JPH11512727A - 経口投与用のシクロスポリン(類)を含有する医薬品およびその製造方法 - Google Patents
経口投与用のシクロスポリン(類)を含有する医薬品およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
提案された経口投与用医薬品は、1種以上のシクロスポリン類、天然脂肪酸のモノグリセリド類および/またはジグリセリド類および/またはトリグリセリド類、天然脂肪酸および/またはそのアルカリ塩類、3-sn-ホスファチジルコリンおよび/またはホスファチジルエタノールアミンおよび任意の成分として胆汁酸類またはそれらの塩類を含有する。
Description
【発明の詳細な説明】
経口投与用のシクロスポリン(類)を含有する医薬品
およびその製造方法
本発明は、シクロスポリン(cyclosporin)類を含有する経口投与用の新規医薬
品、前記医薬品の製造方法、および経口投与のためのその使用に関する。
シクロスポリン類は、Sandoz AG,Baselの科学者らによって発見された下等
真菌類の環状オリゴペプチド類である。特にシクロスポリンAおよびシクロスポ
リンGは、それぞれ、特に移植における免疫抑制剤として使用されている。D-
セリン-8-シクロスポリンのヒドロキシエチル誘導体であるシクロスポリン誘導
体「SDZ IMM 125」も好んで使用される。他の疾患、たとえば、糖尿病や
乾癬ならびに多くの自己免疫疾患(たとえば、慢性関節リウマチ、内因性ぶどう
膜炎等々)の場合における使用も記載されている。
シクロスポリンAは、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで真菌類か
ら白色非晶質粉末として得られ、融点が148〜151℃の白色針状結晶の形で
アセトンから晶析する。シクロスポリンAのほかに、シクロスポリンAからシク
Chemie Lexikon、第9版、p 841-843を参照)。シクロスポリンの半合成誘導
体も知られており、本発明に従って使用することが可能である。前述の誘導体は
互いに、化学的に非常に類似した物質であり、部分的にメチル化されたアミノ酸
11個の環状ポリペプチドから成る。シクロスポリン類はアルコール、エーテル
、アセトンおよび塩素化炭化水素および天然油(脂肪酸のトリグリセリド類)に
溶解する。
シクロスポリンAは、経口投与用にカプセルおよび溶液の形で市販されている
。
両者とも、シクロスポリンはエタノールと植物油との混合物に溶解されている(
Pharmacopoeia Martindale、第29版、U.S.Pharm.XXII,619ならびにSa
ndoz社の技術情報SandimmunTR)。
エタノールおよび植物油(好ましくはトウモロコシ油)のほかに、さらなる補
助剤を使用して、シクロスポリンAを溶解し、溶解した形、たとえば、ポリ(オ
キシエチレン)-6-グリセロール−トリ(オレエート、リノレート)で維持する
。前述の補助剤を使用すると、確実にシクロスポリンを少なくとも部分的に吸収
させる形状での経口投与に関する大きな問題が露見する。
シクロスポリンの溶解性を改良するために使用されるポリ(オキシエチレン)
-6-グリセロール−トリオレエート(tri-oleate)またはポリ(オキシエチレン)-
6-グリセロール−トリリノレート(tri-linoleate)は、シクロスポリン類の吸収
に影響を及ぼすばかりでなく、脂肪、パラフィン類、ビタミン類などの他の物質
の吸収にも影響を及ぼすため、望ましくない作用を示すことがある。さらに、前
述の補助剤の使用量は体重1kg当たり25mgを超えてはならない。さらに、これ
らの物質は望ましくないアレルギー反応を誘発する可能性があり、そのアレルギ
ー反応はショック状態と同じぐらい強い可能性がある。経口投与について上述し
たシクロスポリンの投与剤形の主たる問題は、シクロスポリンは吸収が悪く、し
かもこの吸収作用が大きく変化することである。吸収は不完全で、患者ごとに非
常に異なり、同一患者でも毎日異なる。一般に、吸収はシクロスポリンの投与量
の20〜50%のレベルに相当する。しかし、均一かつ同質の吸収が極めて望ま
しい。さらに、より良好な総合的吸収を保証する、すなわち、生物学的利用能(b
ioavailability)が高いシクロスポリン製剤を入手することが実用的であろう。
そこで、脂肪酸のモノグリセリド類、ジグリセリド類、トリグリセリド類、ア
