen en nombre de l'arabinoxylane peut varier : - de 2 à 50, en particulier de 2 à 40, plus particulièrement de 2 à 30, - de 5 à 50, en particulier de 5 à 40, plus particulièrement de 5 à 30, ou - de 5 à 30, en particulier de 10 à 30, plus particulièrement de 15 à 30, voire de 20 à 30.

Dans un autre mode de réalisation particulier, le DP moyen en nombre d'arabinoxylane varie de 5 à 40 et notamment de 20 à 40. Dans un mode de réalisation particulier, l'arabinoxylane utilisable dans la présente invention contient plus de 10 % en poids de molécules ayant un DP supérieur ou égal à 100.

Dans un mode de réalisation particulier, l'arabinoxylane utilisable dans la présente composition a une masse moléculaire moyenne (MW) inférieure ou égale à 400 kilodaltons (kDa), notamment allant de 400 daltons (Da) et 400 kDa, en particulier de 400 Da à 300 kDa, plus particulièrement de 400 Da à 200 kDa. Selon une variante, l'arabinoxylane utilisable dans la présente composition a une masse moléculaire moyenne inférieure ou égale à 7 kDa, encore plus particulièrement allant de 400 Da à 7 kDa, voire de 400 Da à 4 kDa. Tout particulièrement, l'arabinoxylane partiellement hydrolysé, ou AXOS, présente une masse moléculaire moyenne (MW) inférieure ou égale à 7 kilodaltons (kDa), voire de 400 Da à 4 kDa. Ainsi, selon une variante particulière, la composition comprend en tant qu'arabinoxylanes uniquement des arabinoxylanes partiellement hydrolysés présentant une masse moléculaire moyenne (MW) inférieure ou égale à 7 kilodaltons (kDa), voire de 400 Da à 4 kDa. Au sens de la présente invention, l'expression « degré de substitution » pour l'arabinoxylane désigne le rapport des sous-unités d'arabinose aux sous-unités de xylose dans l'arabinoxylane et/ou l'arabinoxylane partiellement hydrolysé. Le terme « degré de substitution » pour l'arabinoxylane est utilisé de manière interchangeable avec « rapport A/X » ou « rapport arabinose/xylose ». Le rapport A/X peut être calculé en mesurant, par CLHP, la teneur en arabinose et en xylose dans l'échantillon d'arabinoxylane analysé, après hydrolyse complète de l'arabinoxylane au moyen d'acide fluorhydrique ou d'acide sulfurique chaud, par exemple avec une concentration d'acide sulfurique 1 M pendant 1 heure à 100 °C. Dans un mode de réalisation particulier, l'arabinoxylane utilisable dans la présente composition présente un degré moyen de substitution supérieur ou égal à 0,05, notamment à 0,1 0.

Tout particulièrement, l'arabinoxylane présente un degré moyen de substitution supérieur ou égal à 0,2, notamment à 0,3, en particulier à 0,4, tout particulièrement à 0,5. En particulier, l'arabinoxylane peut avoir un degré moyen de substitution allant de 0,1 à 1,2, notamment de 0,1 à 0,9, en particulier de 0,2 à 0,9, plus particulièrement de 30 0,2 à 0,8, et encore plus particulièrement de 0,3 à 0,7. Selon un mode de réalisation particulier, la composition comprend, voire consiste en, des AXOS en tant qu'arabinoxylane. En particulier ces AXOS présentent un DP moyen allant de 25 à 30. Tout particulièrement au moins 60 % de ces AXOS présentent un DP supérieur à 9. Le ratio (A/X) peut être inférieur à 1. Tout particulièrement le 35 rapport (A/X) peut aller de 0,3 à 0,6.

Dans un mode de réalisation, tout ou partie dudit arabinoxylane utilisable dans la composition, notamment des AXOS, peut provenir de, ou être isolé ou obtenu à partir d'une quelconque source naturelle d'arabinoxylane ou peut être de l'arabinoxylane disponible dans le commerce.

Dans un mode de réalisation, tout ou partie dudit arabinoxylane provient de, ou est isolé à partir de plantes, de préférence de céréales ou de pois. Par exemple, l'arabinoxylane peut provenir de, ou être isolé de blé, de seigle, d'orge, de maïs, de pois ou d'avoine, notamment ledit arabinoxylane provient de, ou est isolé à partir de blé.

