CN110559285B - 一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物，其中药物组合物含有活性成分为丹酚酸B，右美托咪定。并且根据临床实际需求，将其制备成舌下片，便于临床急救等需求。其中丹酚酸B为1‑10份，右美托咪定为1‑10份；优选，丹酚酸B为2‑8份，右美托咪定为2‑8份；丹酚酸B为2份，右美托咪定为5份。

Description

一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物及其制备方法
技术领域：本发明涉及药物领域，具体涉及预防或治疗脑缺血再灌注损伤的药物组合物的制备。
背景技术：
大脑正常生理功能的维持，有赖于良好的血液循环。脑组织的正常活动所需的能量主要来源于葡萄糖的有氧氧化所提供。因此对缺氧十分敏感，各种原因所造成的脑组织缺血缺氧都可引起大脑严重的不可逆性损伤。所以尽早恢复受损脑组织的灌流量是减轻脑缺血性损伤的根本方法，例如溶栓、抗凝、扩张血管以及手术等治疗措施。然而，近年来在相关临床观察及动物实验中发现，部分动物或患者CIR后，其脑细胞的功能代谢障碍和结构破坏反而加重，甚至会发生不可逆的损伤，这种现象被称为脑缺血再灌注损伤(CIRI)。
近年来在再灌注损伤的药物治疗方面进行的研究，主要有以下几类：(1)抗自由基损伤的药物：依达拉奉，超氧化物歧化酶及其衍生物，雌激素；(2)抗炎药物：他汀类药物如HMG-CoA还原酶抑制剂如厄贝沙坦、白藜芦醇、异亚丙基莽草酸；(3)抑制细胞内Ca2+超载：尼莫地平；(4)兴奋性氨基酸受体拮抗剂：地佐环平(MK-801)、氯胺酮等。
发明内容：
目前，虽然上述药物具有一定的预防和治疗脑缺血再灌注损伤的作用，但疗效并不显著，且现有的治疗药物中，现有技术中鲜有将两种药物组合用于预防和治疗脑缺血再灌注损伤。
本申请基于临床长期实践，发现采用如下药物组合物，能很好的预防和治疗脑缺血再灌注损伤。
本申请具体提供一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物，其特征在于，药物组合物含有活性成分为丹酚酸B，右美托咪定。其中，丹酚酸B为1-10份，右美托咪定为1-10份；优选，丹酚酸B为2-8份，右美托咪定为2-8份；丹酚酸B为4-9份，右美托咪定为4-9份；丹酚酸B为5-7份，右美托咪定为5-7份；最有选为丹酚酸B为2份，右美托咪定为3份；丹酚酸B为1份，右美托咪定为2份；丹酚酸B为1份，右美托咪定为3份；丹酚酸B为2份，右美托咪定为5份。
本申请具体提供一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物的剂型为片剂、胶囊、缓释剂、注射剂、丸剂、舌下片等。
本申请具体提供一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物，其特征在于，药物组合物中辅料为抗氧化剂0.1-1份，促透剂0.1-1份，填充剂1-10份，崩解剂1-15份，稀释剂1-8份，粘合剂0.2-1份，润滑剂0.1-2份。
所述填充剂为：预胶化淀粉，微晶纤维素，乳糖，(复合填充剂的舌下片压缩成型性好、硬度大且崩解快，适合作为CVB－D舌下片的填充剂)可溶性淀粉、预胶化淀粉、乳糖和甘露醇。
所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、L-抗坏血酸、半胱氨酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述稀释剂为淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述粘合剂为淀粉浆、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述润滑剂为月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述促透剂选自氮酮、油酸、薄荷醇中的一种或两种以上组合。
所述方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
片剂辅料选择实验研究：对上述抗氧化剂，促透剂，填充剂，崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂分别进行筛选，以崩解时间为标准，选择适宜的辅料。对于崩解时间，在本申请中，与填充剂，崩解剂，粘合剂的选择最相关，因此，对上述三种进行选择，通过选择，选用了填充剂为：预胶化淀粉与乳糖混合物，其中两者比例为2：1崩解剂为，羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中，其中，三者的比例为1：2：2
粘合剂为淀粉浆与明胶浆，其中，两者的用量比例为1：2。
具体实施例：
实施例1：
药物组合中原料丹酚酸B为20mg，右美托咪定为30mg；药物组合物中辅料为抗氧化剂L-抗坏血酸0.1mg；促透剂薄荷醇0.1mg；填充剂预胶化淀粉与乳糖的混合物共1mg，其中预胶化淀粉与乳糖的比例为2：1；崩解剂羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠与交联聚维酮的混合物共1mg，其中，三者的比例为1：2：2；稀释剂甘露醇0.5mg，粘合剂为淀粉浆与明胶浆的混合物共0.2mg，其中，两者的用量比例为1：2；润滑剂滑石粉0.1mg。
制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
实施例2：