ルコール、プロピレングリコールおよびマクロゴールグリセロールヒドロキシス
テアレートを含有する混合物にシクロスポリンを溶解した投与形式が開発された
。
これによって、より良好で均一な吸収が可能になるが、合成補助剤プロピレング
リコールおよびマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート(macrogol gl
ycerol hydroxystearate)に対して過敏症を示す患者もいる。
そこで、天然補助剤のみを含有する、すなわち、水のほかに、天然脂肪類、レ
シチン類および遊離脂肪酸類のアルカリ塩類を含有する経口投与用シクロスポリ
ン含有乳剤が開発された(ドイツ公開P4338086.7)。
上述の乳剤は、シクロスポリン(類)の改良された、より均一な吸収を保証し
、天然脂肪類、レシチン類および食用脂肪酸類のアルカリ塩類など、天然材料の
製薬補助剤のみを含有する。しかし、上述の乳剤は、実質的に飲用溶液の形でし
か投与できないという欠点がある。水中油乳液はカプセルシェルを攻撃する可能
性があるため、上述の乳剤は、カプセル、特に軟質ゼラチンカプセルで投与する
ことは不可能であるか、あるいは多大な努力を要する。
したがって、本発明の1つの目的は、シクロスポリン(類)の良好且つ均一な
吸収を可能にし、非生理学的製剤補助剤を全く含有せず、飲用溶液の形でもカプ
セルの形でも投与することが可能な、シクロスポリン(類)を含有する医薬品剤
形を提供することである。
本発明の製剤は、
(A)シクロスポリン(類)と、
(B)天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)のモノグリセリド類および/またはジ
グリセリド類および/またはトリグリセリド類と、
(C)天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)および/または天然脂肪酸類のアルカ
リ塩類と、
(D)3-sn-ホスファチジルコリン類および/またはホスファチジルエタノー
ルアミン類と、
を含有する。
さらに、本発明による製剤は、天然胆汁酸類および/またはそれらの塩類、た
とえば、グリココール酸、タウログリココール酸および/またはナトリウムグリ
コレート、タウログリココール酸ナトリウム塩も含有してもよい。
本発明の混合物中でのシクロスポリンの溶解度を高めるために、上述の混合物
は、一価アルコールおよび/または多価アルコール、たとえば、エタノールおよ
び/またはグリセロールをさらに含有してもよい。本発明による混合物は、原液
または水などの液体で希釈して投与してもよいが、カプセル、特に軟質ゼラチン
カプセルの形で投与することも可能である。胃酸による攻撃を防止するために、
本発明による混合物を、小腸で溶解する腸溶コートカプセルの形、特に軟質ゼラ
チンカプセルで適用してもよい。
シクロスポリンとして、天然シクロスポリン類および合成シクロスポリン類、
たとえば、周知のシクロスポリンA〜Zを使用することが可能であり、シクロス
ポリンAおよびシクロスポリンGならびにシクロスポリン誘導体SDZ IMM1
25が好ましい。
天然脂肪の天然脂肪酸(=食用脂肪酸)のモノグリセリド類、ジグリセリド類
およびトリグリセリド類として、大豆油、紅花油、ココナッツ油(MCT油)、
魚油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油などのグリセリド類を使用して
もよい。
純粋な形ならびに混合物の形でのモノグリセリド類、ジグリセリド類およびト
リグリセリド類、たとえば、純トウモロコシ油(=トリグリセリド)ならびにト
ウモロコシ油のモノグリセリド類、ジグリセリド類およびトリグリセリド類から
成る混合物を使用することも可能である。
天然脂肪酸類のモノグリセリド類、ジグリセリド類およびトリグリセリド類を
含有する混合物を使用することが好ましい。
トリグルセリド類20〜60%と、
ジグリセリド類15〜50%と、
モノグリセリド類3〜20%と
を含有する天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)の混合物が特に好ましい。
遊離脂肪酸類または遊離脂肪酸類(=食用脂肪酸類)のアルカリ塩類として、
それぞれ、たとえば、ミリスチン酸および/またはパルミチン酸(palmic acid)
