S-MIRTAZAPINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SOFOCO
Descripción de la Invención La invención se refiere a un medicamento relacionado a la mirtazapina para el tratamiento del sofoco Un padecimiento bien conocido durante y después de la menopausia en mujeres es el síntoma del sofoco, bochorno o sudoración excesiva Estos términos se refieren a sensaciones repentinas de calor o ardor que inician en la cabeza y área del cuello y después pasan, frecuentemente en oleadas, sobre el cuerpo entero Inmediatamente después se observan generalmente señales objetivas de la disipación de calor del cuerpo por la sudoración y vasodilatación periférica (Freedman, Physiology of hot flashes, Am J Human Biology, Vo1 13 pp 453-464, 2001) Estos síntomas ocurren en la gran mayoría de mujeres post-menopáusicas con un predominio estimado que está entre 60 a 80% en Sociedades occidentales La edad promedio del inicio es aproximadamente 51 años Los padecimientos también ocurren en mujeres ovapectomizadas por lo que el predominio es aproximadamente del 90% El reemplazo de la hormona con estrógenos es un tratamiento adecuado, pero tal tratamiento no se puede continuar en pacientes con mayor edad (Johnson 1998, Menopause and hormone 20 replacement therapy Med Clin North Am 82 297-320) El tratamiento con fármaco no-hormonal promete proporcionar
un método de tratamiento más seguro. La experiencia con varios fármacos se ha reportado, de los cuales fluoxetina, paroxetina y mirtazapina se mencionan aquí como ejemplos (Heath and Plouffe, 1999, EP0943329; Stearns y colaboradores; Paroxetine controlled reléase in the treatment of menopausal hot flashes 2003; JAMA Vol 289; pp 2827-2834; Loprinzi et al Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot Flashes, J Clin Oncology Vol 20 pp 1578-1583, 2002; Waldinger MD, Berendsen HHG, Schweitzer DH. Treatment of hot flushes with mirtazapine: 4 case studies. Maturitas 2000; 36: 165-168; Berendsen, Maturitas Vol 36, pp 155-164, 2000; Plouffe y colaboradores, Delaware Medical Journal 69: pp 481-482, 1997, Roth and Scher, Psycho-Oncology 7, pp 129-132, 1998, and Stearns y colaboradores, Annals of Oncology 11, pp 17-22, 2000; Berendsen, Kloosterboer Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tail-temperature of oestrogen-deficient rats. European Journal of Pharmacology 2003; 482: 329-333). Esta invención contribuye al campo que las ventajas son obtenidas seleccionando S-enantiómero de mirtazapina para el tratamiento del sofoco. La combinación de sus propiedades farmacológicas, tales como el bloqueo del receptor a2, el bloqueo del receptor selectivo de serotonina (en particular los receptores 5-HT2C y 5-HT2A), la duración de la acción por las propiedades farmacocinéticas y metabólicas, sus efectos médicos, tales como mejora de la calidad del sueño, sus efectos contra-dolor de cabeza y sus propiedades antidepresivas, constituyen una mezcla única de
propiedades para el tratamiento del sofoco Uno no contaba con que el antagonista del a2-adrenoceptor más fuerte entre los dos enantiómeros de mirtazapina fuera un compuesto tan eficaz para este uso, tanto más puesto que la yohimbina del antagonista a2 provoca aumentos de temperatura y la clonidina del agonista a2 se reporta que reducen los sofocos en mujeres (véase Freedman Op cit ) Nadie contaba que el antagonista del receptor de serotonina 5-HT2 más fuerte entre los dos enantiómeros de mirtazapina fuera un compuesto tan eficaz para este uso, tanto más puesto que la activación del antagonismo de los receptores centrales 5-HT2A se reporta que la temperatura de restablecimiento se eleva en un modelo de rata de disfunción termorreguladora inducida por una ovapectomía (véase Sipe et al , Brain Research Vol 1028, pp 191-202, 2004) Así, la invención proporciona un método de tratamiento del sofoco con un medicamento relacionado a la mirtazapina, caracterizado en que el medicamento comprende S-mirtazapina pura como ingrediente activo En otra modalidad, la invención proporciona el uso de la S-mirtazapina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del sofoco El efecto del tratamiento del sofoco por medio del medicamento de acuerdo con la invención se debe entender que es un efecto que se puede demostrar por un paciente individual y/o como efecto de grupo. Un efecto global de grupo no excluye que el beneficio ventajoso de la medicina no sea obtenido por todas las personas en un grupo El resultado del tratamiento se puede observar conforme
