RU2750670C2 - Композиция с задержанным высвобождением, содержащая микронизированный толкапон - Google Patents
Композиция с задержанным высвобождением, содержащая микронизированный толкапон Download PDFInfo
- Publication number
- RU2750670C2 RU2750670C2 RU2019103647A RU2019103647A RU2750670C2 RU 2750670 C2 RU2750670 C2 RU 2750670C2 RU 2019103647 A RU2019103647 A RU 2019103647A RU 2019103647 A RU2019103647 A RU 2019103647A RU 2750670 C2 RU2750670 C2 RU 2750670C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tolcapone
- tablet
- cellulose
- transthyretin
- release
- Prior art date
Links
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 61
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 6
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000671819 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 36 Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100040109 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 36 Human genes 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 2
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 2
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к таблетке с замедленным высвобождением для предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, содержащей микронизированный толкапон, целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, и микрокристаллической целлюлозы, а также относится к способу предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, а также к применению микронизированного толкапона, а также к фармацевтической композиции в форме таблетки и способу изготовления таблетки. Группа изобретений обеспечивает получение таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащей толкапон. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 8 табл., 1 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям с замедленным высвобождением, содержащим микронизированный толкапон.
Терапевтическое соединение (3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)(4-метилфенил)метанон, чаще известное как толкапон, описывается в патенте США №5236952.
Распространяемые в настоящее время на рынке препараты толкапона представляют собой 100 мг и 200 мг таблетки, покрытые пленкой. Толкапон распространяется на рынке во многих странах под торговым названием TASMAR®. TASMAR® представляет собой таблетку, которая используется для перорального введения. Указанная таблетка изготовляется посредством способа, включающего гранулирование толкапона и последующее смешивание указанных гранул с внегранулярными эксципиентами. Данную смесь затем прессуют в таблетку с немедленным высвобождением.
Существует потребность в таблетке с пролонгированным высвобождением, содержащей толкапон, например, для уменьшения пиковой концентрации в плазме и для поддержания терапевтических уровней в плазме в течение длительного периода времени. В частности, существует потребность в таблетке с пролонгированным высвобождением, содержащей толкапон, которую можно изготовлять способом прямого прессования, т.е. способом, который не включает получение гранул, содержащих толкапон и другие эксципиенты, и последующее смешивание указанных гранул с внегранулярными эксципиентами до прессования в таблетки.
Целью настоящего изобретения является предложение препарата толкапона с замедленным высвобождением, предпочтительно в форме таблетки. Другой целью настоящего изобретения является предложение препарата с замедленным высвобождением в форме таблетки, изготовленной посредством применения способа прямого прессования. Другой целью настоящего изобретения является предложение способа предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, препарата толкапона с замедленным высвобождением. Еще одной другой целью настоящего изобретения является предложение применения микронизированного толкапона вместе с замедлителем высвобождения и связующим веществом для изготовления лекарственного средства в форме таблетки для лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином. Еще одной другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции в виде таблетки с замедленным высвобождением, которая используется в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.
Неожиданно обнаружили то, что микронизированный толкапон может давать преимущества для приготовления композиции с замедленным высвобождением, так как, довольно неожиданно, композиции, содержащие микронизированный толкапон, демонстрируют более медленное высвобождение активного ингредиента, чем идентичные композиции, в которые толкапон включается в немикронизированной форме.
Это является совершенно неожиданным, так как очень хорошо известно то, что уменьшение размера частиц продукта, например, посредством микронизации, приводит к увеличению удельной площади поверхности продукта и, следовательно, к увеличению скорости растворения указанного продукта.
Среди преимуществ применения микронизированного толкапона в композициях, разработанных для замедленного высвобождения указанного толкапона, можно упомянуть то, что время, необходимое для высвобождения 80% продукта, может быть увеличено по сравнению с идентичными препаратами, в которых толкапон используется в немикронизированной форме.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретение относится к таблеткам с модифицированным высвобождением, которые содержат толкапон в микронизированной форме. Количество толкапона в таблетках может варьировать от 5 до 80% композиции по массе. Остаток таблетки может быть составлен из по меньшей мере одного замедлителя высвобождения. В конкретном аспекте настоящего изобретения замедлитель высвобождения представляет собой водорастворимый, набухающий в воде и/или нерастворимый в воде полимер. Особенно полезными в качестве замедлителей высвобождения являются целлюлозные полимеры, такие как этил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и/или гид роксипропил метил целлюлоза. Вышеупомянутые таблетки можно преимущественно получать посредством способа прямого прессования.