および/またはステアリン酸および/またはオレイン酸および/またはリノール
酸および/またはリノレン酸等々、それらのナトリウム塩および/またはカリウ
ム塩またはそれらの混合物を使用してもよい。使用量は、モノグリセリド類、ジ
グリセリド類およびトリグリセリド類の総量を基準にして約0.2〜25%であ
り、0.5〜10%が好ましい。遊離脂肪酸よりもne塩類の方が好ましい。
3-sn-ホスファチジルコリン類および/またはホスファチジルエタノールアミ
ン類を純粋な形で、または混合物として、使用することが可能である。ホスファ
チジルコリン類とホスファチジルエタノールアミン類の両者を含有するレシチン
類、たとえば、大豆および/または卵のレシチン類が好ましい。3-sn-ホスファ
チジルコリン類および/または部分的に水素付加したホスファチジルコリンおよ
び/または水素付加したホスファチジルコリンの含有量が50%より多いレシチ
ン類が最も好ましい。
レシチンの量は、本発明による混合物の総重量を基準にして、3〜25重量%
が一般的であり、且つ好ましい。天然胆汁酸類および/またはそれらの塩類は、
本発明による混合物からのシクロスポリンの吸収をさらに改善する。特定の疾患
のため、関係患者が内因性胆汁酸を全くまたは十分に産生しない場合、この効果
は特に明確である。さらに、シクロスポリン(類)の溶解度を望み通り高めるた
めに、天然アルコール類、特にエチルアルコールおよび/またはグリセロールを
、全混合物の約30重量%までの濃度で使用してもよい。
たとえば、コップの中でスプーンを使用して本発明の混合物を水と混合して軽
く攪拌した後ただちに、不透明に見える乳剤が形成され、その小滴は直径が約5
μmから約100μmまでである。この混合物を軟質ゼラチンカプセルで投与し、
本発明の混合物が消化管内で水と接触すると、同様の乳剤が形成される。胃の酸
性環境を避けるために、小腸で溶解する腸溶コートカプセル、好ましくは軟質ゼ
ラチンカプセルで本発明の混合物を投与することが好ましいと考えられる。こう
することによって、本発明の混合物は吸収部位、すなわち小腸で直接放出される
。微小乳剤の形成によって、シクロスポリンの改良された、より均一な吸収が達
成される。結果として、吸収は増加するばかりでなく、特により均一であり、異
なる栄養の同時摂取によって起こる変化と大部分は無関係となる。このことによ
って、さらに妥当な治療ならびにシクロスポリンの血液レベルのより綿密な管理
が可能である。以下の実施例は、本発明の製剤ならびにその製造方法を示すもの
である。しかし、本発明はそれらに限定されるものではない。例1
50gのシクロスポリンAを、トウモロコシ油から得たモノグリセリド類、ジ
グリセリド類およびトリグリセリド類の混合物810gに、70℃で攪拌しなが
ら溶解する。次に、15gオレイン酸ナトリウムおよび125gの大豆レシチン
を加え、攪拌を続ける。
a)このようにして得られた調製品を、ナトリウムベンゾエートなどの保存料
を添加した条件下で、100mlフラスコに注入する。この1mlを水1mlに加え、
軽く攪拌すると不透明の乳剤が生じる。
b)この調製品を各々1gの量で、小腸で溶解する腸溶コートカプセルに、そ
れ自体、公知の方式で詰める。例2
シクロスポリン50g、トウモロコシ油から得たモノグリセリド類、ジグリセ
リド類およびトリグリセリド類の混合物750g、卵レシチン125g、オレイ
ン酸ナトリウム10gおよびタウログリココール酸のナトリウム塩65gを使用
すること以外は、例1に記載の通りに本発明の医薬品を製造する。例3
75gのシクロスポリンAを、120gエチルアルコールおよび700gの大
豆油に攪拌しながら溶解する(約60〜70℃)。40gのオレイン酸カリウム
、50gの大豆レシチンおよび15gのグリココール酸ナトリウムを加え、攪拌
を続ける。500gの水と混合すると、得られる医薬品は10〜100μmの大
きさの小滴を有する微小乳剤を形成する。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】1997年9月8日
【補正内容】
請求の範囲
1.(A)1種以上のシクロスポリンと、
(B)天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)のモノグリセリド類および/またはジグ
リセリド類および/またはトリグリセリド類と、