Tout particulièrement, les arabinoxylanes, notamment les AXOS, proviennent du péricarpe, en particulier à proximité de l'amande, tout particulièrement de la couche aleurone ou de l'amande elle-même, et dans ce cas de la paroi qui entoure les granules de l'amidon. Par exemple, ledit arabinoxylane provient de, ou est isolé à partir de son de blé.

Par exemple, ledit arabinoxylane provient de, ou est isolé à partir de la fraction latérale d'un procédé de séparation de l'amidon et du gluten. Des produits commerciaux appropriés d'arabinoxylane partiellement hydrolysé utilisables dans l'invention peuvent être Opti'flor® (DF3 SAS, France) et Xylooligo® -95P (Suntory, Japon).

La source d'AXOS utilisée Opti'flor® (DF3 SAS France) a été obtenue par purification de la fraction latérale d'une usine produisant de l'amidon de blé après la séparation des deux fractions principales, l'amidon et le gluten. La fraction latérale a été purifié pour éliminer une grande partie de l'amidon, des protéines, des minéraux et des graisses, l'arabinoxylane a été partiellement hydrolysé à l'aide d'une endoxylanase et le mélange réactionnel a été concentré et séché par atomisation. L'échantillon d'AXOS obtenu, une poudre, est caractérisé par une teneur en matière sèche de 95 %, une teneur en AXOS de 80 % (calculée en multipliant 0,88 par la somme de la teneur en arabinose et en xylose après hydrolyse acide complète) sur la matière sèche, un DP moyen d'environ 25 et un rapport A/X d'environ 0,75. La masse moléculaire moyenne est atteinte en séparant l'aire sous la courbe de distribution de masse moléculaire par chromatographie d'exclusion diffusion haute performance (HPSEC), par une ligne verticale, en deux parts égales. 60 % de la masse moléculaire de l'échantillon d'AXOS étaient compris entre 1 000 et 40 000 Da, soit un DP compris entre 7 et environ 300.

Les arabinoxylanes, en particulier les AXOS, peuvent être présents en tant que diluant et/ou agent bio-adhésif. D'ailleurs, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation de l'arabinoxylane, notamment comprenant une teneur en AXOS supérieure ou égale à 50 % en poids, et en particulier d'AXOS, en tant qu'agent bio-adhésif et/ou diluant dans une forme galénique bio-adhésive comprenant ou consistant en une composition comprenant une substance active. Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation l'arabinoxylane, et en particulier d'AXOS, en combinaison avec de la povidone, et en particulier la povidone K30, de la méthylcellulose, l'amidon ou leurs mélanges en tant qu'agent bio-adhésif et/ou diluant dans une forme galénique bio-adhésive comprenant ou consistant en une composition comprenant une substance active. Par ailleurs, les arabinoxylanes, et en particulier les AXOS, présentent une activité prébiotique. Ceci peut permettre une augmentation de la population des bifidobactéries, une réduction d'autres microorganismes, une baisse du pH colique et/ou une augmentation de l'activité enzymatique, et/ou une modification de la composition et de la concentration des acides gras à courte chaîne produits lors de la fermentation colique. Les AXOS peuvent être utilisés seuls ou en mélange, par exemple avec d'autres oligosaccharides, comme les FOS ou l'inuline. Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition ou forme galénique bio-adhésive comprenant une étape de mélange d'une substance active et d'une composition comprenant des arabinoxylanes, en particulier des AXOS, notamment telle que définie dans la présente description. La composition comprend au moins un diluant. Celui-ci peut être choisi parmi le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, les carboxymethylcelluloses de calcium, les celluloses, les acétates de cellulose, le dextrate, la dextrine, le dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, le lactose, le carbonate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le maltitol, la maltodextrine, le maltose, les polyméthacrylates, l'amidon prégélatinisé, la cellulose microcristalline silicifiée, le chlorure de sodium, le sorbitol, l'amidon, le sucrose, le talc, les arabinoxylanes et leurs mélanges. Tout particulièrement, le diluant peut comprendre, voire consister en, au moins un composé choisi parmi les arabinoxylanes, en particulier tel que décrits ci-dessus.

La teneur en diluant peut aller de 25 à 75 % en poids, notamment de 35 à 60 0/0 en poids par rapport au poids total de la composition.

