TW202313037A - 尼達尼布之製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種尼達尼布（Nintedanib）或其藥學上可接受之鹽的製劑，其含有一種非離子界面活性劑。該製劑具有立即釋放曲線，且無需使用卵磷脂作為界面活性劑。該製劑適合填充於膠囊中。

Description

尼達尼布之製劑
本發明係關於一種尼達尼布或其藥學上可接受之鹽的新型製劑、包含此等製劑之膠囊及其醫療用途。
尼達尼布為一種藥學上之活性物質，其藉由抑制非受體酪胺酸激酶及受體酪胺酸激酶以發揮作用，包含Lck、Lyn、Src、PDGFR、FGFR、VEGFR、FLT3。尼達尼布之化學名稱為(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌𠯤-1-基)乙醯基]胺基}苯基)胺基](苯基)亞甲基}-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸酯。
尼達尼布以Ofev及Vargatef為其市售商品名。Vargatef與多西他賽（docetaxel）聯合使用，其適用於一線化療後具有局部晚期、轉移性或局部復發之非小細胞肺癌（NSCLC）的腺癌腫瘤組織學的成年患者。
Ofev適用於成人特發性肺纖維化（IPF）的治療、其他具有漸進性表現型之慢性纖維化間質性肺病（ILD）的治療、或全身性硬化症相關之間質性肺病（SSc-ILD）的治療。
在WO 01/27081中，首次將尼達尼布記載為鹼，及在WO 2004/013099中記載其單乙磺酸鹽（乙磺酸鹽；esylate）形式。
WO 2009/147212及WO 2009/147220中對具有立即釋放曲線之尼達尼布之口服製劑進行討論。在WO 2009/147220第10頁中揭露，製劑中需存在卵磷脂以如所需地提高溶離率。WO 2009/147212中所述之製劑包含載體、增稠劑及可選的助滑劑。認為卵磷脂為唯一之助滑劑。此外，近期文獻中（例如：US 2017/0065529、WO 2020/079706）似乎要求或至少強烈偏好使用卵磷脂，以實現尼達尼布製劑之可接受的藥學特性。
因此，先前技術一致教示，尼達尼布或其鹽之立即釋放親脂性製劑需卵磷脂之存在。市售之尼達尼布製劑（Ofev及Vargatef）亦使用卵磷脂作為唯一的助滑劑。卵磷脂通常萃取自天然來源，包含大豆或油菜籽，此等方法使其含有可以忽略不計之蛋白質含量。然而，在高度不耐之個體中，此等可忽略不計之蛋白質含量仍可能引起過敏反應。 ［先前技術文獻］ ［專利文獻］
［專利文獻1］WO 01/27081 ［專利文獻2］WO 2004/013099 ［專利文獻3］WO 2009/147212 ［專利文獻4］WO 2009/147220 ［專利文獻5］US 2017/0065529 ［專利文獻6］WO 2020/079706
在本發明中，令人驚訝地發現，無需使用卵磷脂便可實現尼達尼布或其藥學上可接受之鹽的親脂性製劑，並具有立即釋放曲線。
因此，本發明提供一種尼達尼布或其藥學上可接受之鹽的製劑，其包含尼達尼布或其藥學上可接受之鹽、非離子界面活性劑（助滑劑、乳化劑）及至少一種進一步藥學上可接受之賦形劑。
進一步藥學上可接受之賦形劑可包含，例如：載體、增稠劑、溶劑、填充劑、黏合劑。
理想地，本發明提供一種製劑，其包含尼達尼布或其藥學上可接受之鹽、載體、增稠劑及界面活性劑（助滑劑、乳化劑），其中界面活性劑為非離子界面活性劑。
本發明之該製劑理想為不含卵磷脂。
該尼達尼布藥學上可接受之鹽為一種尼達尼布與藥學上可接受的陰離子形成之鹽。此等陰離子可為無機酸之陰離子或有機酸之陰離子。合適的陰離子之示例包含乙酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽（benzenesulfonate）、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（besylate）、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、癸酸鹽、依地酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、己酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽。
該尼達尼布藥學上可接受之鹽理想為尼達尼布乙烷磺酸鹽。