disminuye la frecuencia de sofocos o conforme disminuye la intensidad de sofocos. La selección de S-mirtazapina para el uso tiene la ventaja de mejorar la ventana terapéutica o la calidad de vida del tratado. Cuando dosis más bajas de S-mirtazapina son eficaces con efectos adversos en el nivel de dosis de la técnica anterior de mirtazapina racémica, el resultado es una ventana terapéutica más grande. Cuando los efectos secundarios se disminuyen en comparación al efecto de los síntomas que se tratarán, el resultado se puede considerar en la mejora de la valoración subjetiva de la calidad de vida o en una complacencia mejorada del paciente. Puesto que el tratamiento de la presente invención no se basa en el reemplazo de la hormona, estos agentes de tratamiento se utilizan preferiblemente en esas circunstancias donde el tratamiento con una hormona o un agonista del receptor de la hormona conlleva riesgos más altos. Por lo tanto, un aspecto de esta invención es lograr un tratamiento disponible para los sofocos en pacientes en riesgo del crecimiento tumoral dependiente de la hormona. Tales pacientes son el grupo de pacientes con ovariectomía en la vista del crecimiento tumoral dependiente de estrógenos. Otro aspecto de la invención es hacer un tratamiento disponible para los sofocos en pacientes con respuestas femeninas adversas a los estrógenos. En particular, los pacientes masculinos funcionalmente o farmacológicamente castrados con el fin de eliminar los andrógenos endógenos y puedan ser tratados para los sofocos con S-
mirtazapina Los sofocos no solamente ocurren como padecimiento durante la menopausia, sino también en ciertas mujeres durante puntos específicos en el momento del ciclo mensual, por ejemplo antes y durante los días de menstruación Es un aspecto de esta invención que los sofocos en estas circunstancias pueden tratarse muy bien de manera no hormonal con la S-mirtazapina Los términos usados en esta descripción tienen el significado de acuerdo con la comprensión común de estos términos S-mirtazapina se puede utilizar para el propósito de acuerdo con la invención como una base libre o como una o más de las sales de adición de ácido comúnmente aceptadas Tales compuestos se pueden utilizar en forma pura o en mezcla con los excipientes farmacéuticos El significado de puro como característica de S-mirtazapina pura se refiere a la pureza enantiómepca del ingrediente de mirtazapina activo total en la medicina de acuerdo con la invención La pureza significa que la acción terapéutica de la mirtazapina en la medicina está basada en la acción del componente de S-mirtazapina en la medicina, sin la contribución del R-enantiómero en contrarrestar los síntomas del sofoco Esto sería la situación si más del 80% del contenido total de mirtazapina de la medicina es S-mirtazapina, aunque una pureza más elevada se prefiere, por ejemplo por lo menos 90%, o 95%, o 99%, o 99,5% del contenido total de mirtazapina. La cantidad de S-mirtazapina, también referida adjunto como el ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico, por supuesto, variará con el
compuesto particular, la ruta de la administración y la edad y otras condiciones del receptor Las cantidades de mirtazapina definidas en esta descripción se refieren a la cantidad de base libre de mirtazapina, a menos que se indicare lo contrario Una dosis diaria conveniente estará en el intervalo de 0 5 a