La teneur en diluant peut aller de 50 à 200 % en poids, notamment de 75 à 150 0/0 en poids par rapport au poids de substance active. La composition comprend au moins un substance active. La substance active peut être un médicament ou toute autre substance pouvant exercer une activité sur les organismes humains ou animaux. Elle peut être également un complément alimentaire en apportant des propriétés qui améliorent, modifient, renforcent les fonctions physiologiques de l'organisme. Lesdites fonctions de l'organisme étant spécifiques de certaines muqueuses ou étant spécifiques à des niveaux de certaines muqueuses Par exemple la substance active peut être un arôme, ou un agent de masquage de goût, un médicament, comme par exemple, un antiseptique, un antifongique un contraceptif, un anesthésique, un antibiotique, un antiviral, un anti-inflammatoire, un antihistaminique, un calmant, un analgésique, un antalgique et/ou un traitement de chimiothérapie, ou une substance active sur les fonctions organiques de l'organisme humain ou animal, comme un complément alimentaire ou un produit de santé.

Cette substance active peut en particulier être destinée à prévenir et/ou traiter : - des infections et/ou et des affections mucosales, - des maladies liées aux muqueuses, et en particulier à la muqueuse sur laquelle la composition est destinée à être appliquée, et/ou - des maladies non liées à la muqueuse sur laquelle la composition est destinée à être appliquée ou à des maladies n'ayant pas de lien avec les muqueuses. La teneur en substance active peut aller de 1 à 70 % en poids, notamment de 10 à 60 % en poids, en particulier de 20 à 55 % en poids par rapport au poids total de la composition. La composition peut comprendre au moins un liant ou agglutinant. Celui-ci peut être choisi parmi la povidone, les polymères carboxyvinyliques, la carmellose, la méthycellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylmethylcellulose (H PMC), l'hydroxyméhylcellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose (CMC), les polyméthacrylates, les polyvinylpyrrolidones, les polyéthylènes glycols, les alcools polyvinyliques, les acétates de vinyles, la dextrine, le maltodextrine, les alginates, notamment de sodium, l'amidon, la gélatine, la gomme guar, les oxydes de polyéthylène et le silicate d'aluminium et de magnésium. Tout particulièrement, le liant peut comprendre, voire consister en, au moins un composé choisi parmi la povidone, et en particulier la povidone K30, la méthylcellulose, l'amidon et leurs mélanges.

Tout particulièrement, certains liants peuvent permettre d'améliorer la bioadhésivité d'une composition selon l'invention. Parmi ceux-ci on peut citer la povidone, et en particulier la povidone K30, la méthylcellulose, l'amidon et leurs mélanges. La teneur en liant peut aller de 0,2 à 50/0 en poids, notamment de 1 à 4 % en poids par rapport au poids total de la composition. La teneur en liant peut aller de 1 à 10 % en poids, notamment de 2 à 5 % en poids par rapport au poids de substance active. La composition peut comprendre au moins un désintégrant. Celui-ci peut être choisi parmi la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, notamment présentant une substitution basse, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, la silice colloïdale, la croscarmellose, notamment de sodium, la crospovidone, le silicate de magnésium et d'aluminum, la polacriline, notamment de potassium, la povidone, l'alginate, notamment de sodium, l'amidon glycolate de sodium et l'amidon. Tout particulièrement, le désintégrant peut comprendre, voire consister en, au moins un composé choisi parmi la silice colloïdale, notamment anhydre. La teneur en désintégrant peut aller de 0,1 à 3 % en poids, notamment de 0,3 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition. La teneur en désintégrant peut aller de 0,5 à 5 % en poids, notamment de 0,75 à 2,5 % en poids par rapport au poids de substance active.

La composition peut comprendre au moins un lubrifiant. Celui-ci peut être choisi parmi, le palmitostéarate de glycéryle, l'oxyde de magnésium, les poloxamères, les polyéthylènes glycols, les alcools polyvinyliques, les huiles végétales hydrogénées, le talc, le benzoate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le stéaryl fumarate de sodium, l'acide stéarique, le stéarate de calcium, de zinc et/ou de magnésium.

Tout particulièrement, le lubrifiant peut comprendre, voire consister en, au moins un composé choisi parmi le stéarate de magnésium et le lauryl sulfate de sodium, en particulier le lauryl sulfate de sodium. La teneur en lubrifiant peut aller de 0,5 à 7 % en poids, notamment de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

La teneur en lubrifiant peut aller de 1 à 10 % en poids, notamment de 2 à 6 % en poids par rapport au poids de la substance active. La présente invention concerne également une forme galénique bio-adhésive comprenant, voire consistant, en une composition telle que définie dans la présente description.