該載體理想為脂質或親脂性載體，較理想為選自甘油、乙醯化單甘油酯、玉米油甘油酯、辛酸-癸酸三酸甘油脂、中鏈三酸甘油脂、中鏈部分甘油脂、辛酸/癸酸/亞麻油酸三酸甘油脂、辛酸/癸酸/丁二酸三酸甘油脂。
該載體特別理想為中鏈三酸甘油脂。
中鏈三酸甘油脂為含有兩或三個具有6~12個碳原子之脂肪族鏈之脂肪酸的三酸甘油脂。具有6~12個碳原子脂肪族鏈之典型脂肪酸為己酸、辛酸、癸酸、月桂酸。中鏈三酸甘油脂通常由棕櫚仁油或椰子油藉由分餾或相互酯化生產得之。
中鏈三酸甘油脂為市售商品，例如：Miglyol® 810、Miglyol® 812、Miglyol® 818、Miglyol® 829、Miglyol® 840、Labrafac™ lipophile WL 1349、Neobee® M-5、Captex® 300、Captex® 355。
增稠劑可理想為選自蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、部分氫化植物油、硬脂。
該增稠劑特別理想為硬脂（adeps solidus）。硬脂為飽和脂肪酸甘油酯之混合物。
硬脂為市售商品，例如：Gelucire® 33/01、Gelucire® 43/01、Softisan® 378、Witepsol® W35。
該非離子界面活性劑可選自聚甘油-3-二油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、亞油酸聚氧-6-甘油酯及甘油辛酸酯/癸酸酯。
合適的非離子界面活性劑之示例包含：
商品名稱 美國藥典國民處方集（USPNF）名稱 化學成分
Plurol Oleique CC 497 聚甘油-3-二油酸酯（Polyglyceryl-3 dioleate） 油酸之聚甘油-3酯（C18：1），二酯分率為主要的。
MontaneTM20 山梨醇酐單月桂酸酯（Sorbitan monolaurate） 山梨醇酐單十二酸酯（Sorbitan monododecanoate）
Lauroglycol™ FCC 丙二醇單月桂酸酯（第一型）（Propylene glycol monolaurate （type I）） 月桂酸（C12）之丙二醇單酯及雙酯。
Capryol 90 丙二醇單辛酸酯（第二型）（Propylene glycol monocaprylate （type II）） 辛酸（C8）之丙二醇酯，主要由單酯及一小分率之二酯所組成。
Labrafil® M 2125 CS 亞油酸聚氧-6-甘油酯（Linoleoyl Polyoxyl-6 glycerides） 亞麻油酸（C18：2）之單、雙、三酸甘油酯及PEG-6（MW 300）單、雙酯。
Capmul® MCM 辛酸/癸酸單甘油酯及雙甘油酯（Caprylic/capric mono- & diglycerides） 甘油辛酸酯/癸酸酯
非離子界面活性劑特別理想為聚甘油-3-二油酸酯及/或甘油辛酸酯/癸酸酯。
在部分實施型態中，本發明之該製劑包含30至60重量%之尼達尼布或其藥學上可接受之鹽、0.2至5重量%之該非離子界面活性劑，其餘進一步為藥學上可接受之賦形劑。
在部分實施型態中，本發明之該製劑包含30至60重量%之尼達尼布或其藥學上可接受之鹽、30至60重量%之該載體、5至30重量%之該增稠劑及0.2至5重量%之該非離子界面活性劑。
理想地，尼達尼布或其藥學上可接受之鹽（理想為尼達尼布乙烷磺酸鹽）之量為40至50重量%，較理想為40至45重量%，更理想為約43重量%。
理想地，該載體之量為35至55重量%。在部分理想實施型態中，該載體之量為35至40重量%。
在一理想實施型態中，該製劑包含35至55重量%之中鏈三酸甘油脂，較理想為35至40重量%之中鏈三酸甘油脂，或48至53重量%之中鏈三酸甘油脂。
理想地，該增稠劑之量為5至20重量%。在部分理想實施型態中，該增稠劑之量為5至10重量%。在其他理想實施型態中，該增稠劑之量為14至20重量%。
在一理想實施型態中，該製劑含有5至20重量%之硬脂，理想為5至10重量%之硬脂或14至20重量%之硬脂。
該製劑中之該非離子界面活性劑之量理想為0.3至2重量%，較理想為0.4至1.8重量%，及更理想為1.3至1.7重量%。
在特別理想之實施型態中，該非離子界面活性劑選自Plurol Oleique及Capmul，及其量為0.3至2重量%，較理想為0.4至1.8重量%。