140 mg, calculada en el contenido de peso de la base, por receptor, por día, preferiblemente en el intervalo de 1 a 30, o más preferido en el intervalo de 1 a 10 mg de la base por receptor por día En general, la administración parenteral requiere dosificaciones más bajas que otros métodos de administración que son mas dependientes de la absorción Sin embargo, las dosificaciones diarias están entre 0.01 y 3 mg/kg de peso corporal del receptor El receptor es la mujer u hombre que recibe la dosis de S-mirtazapma para el tratamiento del sofoco En el caso de desarrollar tolerancia, los tratamientos pueden además optimizarse aumentando la dosis hasta 5 veces en el curso de un tratamiento crónico en seres humanos La dosis deseada se puede presentar como una, dos, tres o más sub-dosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del día Un tratamiento puede ser por un solo día, en criterio del paciente de "si es necesario" una base o por un período tratamiento determinado limitado definido por un número de días, semanas o meses No se excluye que la medicina de acuerdo con la invención también contenga otro ingrediente activo para el tratamiento de combinación, aunque se excluye que la combinación sea con R-mirtazapina por cualquier efecto de la combinación Mientras que sea posible que el
ingrediente activo se administre solo, es preferible que se presente como una formulación farmacéutica Por consiguiente, la presente invención además proporciona una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento de sofocos que comprende S-mirtazapina pura, junto con un portador farmacéuticamente aceptable de la misma y opcionalmente otros agentes terapéuticos El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo a los receptores del mismo Los excipientes convenientes están disponibles por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, Editors A Wade and P J Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994 La invención además incluye una formulación farmacéutica, de acuerdo con lo arriba descrito, en combinación con el material de empaquetado conveniente para la formulación farmacéutica, el material de empaquetado incluye las instrucciones para el uso de la formulación farmacéutica en el tratamiento del sofoco Las formulaciones incluyen las convenientes para la administración oral o vaginal Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro y colaboradores, Remmington The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippmcott, Williams and Wilkms, 2000, vea especialmente parte 5. elaboración farmacéutica Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el
portador que constituye uno o más ingredientes complementarios Tales ingredientes complementarios incluyen los convencionales en la técnica, por ejemplo, agentes de relleno, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, sabopzantes y humectantes Las formulaciones convenientes para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como tabletas o capsulas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo, tal como polvo o granulos, como una solución o suspensión El ingrediente activo se puede también presentar como un bolo o pasta, o se puede contener dentro de hposomas o micropartículas Las formulaciones, que son parenterales (por ejemplo subcutánea) se pueden también presentar en una forma de liberación sostenida conveniente, por ejemplo, en un dispositivo tal como Minipump™ S-mirtazapina se puede preparar de varias maneras, por ejemplo por la purificación del de la mezcla racémica de la mirtazapina La mirtazapina se puede preparar usando el método descrito en las U S 4.062848 S-mirtazapma se puede también obtener por síntesis estereoselectiva Los ejemplos siguientes son para ilustración y no se deben considerar de ninguna manera como limitantes Ejemplo 1 El efecto de la sal maleato de S-mirtazapina fue medido en un modelo animal para los sofocos El modelo se basa en la observación
que la caída en la temperatura de la piel de la cola en la transición del resto a la fase activa en ratas, se atenúa después de la ovapectomía La actividad locomotora de las ratas también fue medida En la ratas se encontró que la caída en la temperatura de piel de la cola durante la transición del periodo pasivo (luz) al activo (oscuro) fue atenuada después de retiro del estrógeno por medio de la ovapectomía La diferencia entre las ratas ovapectomizadas y las ratas operadas de forma simulada en el período activo fue restaurada por el tratamiento con estradiol indicando que este efecto sobre la temperatura de la piel de la cola es causado por retiro del estrógeno después de la ovapectomia Materiales y métodos Los estudios fueron realizados de acuerdo con las pautas para la investigación animal del gobierno holandés La temperatura de la piel de la cola de las ratas se midió usando el sistema de telemetría de Data Sciences Internacional (DSI), una división de Transoma Medical, E E U U Este sistema comprende transmisores inalámbricos implantables (TA10TA-F40 W/TP), receptores (RPC-1 y RLA1020), una matriz de intercambio de datos (DEM), y un sistema de adquisición y análisis de datos (versión DQ ART 22 Silver) El transmisor contiene un alojamiento plástico sellado herméticamente cubierto con un recubrimiento silástico biocompatible, tiene un volumen de menos de 35 ce y pesa aproximadamente 7 g. Cada transmisor contiene un amplificador, batería, electrónicos