Par « composition ou forme galénique bio-adhésive » on entend au sens de la présente invention une composition ou une forme galénique, comme un comprimé, ayant la capacité à adhérer à une muqueuse en bon état durant une période minimum de 2 heures. Cette adhésion peut en particulier être mesurée selon le protocole décrit dans le brevet WO 03/009800, la thèse de doctorat soutenue à Clermont-Ferrand de I.Abou- Rabii 21/12/2004, ou encore dans Journal of Controlled Release, volume 114, issue 1, 2006 08 10, pp 15-40, et plus spécialement paragraphe 3.2.1.3 Tout particulièrement, la méthode utilisée pour les tests de bio-adhésion est celle du brevet WO 03/009800, dans laquelle l'appareil est un texturomètre (de type TEC 025) qui peut se composer des éléments suivants : - un bras de levier permettant les mouvements de montée et descente de la sonde, - un capteur de force de 200N qui mesure la force nécessaire à l'arrachement du comprimé, - une sonde plastique à usage unique sur laquelle est fixé le comprimé, - un module en acier inox surmonté cristallisoir plastique de 4cm de diamètre et dont la base est une plaque en acier inox, et - le cristallisoir qui contient le milieu nécessaire au mouillage des comprimés. Le mode opératoire de mesure peut être le suivant - fixer le comprimé à la sonde, par exemple avec de la colle cyanoacrylique, - visser la sonde sur le bras de levier, - placer le liquide de mouillage du comprimé (4ml) dans le cristallisoir (eau déionisée sinon), - descendre la sonde dans le cristallisoir jusqu'à immersion totale du comprimé pendant une durée définie (sinon 60 sec.), et - procéder à la mesure de bioadhésivité in vitro, notamment en effectuant les étapes consistant à : o descendre la sonde jusqu'au contact du comprimé avec la plaque métallique, o laisser un temps de contact défini, par exemple 60 sec., pour avoir l'adhésion, puis o monter la sonde pour réaliser la phase d'arrachement et mesurer le travail nécessaire à l'arrachement. La composition ou la forme galénique peut présenter une bio-adhésivité instantanée. Ainsi, la composition ou la forme galénique peut ne pas nécessiter l'application d'une force sur le support d'au moins quelques secondes afin qu'une adhérence se fasse, au contraire la simple mise en contact peut permettre l'adhésivité.

La composition ou la forme galénique peut permettre la libération prolongée de la substance active. Plus particulièrement la substance active peut être libérée sur une période allant de 15 minutes à 2 semaines, notamment de 15 minutes à 1 semaine, en particulier de 15 minutes à 3 jours, et encore plus particulièrement de 15 minutes à 24h.

Par exemple dans la muqueuse buccale la durée de libération peut aller de 15 minutes à 24h. Cette durée de libération peut atteindre une voire deux semaine(s), par exemple lorsque la composition est située au plus haut niveau de la muqueuse vaginale. Cette durée de libération peut être mesurée en réalisant une étude de la vitesse de dissolution de la substance active à partir de la forme galénique testée, en utilisant l'un des appareils décrits dans la pharmacopée européenne, tels que palette tournante, ou cellule à flux continu, en particulier cellule à flux continu. Tout particulièrement, les arabinoxylanes sont présents de manière homogène dans la composition et/ou dans la forme galénique.

La forme galénique peut notamment être un comprimé, une poudre, un patch ou un gel, notamment semi solide ou sec, en particulier à hydrater avant usage. Dans le cas d'une administration par voie buccale, vaginale, oculaire ou nasale, la forme galénique peut être un comprimé. Selon un mode de réalisation particulier, tout ou partie de la surface de la composition ou de la forme galénique destinée à entrer en contact avec la muqueuse est dépourvue de revêtement, afin de permettre la bio-adhésivité, et tout ou partie du reste de la surface de la composition ou de la forme galénique est recouverte d'une autre composition. Selon une variante, cette autre composition est dépourvue de la substance active présente dans la composition selon l'invention, cependant elle peut comprendre une autre substance active et/ou un agent de goût ou de couleur. Selon une autre variante, cette autre composition comprend également la substance active présente dans la composition selon l'invention et une autre substance active et/ou un agent de goût ou de couleur.

La forme galénique peut elle-même être constituée de plusieurs couches, dont une couche extérieure ayant la propriété bio-adhésive et les couches intérieures contenant les substances actives. Les couches peuvent être fixées par des méthodes physico-chimiques. La forme galénique ou la composition peut se présenter sous une forme présentant une épaisseur inférieure ou égale à 4 mm, notamment à 3 mm, voire à 2 mm, et notamment sous forme de comprimé.