Во втором аспекте настоящего изобретения в изобетении описан способ изготовления таблеток толкапона с замедленным высвобождением. В конкретном воплощении толкапон смешивается с замедлителем высвобождения и, возможно, с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами с использованием любого смешивающего оборудования, такого как двухконусный барабан. Образующаяся смесь может прессоваться в таблетки.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества таблетки по первому аспекту, описанному выше.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к применению микронизированного толкапона вместе с замедлителем высвобождения и связующим веществом для изготовления лекарственного средства в форме таблетки, как определено в первом аспекте, для лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, как определено в первом аспекте, которая используется в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Сопровождающие графические материалы, которые включены в и составляют часть данного описания изобретения, иллюстрируют типичные воплощения настоящего изобретения.
На ФИГ. 1 показан график, показывающий профили растворения для типичных воплощений согласно настоящему изобретению, как раскрыто в Примерах 3 и 4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к таблеткам толкапона с замедленным высвобождением, которые содержат толкапон, замедлитель высвобождения, и к способу получения таких таблеток. Таблетки с замедленным высвобождением возможно могут дополнительно содержать связующие вещества, пластификаторы, разрыхлители и/или смазывающие вещества.
Подразумевается то, что термин «таблетка» в том виде, в котором он используется в данном документе, охватывает прессованные фармацевтические лекарственные формы всех форм и размеров, непокрытые или покрытые.
Термин «фармацевтически приемлемый» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к тем соединениям, композициям и/или лекарственным формам, которые, в пределах обоснованного медицинского решения, подходят для контакта с тканями млекопитающих, особенно людей, без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа и других проблемных осложнений соразмерно разумному соотношению польза/риск. В частности, любое соединение, которое было одобрено для применения у человека или ветеринарного применения, представляет собой «фармацевтически приемлемое» соединение.
Термин «толкапон» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к свободной фенольной форме толкапона или к ее фармацевтически приемлемой соли.
Термины «толкапон в микронизированной форме» и «микронизированный толкапон» в том виде, в котором они используются в данном документе, используются взаимозаменяемо для обозначения твердой формы толкапона, имеющей Dv,0.9 не больше, чем 70 мкм, предпочтительно не больше, чем 60 мкм и наиболее предпочтительно не больше, чем 55 мкм. Dv,0.9 может быть определен согласно общему способу, описанному в разделе 2.9.31 Европейской Фармакопеи, в частности, с использованием лазерного анализатора размера частиц MASTERSIZER 2000 от Malvern, характерной особенностью которого является блок для влажной дисперсии HYDRO 2000 SM для малых объемов образца.
Толкапон присутствует в таблетках по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Такое терапевтически эффективное количество или концентрация известны обычному специалисту в данной области как количество или концентрация, которые варьируют, в зависимости от используемого терапевтического соединения и показания, которое рассматривается. Например, согласно настоящему изобретению толкапон может присутствовать в количестве от 5% до 80% от массы таблетки. В одном воплощении толкапон может присутствовать в количестве по массе от 10% до примерно 70% от массы таблетки. В одном воплощении толкапон может присутствовать в количестве по массе от примерно 20% до примерно 60% от массы таблетки. В одном воплощении толкапон может присутствовать в количестве по массе от примерно 30% до примерно 50% от массы таблетки.
Термин «замедленное высвобождение» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к постепенному, но непрерывному или замедленному (задержанному) высвобождению содержимого толкапона на протяжении относительно длительного времени после перорального приема, как, например, к медленному высвобождению толкапона, например, не больше, чем 90%, предпочтительно не больше, чем 80% в пределах относительно длительного периода времени, например, в пределах 3 часов, предпочтительно 4 часов и более предпочтительно 5 часов после перорального приема. Особенно полезными условиями для замедленного высвобождения является высвобождение не больше, чем 90% толкапона в пределах 5 часов после перорального приема.
Поскольку измерение высвобождения толкапона из таблетки после перорального приема является затруднительным, для целей настоящего изобретения рассматривается то, что таблетка демонстрирует профиль «замедленного высвобождения», когда доля толкапона, растворенного через 5 часов в условиях монографии по толкапону USP36, не больше, чем 90%, предпочтительно не больше, чем 80% от общего количества толкапона в таблетке.
Термин «замедлитель высвобождения» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к любому материалу или веществу, которое замедляет высвобождение толкапона из таблетки при пероральном приеме таблетки. Замедлитель высвобождения типично представляет собой целлюлозный полимер.
Термин «целлюлозный полимер» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к сложным эфирам целлюлозы и простым эфирам целлюлозы (например, метил целлюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозам (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозам (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталатам целлюлозы (например, целлюлозы ацетатфталат и гидроксипропилметилцеллюлозы фталат) и сукцинатам целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат или гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат).