de radiofrecuencia (para la transmisión telemétrica de datos de temperatura y actividad), y un interruptor activado magnéticamente que permite que el dispositivo se apague y prenda El transmisor contiene una sonda de 13 cm que incluye un termistor con una punta de temperatura modificada El maleato de S-mirtazapina se disolvió en 0 9% de solución salina con 5% de mulgofen Se administraron intrapeptonealmente el compuesto y el vehículo Los grupos placebo simulado y ovar?ectom?zado(OVX)/placebo recibieron 2 ml/kg/día de solución salina y los grupos tratados con el compuesto recibieron 10, 30 ó
100 mg/kg/día en un volumen de 2 ml/kg/día En la presente, las cantidades indicadas se refieren al peso de la sal de maleato de S-mirtazepina Las ratas hembras de la cepa Crl.WU, que pesan 225-250 g al llegar, se suministraron por CPB Harían, Países Bajos Las ratas fueron alojadas individualmente en jaulas Macrolon™ (38 x 22 x 15 cm) con un lecho de aserrín y "Enviro Dry™" como enriquecimiento para la jaula El día después de la llegada las ratas se ovapectomizaron o se les administró el placebo simulado y el transmisor se implantó intrapeptonealmente bajo la anestesia de isoflurana Después de la cirugía, las ratas se colocaron en un espacio de temperatura controlada (21 5 ± 1°C) con un ciclo adaptado de luz/oscuridad (luces apagadas a las 9 30 h a m , luces prendidas a las 7 30 h p m ) Se les permitió que se recuperaran de la cirugía y que se adaptaran al ciclo de luz/oscuridad durante por lo
menos 2 semanas Se les dio alimento y agua a voluntad Las ratas se utilizaron nuevamente en los experimentos consecutivos con un intervalo de por lo menos 2 semanas entre los períodos de tratamiento Los transmisores TA10TA-F40 W\TP se esterilizaron colocándolos en 2% glutaraldehído durante aproximadamente 16 horas Se enjuagaron y mantuvieron en 70% de etanol hasta que se implantaron Antes de la implantación se enjuagaron con solución salina estéril Se afeitaron el lado izquierdo y derecho y el extremo trasero de la espalda sobre el implante de cola de la rata Se anestesiaron las ratas con isoflurano (FORENET/1 -cloro-2,2,2,-tpfluoretil-difluorometil-éter, Abbott) Se desinfectó el área de operación con Hibicet® (1 5% m/v de clorhexidmadigluconato y 1 5% m/v de cetpmida) Las ratas se ovapectomizaron bilateralmente (OVX) o se les administró el placebo simulado La incisión hecha en el lado derecho también se utilizó para implantar el transmisor en la cavidad peptoneal Al cerrar el abdomen, el transmisor se sujeto a los músculos abdominales con puntadas En la espalda de la rata a la altura de las caderas, se hizo una incisión pequeña en la piel fue hecha y sonda con la punta y el termistor se condujo a la espalda de la rata Desde ese momento la sonda se llevó debajo de la piel en la cola a aproximadamente 2 centímetros de la base de la cola La derivación se sujetó con una puntada al músculo bíceps femoral Para completar la operación la piel se cerró con pinzas. Inmediatamente después de la cirugía, las ratas se trataron con
buprenorfina analgésica 50 µg/kg se (Temgesic®, Schering-Plough) Los grupos de tratamiento se aleatopzaron a través de los grupos OVX Las ratas fueron inyectadas intrapeptonealmente con el vehículo o maleato de S-mirtazapina una vez al día a las 11 00 a-m durante un periodo de 5 días La temperatura de piel de la cola y la actividad locomotora de las ratas se midieron cada 5 minutos continuamente, pero las mediciones entre las 1200 y 02 00 p m (en cuyo período se observó el efecto máximo de la S-mirtazapina) se utilizaron para calcular los efectos del tratamiento Durante este período las ratas permanecieron completamente sin alteración