La forme galénique ou la composition peut se présenter sous une forme présentant un diamètre inférieure ou égale à 20 mm, notamment à 15 mm, voire à 10 mm, et en particulier d'environ 8 mm, et tout particulièrement être sous forme de comprimé.

La forme galénique ou la composition peut se présenter sous forme de comprimé rond et sensiblement plat ou hémi-convexe. En particulier dans ce dernier cas, cela peut permettre d'épouser le sillon maxillo-gingival ou de la cavité située sous la langue. Les compositions et formes galéniques selon l'invention peuvent être destinées à être appliquées sur une muqueuse, en particulier buccale, perlinguale, vaginale, rectale, nasale ou oculaire. Les compositions et formes galéniques peuvent être destinées à une administration de la substance active présentant une activité locale ou systémique. Les compositions et formes galéniques selon l'invention peuvent être destinées à la prévention et/ou au traitement de pathologies liées aux muqueuses sur laquelle ou lesquelles elle est destinée à être appliqué ou au contraire à des pathologies non liées à ces muqueuses. Les compositions et formes galéniques selon l'invention peuvent également être destinées au maintien, à la préservation ou à l'amélioration de fonctions organiques chez l'homme ou l'animal ou encore à l'amélioration de la sensation de bien être chez l'homme ou l'animal. Par « fonctions organiques », on peut entendre des fonctions biologiques corporelles comme la digestion, l'excrétion, la modulation de la réponse immunitaire, la modulation de la glycémie, en particulier post-prandiale. Lesdites compositions peuvent donc comprendre en tant que substance active une substance aromatique, permettant par exemple d'améliorer l'haleine, une substance ayant une action satiétogène, une action de modulation de la cholestérolémie, de la glycémie, de la réponse immunitaire, ou encore une action de modulation des marqueurs de l'inflammation, en particulier permettant une diminution de ces marqueurs. Ladite substance active peut donc permettre une amélioration et/ou un maintien d'un état général de bonne santé, et/ou participer à maintenir ou à améliorer la sensation de bonne santé et/ou de bien être. Les compositions et formes galéniques selon l'invention peuvent être destinées à la prévention et/ou au traitement : - d'infections, notamment d'infections mucosales ou fongiques, - d'irritations de muqueuses.

Les infections mucosales peuvent être des infections mucosales locales, par exemple de type mucites et candidoses. Les candidoses peuvent être également de différents types, notamment buccales ou vaginales. Les compositions et formes galéniques selon l'invention peuvent encore être destinées à permettre la délivrance d'un anesthésique, par exemple local, ou encore d'une antalgie générale, comme le tramadol ou le fentanyl. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention.

Exemples Exemple 1 Des comprimés sont préparés à partir de la composition suivante : 20 Les composants de la phase interne sont introduits sur Lodige FM5. Le mélange dure 3 minutes, avec un taux d'humidité résiduelle de 1,18 %. Le mélange est mouillé avec 111 g d'eau chaude à 60°C (14 %). Après séchage, le calibrage est réalisé sur une grille de 1,0 mm. Puis, la phase interne et les composants de la phase externe, tamisés sur 0,5 25 mm, sont introduits dans le mélangeur cubique. Le mélange est ensuite effectué pendant 20 minutes à 11 tr/min. Une étude de compression sur diamètre 0,8 mm 8 sup et diamètre 8 mm plat inf. sur rotative KILLIAN RT 3 donne les résultats suivants pour les comprimés obtenus : dureté 13,8 N 30 friabilité (chute) 0,25 0/0 épaisseur 2,57 mm, dureté maximum 33,4 N. Par ailleurs, un test de dissolution a été réalisé dans une machine à flux continu, avec 500 ml d'eau à pH salivaire (6,5), qui circule de bas en haut dans des cellules de 35 30 ml contenant chacune des billes de verre. Un comprimé en test est positionné sur le Phase interne mg - Miconazole base 50,00 - AXOS Opti'flor® 60,00 - Eau chaude qs Phase externe 5,18 - Lauryl sulfate de sodium - Stérate de magnésium 1,32 Total 116,50 sommet des billes en verre. La circulation salivaire est mise en route jusqu'à disparition totale de la forme. Le comprimé de l'exemple 1 est franchement désagrégé après environ 1h36, et il est totalement étalé sur les billes de verre après 3h42.

Enfin, un test de bio-adhésivité a été réalisé sur une muqueuse en bon état, le comprimé de l'exemple 1 présente une très bonne prise et une bonne tenue (2h30).