药物组合中原料丹酚酸B为20mg，右美托咪定为40mg；药物组合物中辅料为抗氧化剂L-抗坏血酸0.2mg；促透剂薄荷醇0.1mg；填充剂预胶化淀粉与乳糖的混合物共1.5mg，其中预胶化淀粉与乳糖的比例为2：1；崩解剂羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠与交联聚维酮的混合物共1.5mg，其中，三者的比例为1：2：2；稀释剂甘露醇0.5mg，粘合剂为淀粉浆与明胶浆的混合物共0.25mg，其中，两者的用量比例为1：2；润滑剂滑石粉0.1mg。
制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
实施例3：
药物组合中原料丹酚酸B为20mg，右美托咪定为50mg；药物组合物中辅料为抗氧化剂L-抗坏血酸0.15mg；促透剂薄荷醇0.1mg；填充剂预胶化淀粉与乳糖的混合物共1.0mg，其中预胶化淀粉与乳糖的比例为2：1；崩解剂羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠与交联聚维酮的混合物共1.0mg，其中，三者的比例为1：2：2；稀释剂甘露醇0.5mg，粘合剂为淀粉浆与明胶浆的混合物共0.25mg，其中，两者的用量比例为1：2；润滑剂滑石粉0.1mg。
制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
比较例1：
药物组合中原料丹酚酸B为20mg，右美托咪定为30mg；药物组合物中辅料为抗氧化剂L-抗坏血酸0.1mg；促透剂薄荷醇0.1mg；填充剂预胶化淀粉1mg；崩解剂羧甲淀粉钠1mg，稀释剂甘露醇0.5mg，粘合剂为淀粉浆0.2mg；润滑剂滑石粉0.1mg。
制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
比较例2：
药物组合中原料丹酚酸B为20mg，右美托咪定为30mg；药物组合物中辅料为抗氧化剂L-抗坏血酸0.1mg；促透剂薄荷醇0.1mg；填充剂乳糖1mg；崩解剂交联羧甲基纤维素钠1mg；稀释剂甘露醇0.5mg，粘合剂为明胶浆0.2mg；润滑剂滑石粉0.1mg。
制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
比较例3：
药物组合中原料丹酚酸B为20mg，右美托咪定为30mg；药物组合物中辅料为抗氧化剂L-抗坏血酸0.1mg；促透剂薄荷醇0.1mg；填充剂预胶化淀粉1mg；崩解剂交联聚维酮的混合物共1mg，稀释剂甘露醇0.5mg，粘合剂为淀粉浆0.2mg；润滑剂滑石粉0.1mg。
制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
崩解时间测定：取实施例1，比较例1，2，3舌下片各6片，将上述舌下片分别放置在2ml水的试管中，控制水温度在37℃±0.5，静止观察并记录片剂完全崩解所需的时间。
表1实施例1与比较例崩解时间
实施例 实施例1 比较例1 比较例2 比较例3
崩解时间 1分±50秒 3分±50秒 4分±20秒 4分±40秒
从上述崩解时间可知，本申请筛选得到的实施例1的各辅料最终制成的舌下片的崩解时间明显优于比较例1-3。
舌下片稳定性试验：
加速稳定性试验：对实施例1、比较例1-3片剂的含量进行了影响因素考察。
(1)高温试验：取实施例1、比较例1-3样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3；
(2)高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH70％±5％的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3；
(3)强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3。
表2加速稳定性试验结果
Figure BDA0002212010520000051
通过加速试验可知，实施例1制备得到的制剂，稳定性符合药典要求，且稳定性明显优于比较例制备得到的制剂。
6个月稳定性试验：在40℃/75％相对湿度的条件下对对实施例1、比较例1-3片剂的含量进行影响因素考察。按照中国药典稳定性试验指导原则进行试验。
表3 6个月稳定性试验结果
Figure BDA0002212010520000052
Figure BDA0002212010520000061
通过b个月的长期稳定试验可知，实施例1制备得到的制剂，稳定性符合药典要求，且稳定性明显优于比较例制备得到的制剂。
动物实验：
取大鼠70只，动物随机分为7组，每组10只：分别为假手术组、模型组、治疗组、丹酚酸B组、右美托咪定组；模型组以及治疗组均进行脑缺血再关注模型，模型制备方法为：大鼠四肢使其腹部朝上，备皮消毒后，在大鼠颈正中切开小口，找出暴露右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉，用5/0丝线结扎颈外动脉，分离与颈总动脉伴行的迷走神经，在距颈总动脉分叉处近端0.5-0.6cm处结扎颈总动脉，在结扎线的远端，置丝线备用。用微小动脉夹夹闭备用线远端的颈总动脉，在备用线的近端用显微手术剪剪一小切口，将尼龙线栓送入切口，沿颈总、颈内动脉顺行向上插至大脑中动脉起始部，遇微小阻力时停止，从颈总动脉分叉处计算插入深度(1.9±0.2)em，造成大脑中动脉血供阻断。缺血2h后，无需再次麻醉，轻轻抓握动物将栓线拔退至颈总动脉，即恢复大脑中动脉的血供。假手术组仅将线栓送入颈内动脉即可，不推至MCA起始部，进线深度约为1em。手术前，治疗组给药组给予三个剂量的50、100和200mg/kg体重的实施例1组合物，灌胃体积为10mL/kg体重，丹酚酸B组，50mg/kg体重、右美托咪定组，50mg/kg体重，灌胃体积为10mL/kg体重。模型组和假手术组给予10mL/kg的纯净水。