Antes de las 9 30 a m (el tiempo en que la luz se apagó) las ratas se pueden atender Los pesos corporales de las ratas se determinaron antes y después del período de tratamiento Los datos fueron expresados como promedio ± S E M a menos que se especifique lo contrario
Para probar la importancia estadística, se usó el Análisis de Variación (ANOVA) Los datos fueron transformados logarítmicamente para normalizar las variaciones Se consideró que es importante un valor de P<005. Los datos fueron tomados de cada rata durante 7 segundos cada 5 minutos durante dos horas, iniciando una hora después de la administración del fármaco (11 00 a m ) Se calculó la temperatura media de la piel de la cola durante este período de 2 h para cada rata Además, los promedios del grupo se calcularon junto con el error estándar del promedio (SEM) La temperatura de la piel de la
cola se expresó en grados centígrados (°C) y la actividad locomotora en conteos por minutos (cpm) El numero de animales en los diferentes grupos de prueba varió entre 5-8 Resultados Los resultados muestran los efectos de tratamientos en la temperatura de piel de la cola (TST) y la actividad locomotora de las ratas ovapectomizadas Los resultados muestran que 30 mg/kg, pero no 10 mg/kg de maleato de S-mirtazapina restauró la atenuación de la caída inducida por OVX en la temperatura de piel de la cola La actividad locomotora fue reducida después a 30 mg/kg, pero este efecto no fue estadísticamente significativo En el experimento 1, el maleato de S-mirtazapina se probo en una dosis de 10 mg/kg/dia intrapeptonealmente durante 5 días Los datos se obtuvieron en el promedio ± SEM de las temperaturas de piel de la cola de ratas OVX al inicio (el promedio de tres días antes de iniciar el tratamiento), durante la administración del maleato de mirtazapina a 10 mg/kg/dia i p y durante dos días después de detener el tratamiento El maleato de S-mirtazapina mostró un incremento en TST de aproximadamente 2°C después del primer día de tratamiento y permaneció en un nivel significativamente mayor durante el período de tratamiento comparado al simulado/placebo y comparado con OVX/placebo en el día 4 El día 5, el maleato de S-mirtazapina no tenia ningún efecto sobre la temperatura de piel de la cola Después, al final del tratamiento de TST, todos los grupos
volvieron a los valores normales para las ratas OVX de aproximadamente 29°C La actividad locomotora de las ratas ovapectomizadas y operadas de forma simulada tratadas con el vehículo fluctuó alrededor de 1 0 conteos por minuto (cpm) durante el experimento El maleato de S-mirtazapina mostró una reducción significativa en la actividad locomotora cuando se compara con el grupo de placebo operado simulado en el día 3 Cuando se compara con el grupo placebo OVX, el maleato de S-mirtazapina no mostró ningún efecto significativo en la actividad locomotora en 10 mg/kg i p y no tuvo ningún efecto significativo en el peso corporal (BW) de las ratas tratadas durante el experimento En el experimento 2, el maleato de S-mirtazapina se probo en un intervalo de dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/día intrapeptoneal durante 5 días En 10 mg/kg, se provoca un incremento en TST de 1 - 3°C después del primer tratamiento y permaneciendo en un nivel significativamente mayor en el día 2 y 3 durante el periodo de tratamiento cuando se comparó con las ratas OVX Después del final del tratamiento, la TST regresa a los valores de TST normales de ratas OVX de aproximadamente 28-29°C En 30 y 100 mg/kg i p significativamente se restablece la caída en la TST A partir del día 2 hacia adelante el maleato de S-mirtazapina en 30 y 100 mg/kg i p mostró una TST menor (2-4°C) que el grupo operado simulado En 30 mg/kg i p en el día 5 la TST fue diferente estadísticamente de manera significativa del grupo placebo simulado operado Después del final del tratamiento, la TST del grupo de 30 mg/kg i p , volvió a