Exemple 2 Des comprimés sont préparés à partir de la composition suivante : Phase interne mg - Miconazole base 50,00 - Povidone K30 1,50 - Eau chaude qs Phase externe 6,00 - AXOS Opti'flor® - Lauryl sulfate de sodium 5,18 - Stérate de magnésium 1,32 - Silice colloïdale anhydre 0,75 Total 118 20 Les composants de la phase interne sont introduits sur Lodige FM5. Le mélange dure 3 minutes, avec un taux d'humidité résiduelle de 0,19 %. Le granulation est mouillée avec 170 g d'eau chaude à 60°C (47 %). Un séchage est ensuite effectué dans une étuve ventilée à 50°C pendant 15h. Le calibrage est de 1,0 mm. Puis, la phase interne et les composants de la phase externe, tamisés sur 0,5 25 mm, sont introduits dans le mélangeur cubique. Le mélange est ensuite effectué pendant 20 minutes à 11 tr/min. Une étude de compression sur diamètre 0,8 mm 8 sup et diamètre 8 mm plat inf. sur rotative KILLIAN RT 3 donne les résultats suivants pour les comprimés obtenus : dureté 19,2 N 30 friabilité (chute) 0,13 0/0 épaisseur 2,73 mm dureté maximum 27,0 N Un test de dissolution a été réalisé comme dans l'exemple 1. Le comprimé de l'exemple 2 est dissous après 1 h18.

35 Un test de bio-adhésivité a été réalisé sur une muqueuse en bon état, le comprimé de l'exemple 2 présente une excellente adhésion avec une durée de 3h30-4h00. 15

Claims (14)

1. REVENDICATIONS1. Composition bio-adhésive comprenant au moins une substance active, au moins un diluant, et présentant une teneur en arabinoxylanes d'au moins 50 % en poids par rapport au poids de substance active.
2. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'arabinoxylane comprend une teneur en arabinoxylanes partiellement hydrolysés, ou AXOS, supérieure ou égale à 50 % en poids par rapport au poids total de l'arabinoxylane.
3. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'arabinoxylane présente un DP moyen en nombre inférieur ou égal à 50.
4. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'arabinoxylane présente un degré moyen de substitution A/X allant de 0,1 à 1,2.
5. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'arabinoxylane a une masse moléculaire moyenne (MW) inférieure ou égale à 7 kilodaltons.
6. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'arabinoxylane présente un degré moyen de substitution supérieur ou égal à 0,05.
7. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le diluant choisi parmi le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, les carboxymethylcelluloses de calcium, les celluloses, les acétates de cellulose, le dextrate, la dextrine, le dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, le lactose, le carbonate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le maltitol, la maltodextrine, le maltose, les polyméthacrylates, l'amidon prégélatinisé, la cellulose microcristalline silicifiée, le chlorure de sodium, le sorbitol, l'amidon, le sucrose, le talc, les arabinoxylanes et leurs mélanges.
8. 8. Composition l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la teneur en diluant va de 25 à 75 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
9. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que la substance active est un arôme, un agent de masquage de goût, un médicament, comme par exemple, un antiseptique, un antifongique un contraceptif, unanesthésique, un antibiotique, un antiviral, un anti-inflammatoire, un antihistaminique, un calmant, un analgésique, un antalgique et/ou un traitement de chimiothérapie, ou une substance active sur les fonctions organiques de l'organisme humain ou animal, comme un complément alimentaire ou un produit de santé.
10. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la teneur en substance active est de 1 à 70 % en poids par rapport au poids total de la composition.
11. 11. Forme galénique bio-adhésive comprenant une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. 12. Forme galénique bio-adhésive selon la revendication 11, sous forme de comprimé, de poudre, de patch ou de gel, notamment semi solide ou sec, en particulier à hydrater avant usage.
13. 13. Composition ou forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, destinée à être appliquées sur une muqueuse, en particulier buccale, perlinguale, vaginale, rectale, nasale ou oculaire.
14. 14. Composition ou forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elles sont destinées à la prévention et/ou au traitement d'infections, notamment d'infections mucosales ou fongiques, d'irritations de muqueuses, et/ou au maintien, à la préservation ou à l'amélioration de fonctions organiques chez l'homme ou l'animal. '15. Utilisation d'arabinoxylane, notamment comprenant une teneur en AXOS supérieure ou égale à 50 % en poids, par rapport au poids total de l'arabinoxylane, en tant qu'agent bio-adhésif et/ou diluant dans une forme galénique bio-adhésive, en particulier comprenant une substance active.