在一特別理想之實施型態中，該製劑包含40至43重量%之尼達尼布乙烷磺酸鹽、36至40重量%之中鏈三酸甘油脂、17至19重量%之硬脂、及0.9至1.6重量%之Plurol Oleique（聚甘油-3-二油酸酯）。
藉由均質化賦形劑可製備本發明之製劑，理想為在20至60℃的溫度下均質化載體、增稠劑及界面活性劑，（理想為在30至50℃的溫度下，將其充分混合，並將尼達尼布或其藥學上可接受之鹽轉移到賦形劑混合物中。將所得之混合物充分攪拌。
本發明之製劑理想為填充於膠囊內，更理想為填充於軟膠囊內。
因此，本發明提供一種膠囊，其包含膠囊殼及如上所述之製劑，該製劑填充於膠囊殼內。
該膠囊殼可選自硬明膠殼、軟明膠殼、羥丙基甲基纖維素殼、聚乙烯醇聚合物殼、聚三葡萄糖殼。最理想為軟明膠殼。
一特別理想之軟明膠殼包含明膠、甘油及可選地色素（例如：二氧化鈦、氧化鐵）。此等軟明膠殼廣泛地在市面上販售。
另一態樣為本發明之製劑及/或膠囊，其用於治療或預防癌症、免疫性疾病或纖維化疾病。
特別地，本發明提供之前述製劑及/或膠囊，其用於治療或預防非小細胞肺癌（NSCLC）、特發性肺纖維化（IPF）、慢性纖維化間質性肺病（ILDs）或全身性硬化症相關之間質性肺病（SSc-ILD）。
又，另一態樣為對所需之個體治療或預防癌症、免疫性疾病或纖維化疾病之方法，該方法包含向該個體施用本發明之製劑或膠囊（以一治療有效量）的步驟。
在此態樣中，本發明提供一種對所需之個體治療或預防非小細胞肺癌（NSCLC）、特發性肺纖維化（IPF）、慢性纖維化間質性肺病（ILDs）或全身性硬化症相關之間質性肺病（SSc-ILD）中的至少一種之方法，該方法包含向該個體施用本發明之製劑或膠囊（以一治療有效量）的步驟。
該個體理想為哺乳類，較理想為人類，更理想為成年人。
藉由實施例進一步對本發明進行說明。此等實施例不應解釋為以任何方式限制本發明之範圍。本發明之範圍係由申請專利範圍之文字所決定之。
［實施例］
製備實施例中所討論之製劑的一般步驟：
將中鏈三酸甘油脂、硬脂及界面活性劑轉移到預熱至約40℃之均質器中。該混合物以2500 rpm ± 500 rpm之速度攪拌約20~30分鐘。除非另有說明，Softisan® 378用作硬脂，及Miglyol® 812N用作中鏈三酸甘油脂。
於均質器中緩慢地將尼達尼布乙烷磺酸鹽加入賦形劑混合物中，並以4700rpm ± 700rpm之速度攪拌所得之混合物。在加入所有尼達尼布乙烷磺酸鹽後，於40℃下再繼續攪拌至少30分鐘。
製備軟明膠膠囊之一般步驟：
在含有明膠、甘油、二氧化鈦、紅色氧化鐵及黃色氧化鐵之軟明膠膠囊中填充以前述方法製備的尼達尼布乙烷磺酸鹽之製劑。
實施例1：
該表顯示RLD（參見所列藥物，比較製劑）之組成物及根據本發明所得之製劑（製劑LP655-002）。其數量之單位為重量百分比（wt%）。
材料 RLD LP655-002
尼達尼布乙烷磺酸鹽 43.00% 43.00%
中鏈三酸甘油脂 38.36% 38.36%
硬脂 18.21% 18.21%
卵磷脂 0.43% -
Plurol Oleique CC 497 0.43%
總百分比（%） 100.00% 100.00%
實施例2：
該表顯示根據本發明所得之製劑之組成物。其數量之單位為wt%。
材料 組成物 -I
尼達尼布乙烷磺酸鹽 43.00%
中鏈三酸甘油脂 47.03%
硬脂 9.11%
Plurol Oleique CC 497或MontaneTM20 或Lauroglycol™ FCC或Capryol 90或Labrafil® M 2125 CS或Capmul®  MCM 0.86%
總百分比（%） 100.00%
實施例3：
該表顯示根據本發明所得之製劑之組成物。其數量之單位為wt%。
材料 組成物-II
尼達尼布乙烷磺酸鹽， 微粉化的 43.00%
中鏈三酸甘油脂 41.00%
硬脂 15.00%
Capmul®  MCM或Plurol Oleique CC 497 1.00%
總百分比（%） 100.00%
實施例4：
該表顯示根據本發明所得之數種製劑之組成物。其數量之單位為wt%。在此實施例中，評估作為界面活性劑（乳化劑）之Plurol Oleique及Capmul的各種濃度。
材料    LP655-009 LP655-014 LP655-016 LP655-017
尼達尼布乙烷磺酸鹽 API 43.00% 43.00% 43.00% 43.00%
中鏈三酸甘油脂 載體 47.03% 37.93% 41.00% 50.00%