观察指标：(1)大鼠神经行为学评分：对各组术后24h大鼠进行肢体的神经功能缺陷评分。具体评定标准：0分表示神经功能没有缺陷；1分表示脑部病变对侧腕关节、肘关节屈曲，肩内收屈曲；2分表示上述体征+向麻痹侧推阻力下降；3分表示活动时向麻痹侧打圈(呈追尾状)。
表2对脑缺血再灌注损伤大鼠神经功熊的影响(x±s，n＝10)
组别 神经功能评分
假手术组 0.3±0.05
模型组 4.0±0.20
低剂量50mg/kg 1.1±0.70<sup>＊＊</sup>
中剂量100mg/kg 1.0±0.30<sup>＊＊</sup>
高剂量200mg/kg 0.70±0.40<sup>＊＊</sup>
丹酚酸B组50mg/kg 2.8±0.25
右美托咪定组50mg/kg 3.0±0.43
＊＊P＜0.01
大鼠在脑缺血再灌注后，神经功能缺损明显，神经功能评分得分较高(与假手术组相比P<0.01)，治疗组各剂量组均能明显降低大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能缺损，促进神经功能缺损症状的恢复(与模型组相比P<0.01)。治疗组效果明显优于丹酚酸B组与右美托咪定组。
(2)脑指数和脑含水量测定：大鼠在再灌注24h后断头取脑，除小脑和脑干，生理盐水冲洗残血，以精密电子天平准确称取脑湿重，计算脑指数；将脑组织100℃烤箱中烘烤至恒重，精密称取脑干重量，计算其脑含水量(％)。
表3对大鼠脑缺血再灌注损伤后脑指数和脑含水量的影响(x±s，n＝10)
Figure BDA0002212010520000071
*P<0.05、**P<0.01
脑缺血再灌注后大鼠明显呈现脑水肿现象，其脑指数和脑含水量明显升高，治疗组，脑指数和脑含水量明显降低(分别为P<0.05、P<0.01)，表明其能明显降低脑缺血再灌注损伤后引起的脑水肿。治疗组效果明显优于丹酚酸B组与右美托咪定组。

Claims (15)

1.一种预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物组合物，其特征在于，药物组合物含有活性成分为丹酚酸B，右美托咪定。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丹酚酸B为1-10份，右美托咪定为1-10份。
3.如权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊、缓释剂、注射剂、丸剂、舌下片。
4.如权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，药物组合物中辅料为抗氧化剂0.1-1份，促透剂0.1-1份，填充剂1-10份，崩解剂1-15份，稀释剂1-8份，粘合剂0.2-1份，润滑剂0.1-2份。
5.如权利要求4所述组合物，其中，所述填充剂为：预胶化淀粉，微晶纤维素，乳糖，可溶性淀粉和甘露醇中的一种或或两种以上任意比例的混合物。
6.如权利要求4所述组合物，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、L-抗坏血酸、半胱氨酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。
7.如权利要求4所述组合物，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或两种以上任意比例的混合物。
8.如权利要求4所述组合物，所述稀释剂为淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
9.如权利要求4所述组合物，所述粘合剂为淀粉浆、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。
10.如权利要求4所述组合物，所述润滑剂为月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上任意比例的混合物。
11.如权利要求4所述组合物，所述促透剂选自氮酮、油酸、薄荷醇中的一种或两种以上组合。
12.如权利要求4-11所述任一项所述组合物，其中填充剂为：预胶化淀粉与乳糖混合物，其中两者比例为2：1；崩解剂为，羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中，其中，三者的比例为1：2：2粘合剂为淀粉浆与明胶浆，其中，两者的用量比例为1：2。
13.如权利要求4-12任一项所述组合物，其制备方法为：按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
14.如权利要求1-13任意一项所述组合物的制备方法为，按照处方，先将药物组合物与抗氧化剂预混合，然后与崩解剂、稀释剂混合后进行烘干、粉碎、过筛处理，得到预处理的混合物，在所得预处理的混合物中加入粘合剂，促透剂混合均匀制成软材，制粒，干燥，得到干颗粒，在所得干颗粒中加入润滑剂混合均匀，压片，干燥，得到成品。
15.如权利要求1-13任意一项所述组合物在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤药物中的应用。
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