los valores normales de ratas OVX mientras que la TST de 100 mg/kg i.p del grupo permaneció hasta 2 días después del final del tratamiento en un nivel inferior Después del tratamiento durante 5 días consecutivos la dosis inferior (10 mg/kg) no mostró ningún efecto comparado al de las ratas OVX En 30 y 100 mg/kg i p una disminución significativa de la temperatura de piel de la cola comparada al del grupo OVX La TST de 30 mg/kg i p del grupo también fue estadísticamente de manera significativa inferior del grupo simulado operado La actividad locomotora de las ratas OVX y operadas simuladas tratadas con vehículo fluctúo alrededor de 1 2 cpm durante el experimento El tratamiento de las ratas OVX con maleato de S-mirtazapina 10 mg/kg/día mostró solamente un efecto en la actividad locomotora después del primer tratamiento Durante el resto del experimento la actividad locomotora de las ratas permaneció en el nivel de las ratas OVX tratadas con placebo El maleato de S-mirtazapina administrado a dosis de 30 y 100 mg/kg i p causó una disminución de la actividad a aproximadamente 05 cpm La disminución de la actividad locomotora se consideró el primer tratamiento en adelante. Al final del período de tratamiento, la actividad locomotora de las ratas tratadas con 30 mg/kg i p de maleato de S-mirtazapina, permaneció en el nivel de aproximadamente 05 cpm mientras que la actividad locomotora de las ratas tratadas con 100 mg/kg i p , aumentó al nivel de las ratas tratadas con vehículo No se observó ningún efecto estadísticamente
significativo del maleato de mirtazapina después de 5 días de tratamiento en cualquier grupo de dosis cuando se comparó con el grupo placebo de OVX aunque a 30 mg/kg i.p., se observó una caída del 50% en la actividad locomotora. Conclusión: Este método demostró un efecto contra el sofoco a niveles de dosis de 30 y 100 mg/kg en ratas. El modelo se puede extrapolar a los receptores humanos, aunque el nivel de dosis exacto no es predictivo para el nivel de dosis adecuado en humanos. En general las ratas tienden a mostrar los efectos relevantes a niveles de dosis mucho mayores que los niveles de dosis necesitados en humanos. Ejemplo 2 Receptores Humanos Los efectos benéficos del tratamiento con maleato de S-mirtazapina pueden demostrarse con el siguiente método. Los pacientes son mujeres postmenopáusicas, definidos como: 12 meses de amenorrea espontánea o 6 meses de amenorrea espontánea con los niveles de suero FSH > 40 mlU/ml o 6 semanas de ooforectomía bilateral post-quírúrgica con o sin histerectomía. En caso de que el estado menopáusico de un sujeto sea confuso debido a una histerectomía, el nivel de FSH suero debe ser > 40 mlU/ml. Si la fecha de la última menstruación no está clara debido al uso de la hormona perimenopáusica, entonces el sujeto debe tener un nivel de FSH suero > 40 mlU/ml después de terminar un período de reposo farmacológico. Solamente los receptores dentro del grupo de edad
de 40 - 65 años y con índice de masa corporal entre 18 y 32 se incluyen en la prueba Los pacientes tienen por lo menos 7 sofocos moderados a severos por día o 50 por semana, como se cuantifica a partir de los registros día a día durante por lo menos 7 días que preceden la aleatopzación a la medicación del ensayo Los grupos de pacientes reciben unidades de dosificación que contienen 225, 45, 9 ó 18 mg de S-mirtazapina (peso de la base) en la forma de maleato de S-mirtazapina como tabletas encapsuladas con el almidón de maíz y monohidrato de lactosa como excipientes principal para la toma oral Los sujetos se instruyen para tomar una cápsula por la tarde antes de dormir Definiciones Línea base la última valoración antes de la primera administración del fármaco Período en tratamiento el período del primero a e incluyendo la última administración de fármaco más un día La frecuencia y severidad de sofocos se evalúa vía las agendas electrónicas completadas diariamente por los sujetos durante los períodos de pretratamiento y tratamiento La severidad de los sofocos se evalúa por los sujetos como ligero, moderado, severo utilizando las siguientes definiciones de referencia. Ligero sensación del calor sin sudar Moderado sensación del calor con sudoración, capaz de continuar la actividad Severo sensación del calor con sudoración, que causa la