硬脂 增稠劑 9.11% 18.21% 15.00% 6.00%
Capmul® MCM 乳化劑       1.00%   
Plurol Oleique CC 497 乳化劑 0.86% 0.86%    1.00%
總百分比（%）    100.00% 100.00% 100.00% 100.00%
下表所示為RLD及本實施例中製備批次之溶離曲線。圖1中亦顯示樣品之溶離曲線。
使用900毫升0.001N鹽酸（pH3.0）作為溶離介質，在攪拌速度為50 rpm、溫度為37℃之條件下，對於樣品中用沉錘製備之製劑進行溶離試驗。在各個時間點取一測試溶液之樣品，以HPLC分析其溶離率。
時間點 （分鐘） RLD Ofev軟膠囊150毫克 LP655-016 LP655-009 LP655-017 LP655-014
溶離（%） 溶離（%） 溶離（%） 溶離（%） 溶離（%）
0 0 0 0 0.0 0
10 2 3 4 5 2
15 6 6 7 8 5
20 10 9 11 12 9
30 21 18 20 22 19
45 44 33 37 40 36
60 61 50 58 59 54
實施例5：
該表顯示RLD之組成物（比較製劑）及根據本發明所得之兩種製劑。其數量以毫克及wt%表示。將製劑填充進軟明膠膠囊中。
賦形劑 批次9069 批次B30959 RLD
數量/ 膠囊 %(w/w) 數量/ 膠囊 %(w/w) 數量/ 膠囊 %(w/w)
尼達尼布乙烷磺酸鹽 180.6 43.00% 180.60 43.00% 180.6 43.00%
中鏈三酸甘油脂 158.718 37.79% 156.62 37.29% 161.1 38.36%
硬脂 76.482 18.21% 76.48 18.21% 76.5 18.21%
Plurol Oleique CC497 4.2 1.00% 6.30 1.50% - -
卵磷脂液體 - - - - 1.8 0.43%
總量 420 100.00% 420 100.00% 420 100.00%
圖2所示為此實施例之具有製劑之膠囊的溶離曲線。
根據FDA-Recommended Dissolution Methods Web site，使用900毫升0.1M鹽酸（pH 1.0）作為溶離介質，在攪拌速度為100 rpm、溫度為37℃之條件下，對於樣品中用沉錘製備之製劑進行溶離試驗。在各個時間點取一測試溶液之樣品，以HPLC分析其溶離率。
實施例6：在空腹狀態下，尼達尼布與Plurol之生體可用率比較分析的結果
對製劑9069進行試驗，將其與德國出產之參考產品Ofev® 150毫克軟膠囊進行比較。
相關參數 比率
Cmax ( 奈克 / 毫升 ) 96.56
AUC t( 奈克 . 小時 / 毫升 ) 97.07
研究標題 尼達尼布軟明膠膠囊150毫克對健康的成年男性受試者於空腹狀態下之生體相等性研究。
研究設計 在健康的成年男性受試者中，於空腹狀態下，進行開放式、隨機分配、平衡、三療程、三週期、三次序、單劑量、交叉、前導性口服生體相等性研究，藥品洗除期間為至少07天。
個體數量 24位受試者
安置 受試者在施用臨床藥理學單位前至少10小時被安置於臨床藥理部門，安置直到施用藥物後48.00小時之研究期。
藥品洗除 期間 至少07天
研究之餐點 受試者在施用藥物前至少空腹10.00小時及施用藥物後空腹4.00小時。在各個研究期間，於施用藥物後4.00、8.00、12.00、24.00、28.00、32.00及36.00小時（預定時間+30分鐘）向受試者提供餐點。所有研究期間之餐點計劃均為相同及標準化的。
採集血液樣品 28個採集樣品之時間點：施用藥物前、0.250、0.500、1.000、1.500、2.000、2.333、2.667、3.000、3.333、3.667、4.000、4.500、5.000、5.500、6.000、6.500、7.000、7.500、8.000、8.500、9.000、10.000、12.000、24.000、36.000、48.000及72.000小時。
實施例7：在餐後狀態下，尼達尼布與Plurol之生體可用率比較分析的結果
對製劑9069進行試驗，將其與德國出產之參考產品Ofev® 150毫克軟膠囊進行比較。
相關參數 比率
Cmax ( 奈克 / 毫升 ) 103.13
AUC t( 奈克 . 小時 / 毫升 ) 107.35
研究標題 尼達尼布軟明膠膠囊150毫克對健康的成年男性受試者於餐後狀態下之生體相等性研究。