(C)天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)および/またはそれらのアルカリ塩類と
、(D)3-sn-ホスファチジルコリンおよび/またはホスファチジルエタノール
アミンと、任意の成分として、
(E)天然胆汁酸類および/またはそれらのアルカリ塩類、および/または、
(F)天然アルコール類と
を含有することを特徴とする経口投与用のシクロスポリンを含有する医薬品。
2. トリグリセリド類20〜60重量%と、
ジグリセリド類15〜50重量%と、
モノグリセリド類3〜20重量%と
を含有する、天然脂肪酸のモノグリセリド類、ジグリセリド類およびトリグリセ
リド類の混合物が使用されることを特徴とする請求項1に記載のシクロスポリン
を含有する医薬品。
3.3-sn-ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンを含
有する物質として、天然物に由来するレシチン類、特に大豆レシチン類および/
または卵レシチン類が使用されることを特徴とする請求項1または2に記載のシ
クロスポリンを含有する医薬品。
4.前記医薬品は小腸で溶解する腸溶コートカプセル、好ましくは軟質ゼラチ
ンカプセルに入っていることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一に記載のシ
クロスポリンを含有する医薬品。
5.それ自体、公知の方式で医薬品中のシクロスポリンの溶解を行うことを特
徴とする請求項1〜4のいずれか一に記載の経口投与用シクロスポリンを含有す
る医薬品の製造方法。
6.シクロスポリンは天然アルコールに最初に溶解されることを特徴とする請
求項5に記載のシクロスポリンを含有する医薬品の製造方法。
7.経口投与用の薬品を製造するための、請求項1〜4のいずれか一に記載の
製剤の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 47/14 A61K 47/14 A
47/28 47/28 A
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.(A)1種以上のシクロスポリンと、 (B)天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)のモノグリセリド類および/またはジグ リセリド類および/またはトリグリセリド類と、 (C)天然脂肪酸類(=食用脂肪酸類)および/またはそれらのアルカリ塩類と 、(D)3-sn-ホスファチジルコリンおよび/またはホスファチジルエタノール アミンと を含有することを特徴とする経口投与用のシクロスポリンを含有する医薬品。 2.天然胆汁酸および/またはそのアルカリ塩類がさらに含まれることを特徴 とする請求項1に記載の経口投与用シクロスポリンを含有する医薬品。 3.天然アルコール類が含まれることを特徴とする請求項1および/または請 求項2に記載のシクロスポリンを含有する医薬品。 4. トリグリセリド類20〜60重量%と、 ジグリセリド類15〜50重量%と、 モノグリセリド類3〜20重量%と を含有する、天然脂肪酸類のモノグリセリド類、ジグリセリド類およびトリグリ セリド類の混合物が使用されることを特徴とする請求項1〜3に記載のシクロス ポリンを含有する医薬品。 5.3-sn-ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンを含 有する物質として、天然物に由来するレシチン類、特に大豆レシチン類および/ または卵レシチン類が使用されることを特徴とする上記請求項の一以上に記載の シクロスポリンを含有する医薬品。 6.前記医薬品は小腸で溶解する腸溶コートカプセル、好ましくは軟質ゼラチ ンカプセルに入っていることを特徴とする上記請求項の一以上に記載のシクロス ポリンを含有する医薬品。 7.それ自体、公知の方式でシクロスポリンを医薬品に溶解することを特徴と する上記請求項の一以上に記載の経口投与用シクロスポリンを含有する医薬品の 製造方法。 8.シクロスポリンは天然アルコールに最初に溶解されることを特徴とする上 記請求項の一以上に記載のシクロスポリンを含有する医薬品の製造方法。 9.経口投与のための上記請求項の一以上に記載の医薬品の使用。
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