cesación de la actividad Si no hay sofocos experimentados, esto debe registrarse como ninguna sensación de calor. La eficacia puede determinarse registrando los padecimientos vasomotores registrados por el sujeto usando una tarjeta de agenda electrónica (PAD). El número y severidad (ligero, moderado, o severo) de síntomas vasomotores necesitan registrarse por los sujetos en base diaria durante la investigación y durante el período de tratamiento completo de 12 semanas. En la visita de la línea base la frecuencia de sofocos de moderados a severos será examinada para los últimos siete días completos que preceden la visita de línea base para confirmar la elegibilidad del sujeto para la inclusión en la prueba. Los conteos de la línea base se basan en los últimos 7 días de los síntomas vasomotores sín-faltas registrados antes de la forma aleatoria. Para cada semana, el número total de síntomas vasomotores de moderado a severo, un Conteo de Severidad A, y un Conteo del Compuesto A pueden calcularse usando las fórmulas como se presenta a continuación: Conteo de frecuencia A = (número de síntomas vasomotores moderados) + (número de síntomas vasomotores severos) Conteo de severidad A = (número de síntomas vasomotores moderados) x 1 + (número de síntomas vasomotores severos) x 2 dividido por el número Total de síntomas vasomotores de moderados/severos
Conteo compuesto A = (número de síntomas vasomotores moderados) x 1 + (número de síntomas vasomotores severos) x 2 Observe que el conteo del compuesto A iguala el conteo de severidad A del conteo de frecuencia A y por lo tanto el conteo del compuesto A es particularmente mayor para los sujetos que experimentan muchos síntomas vasomotores severos. Las siguientes variables de eficacia basadas en síntomas vasomotores de ligeros a severos también pueden derivarse y analizarse: Conteo de frecuencia B = (Número de síntomas vasomotores ligeros) + (Número de síntomas vasomotores moderados) + (Número de síntomas vasomotores severos) Conteo de severidad B = (Número de síntomas vasomotores ligeros) + (Número de síntomas vasomotores moderados) x 2 + (Número de síntomas vasomotores severos) x 3 dividido por el Número total de síntomas vasomotores Conteo compuesto B = (Número de síntomas vasomotores ligeros) + (Número de síntomas vasomotores moderados) x 2 + (número de síntomas vasomotores severos) x 3 La frecuencia de síntomas vasomotores, los conteos de severidad A y B, y los conteos de compuesto A y B no se calcularán para los días con los datos de los síntomas vasomotores faltantes para todos los niveles de la severidad relevantes para el conteo (de otra manera 0 será asumido). Cuando el número total de síntomas vasomotores relevantes igual a cero, el conteo de severidad del
compuesto asociado será ajustado por faltar Favor de observar que el Conteo del compuesto B iguala el Conteo de severidad B por tiempos del Conteo de frecuencia B Los Conteo de frecuencia A y B, y el Conteo del compuesto A y B serán expresados como promedios diarios (divididos por el número de días con la información no faltante) Los conteos de severidad A y B, por otra parte, son sin dimensiones y no necesitará dividirse como tal Por otra parte, estos no se calculan intencionalmente en una base diana (y después promediados) puesto que tales conteos de severidad diaria serán altamente sensibles a las frecuencias diarias inferiores y por lo tanto influenciarían en gran parte el promedio Variables de eficacia primarias Los 4 parámetros de eficacia co-ppmapos pueden estar, en orden de jerarquía, los cambios de la línea base del 1 Frecuencia diaria promedio de sofocos moderados y/o severos en la semana 4, 2 Frecuencia diaria promedio de sofocos moderados y/o severos en la semana 12 (mantenimiento), 3 Conteo de severidad B en la semana 4, y 4 Conteo de severidad B en la semana 12, durante los días en-tratamiento disponibles en los cuales los síntomas vasomotores se registraron a partir de la semana respectiva usando la aproximación de la última observación llevada hacia adelante (LOCF). Los valores de la línea base requeridos se determinan como,