研究設計 在健康的成年男性受試者中，於餐後狀態下，進行開放式、隨機分配、平衡、三療程、三週期、三次序、單劑量、交叉、前導性口服生體相等性研究，藥品洗除期為至少07天。
受試者數量 18位受試者
安置 受試者在施用藥物前至少11小時被安置，安置直到各個時期施用藥物後的48小時之後。
研究之餐點 在隔夜禁食至少10個小時之後，在施用藥物前剛好30分鐘時，提供受試者一份高熱量及高脂肪之早餐。
藥品洗除 期間 兩次療程之間至少間隔07天
採集血液樣品 28個採集樣品之時間點：施用藥物前、0.250、0.500、1.000、1.500、2.000、2.333、2.667、3.000、3.333、3.667、4.000、4.500、5.000、5.500、6.000、6.500、7.000、7.500、8.000、8.500、9.000、10.000、12.000、24.000、36.000、48.000及72.000小時。
〔圖1〕為RLD製劑及實施例4之製劑的溶離圖。 〔圖2〕為RLD製劑及實施例5之製劑的溶離圖。

Claims (17)

  1. 一種尼達尼布或其藥學上可接受之鹽之製劑，其特徵係包含，該製劑包含尼達尼布或其藥學上可接受之鹽、一非離子界面活性劑及至少一種進一步藥學上可接受之賦形劑。
  2. 如請求項1所述之製劑，其中，該製劑不含卵磷脂。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之製劑，其中，該非離子界面活性劑選自聚甘油-3-二油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單辛酸酯、亞油酸聚氧-6-甘油酯及甘油辛酸酯/癸酸酯。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之製劑，其中，該非離子界面活性劑為聚甘油-3-二油酸酯及/或甘油辛酸酯/癸酸酯。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之製劑，其中，該製劑包含30至60重量%之尼達尼布或其藥學上可接受之鹽及0.2至5重量%之該非離子界面活性劑。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之製劑，其中，該進一步藥學上可接受之賦形劑為一載體及一增稠劑。
  7. 如請求項6所述之製劑，其中，該載體選自甘油、乙醯化單甘油酯、玉米油甘油酯、辛酸-癸酸三酸甘油脂、中鏈三酸甘油脂、中鏈部分甘油脂、辛酸/癸酸/亞麻油酸三酸甘油脂、辛酸/癸酸/丁二酸三酸甘油脂。
  8. 如請求項6所述之製劑，其中，該載體為中鏈三酸甘油脂。
  9. 如請求項6至8中任一項所述之製劑，其中，該增稠劑選自蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、部分氫化植物油、硬脂。
  10. 如請求項6至8中任一項所述之製劑，其中，該增稠劑為硬脂。
  11. 如請求項6至10中任一項所述之製劑，其中，該製劑包含30至60重量%之尼達尼布或其藥學上可接受之鹽、30至60重量%之該載體、5至30重量%之該增稠劑及0.2至5重量%之該非離子界面活性劑。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之製劑，其中，該尼達尼布之藥學上可接受之鹽為尼達尼布乙烷磺酸鹽。
  13. 如請求項6所述之製劑，其中，該製劑包含40至43重量%之尼達尼布乙烷磺酸鹽、36至40重量%之中鏈三酸甘油脂、17至19重量%之硬脂及0.9至1.6重量%之Plurol Oleique（聚甘油-3-二油酸酯）。
  14. 一種膠囊，其特徵係包含一膠囊殼及如請求項1至13中任一項所述之製劑，該製劑填充於該膠囊殼內。
  15. 如請求項14所述之膠囊，其中，該膠囊殼為軟明膠殼。
  16. 如請求項1至13中任一項所述之製劑，及/或如請求項14或15所述之膠囊，其用於治療或預防癌症、免疫性疾病或纖維化疾病。
  17. 如請求項1至13中任一項所述之製劑，及/或如請求項14或15所述之膠囊，其用於治療或預防非小細胞肺癌、特發性肺纖維化、慢性纖維化間質性肺病或全身性硬化症相關之間質性肺病。
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