respectivamente, el número diario promedio de síntomas vasomotores moderados a severos y el conteo de severidad B durante al menos 7 días de pre-tratamiento sin-falla (es decir antes del día 1) en el cual los síntomas vasomotores se registraron Datos Faltantes Para cada semana los últimos 7 días con datos no faltantes se utilizaran, tomando los datos hasta e incluyendo 21 días antes del inicio de la semana (o hasta el día 1, cualquier límite que venga primero) Solamente si durante la semana de tratamiento respectiva no se registró ninguno de los síntomas vasomotores de la variable de eficacia de la semana en-tratamiento anterior, se continuara Los valores de línea base por lo tanto no se continuarán, pero el análisis de sensibilidad se realizará llevando los valores de línea base hacia adelante para los sujetos con mediciones sin linea base posterior Vapable(s) de eficacia secundaria Las variables de eficacia secundaria son cambios de la línea base con respecto a 1) La frecuencia diaria total promedio de los síntomas vasomotores moderados/severos por semana de tratamiento consecutiva (con excepción de la semana 4 y 12), 2) El conteo de severidad A de síntomas vasomotores por semana de tratamiento consecutiva, 3) El conteo del compuesto promedio A de síntomas vasomotores por semana de tratamiento consecutiva, 4) La frecuencia diaria total promedio de los síntomas
vasomotores hgero/moderado/severo por semana de tratamiento consecutiva, 5) El conteo de severidad B de síntomas vasomotores por semana de tratamiento consecutiva (con excepción de la semana 4 y semana 12), 6) El conteo compuesto promedio B de síntomas vasomotores por semana de tratamiento consecutiva, 7) El número de respondedores, definido como sujetos con una reducción de por lo menos 50% en la frecuencia diana promedio de los síntomas vasomotores moderados/severos comparados a la línea base, por semana de tratamiento consecutiva 8) el número de receptores, definido como sujetos con la mayoría de un sofoco moderado o severo por día en promedio, por semana de tratamiento consecutiva,
Ventanas de valoración que se pueden utilizar en el análisis de eficacia Semana de Valoración Día Línea Base Últimos 7 días no-faltantes antes del día 1 Semana 1 2a-8 Semana 2 9-15 Semana 3 16-22 Semana 4 (punto de tiempo primario) 23-29 Semana 5 30-36 Semana 6 37-43
Semana 7 44-50 Semana 8 51-57 Semana 9 58-64 Semana 10 65-71 Semana 11 72-78 Semana 12 79-85 a La primera toma de la cápsula ocurre por la tarde del día 1 y los síntomas vasomotores registrados por lo tanto se deben considerar como el pre-tratamiento. Otras variables Cuestionario de Salud de las Mujeres La calidad de vida relacionada a la salud se puede determinar en la línea base, la semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12 se visitan por un cuestionario auto-administrado (WHQ). El WHQ consiste en 36 artículos medidos en una escala de 4-puntos y divididos en 9 anotaciones secundarias. Cada artículo puede ser anotado como sigue: 'sí definitivamente =1', 'Sí algunas veces = 2', 'No demasiado = 3' y 'No del todo = 4'. Cada conteo se transforma a un valor '1' para los conteos '1' y 2', y a un valor '0' para los conteos '3' y '4'. Los artículos 7, 10, 21, 25, 31 y 32 se expresan positivamente mientras que el resto de los artículos se expresan negativamente. Por lo tanto estos seis artículos se transforman en orden inverso. Los nueve subconteos se calculan en conteos transformados como sigue:
a) síntomas somáticos (suma de los artículos 14, 15, 16, 18, 23, 30, / 7 b) humor depresivo (suma de los artículos 3, 5, 7*, 8, 10*, 12, 25*)/7 c) memoria/concentración (suma de los artículos 20, 33, 36) / 3 d) ansiedad/miedos (suma de los artículos 2, 4, 6, 9) / 4 e) comportamiento sexual 9) (suma de los artículos 24, 31*t, 34f)/3 f) síntomas vasomotores (suma de los artículos 19, 27) / 2 g) problemas del sueño (suma de los artículos 1, 11, 29) / 3 h) problemas menstruales (suma de los artículos 17, 22, 26, 28 ) / 4 i) atracción (suma de los artículos 21*, 32*) / 2 *) artículos que se anotan en orden inverso t) Cuando ambas variables 31 y 34 no se ingresan (por ejemplo el sujeto no es sexualmente activo), la subescala del comportamiento sexual no será calculada Cada subconteo por lo tanto va de 0 a 1, donde son mejores los conteos más bajos. Los nueve subconteos (síntomas somáticos, humor depresivo, memoria/concentración, ansiedad/miedos, comportamiento sexual, síntomas vasomotores, problemas del sueño, menstruales, y de atracción) pueden demostrar diversos efectos en los grupos de tratamiento.