В одном воплощении настоящего изобретения «замедлитель высвобождения» представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
Термин «прямое прессование» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к способу таблетирования, в котором таблетка или любая другая прессованная лекарственная форма делается способом, включающим стадии сухого смешивания компонентов препарата и прессования сухой смеси с образованием препарата.
Термин «подходящее смешивающее оборуование» в том виде, в котором он используется в данном документе, обозначает оборудование, которое может использоваться для смешивания твердых ингредиентов в отсутствие любого жидкого или текучего ингредиента. Примерами такого оборудования являются ленточный блендер, V-образный блендер, конический винтовой блендер, винтовой блендер, двухконусный блендер, планетарный смеситель, лопаточный смеситель, барабанный блендер, миксер с большим усилием сдвига и двухконусный барабан.
Термин «прямое прессование» в том виде, в котором он используется в данном документе, относится к следующему способу смешивания, который включает стадии:
(а) предоставления двух или более чем двух твердых компонентов (таких как толкапон, по меньшей мере один замедлитель высвобождения и, возможно, связующее вещество, смазывающее вещество и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты)
(б) образования смеси с компонентами стадии (а) с использованием любого подходящего смешивающего оборудования в отсутствие любого жидкого ингредиента,
(в) заполнения смеси стадии (б) в пресс-форму и ее прессование с использованием пуансона.
Термин «твердое вещество» в том виде, в котором он используется в данном документе, обозначает любое вещество, которое является твердым при комнатной температуре (25°С).
Термин «жидкость» в том виде, в котором он используется в данном документе, обозначает любое вещество, которое является жидким при комнатной температуре (25°С).
Примеры фармацевтически приемлемых связующих веществ включают крахмалы; целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, AVICEL РН от FMC (Филадельфия, РА), сахарозу; декстрозу; кукурузный сироп; полисахариды и желатин, но не ограничиваются ими. Связующее вещество может присутствовать в количестве от примерно 0% до примерно 65%, например, 20-50% от массы композиции.
Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ включают коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния и оксид магния, но не ограничиваются ими. Смазывающее вещество может присутствовать в количестве от примерно 0% до примерно 5% от массы композиции. В одном воплощении смазывающее вещество может приутствовать в количестве от примерно 0,1% до примерно 1,5% от массы композиции.
В одном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит целлюлозный полимер, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве замедлителя высвобождения.
В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит микрокисталлическую целлюлозу в качестве связующего вещества.
В другом воплощении настоящего изобретения толкапон, используемый в изготовлении таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv,0.9 не больше, чем 70 мкм.
В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит от 5% до 80% толкапона по массе.
В другом воплощении настоящего изобретения таблетка отличается тем, что доля толкапона, растворившегося через 5 часов в условиях монографии по толкапону USP36, не больше, чем 90% от общего количества толкапона в таблетке.
В другом воплощении настоящего изобретения таблетка отличается тем, что она демонстрирует такое высвобождение толкапона, что не больше, чем 90% высвобождается на протяжении периода, начинающегося с перорального приема и заканчивающегося через 5 часов после перорального приема.
В другом воплощении настоящего изобретения толкапон, используемый в изготовлении таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv,0.5 больше, чем 10 мкм, но не больше, чем 80 мкм.
В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу.
В другом воплощении настоящего изобретения таблетка содержит толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния.
В одном воплощении настоящего изобретения данные таблетки содержат:
а) от 5 до 80% по массе, например, от 14 до 41% по массе толкапона
б) от 20 до 36% гидроксипропилметилцеллюлозы, такой как, например, Methocel® K 100 M
в) от 8 до 65% по массе, например, от 36 до 49% по массе микрокристаллической целлюлозы, такой как, например, Vivapur® 102
г) от 0,1 до 3% по массе, например, от 0,1 до 1,4% по массе талька
д) от 0,03 до 2% по массе, например, от 0,03 до 0,7% по массе стеарата магния
е) от 0,06 до 0,8% по массе, например, от 0,26 до 0,42% по массе безводного коллоидного диоксида кремния.
В одном воплощении настоящего изобретения таблетки весят от 750 до 850 мг и содержат:
а) от 50 до 500 мг, например, от 250 до 350 мг толкапона
б) от 160 до 280 мг, например, от 160 до 260 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, такой как, например, Methocel® K 100 М
в) от 50 до 500 мг, например, от 260 до 350 мг микрокристаллической целлюлозы, такой как, например, Vivapur® 102
г) от 0,1 до 20 мг, например, от 0,1 до 10 мг талька
д) от 0,2 до 10 мг, например, от 0,4 до 6 мг стеарата магния
е) от 0,6 до 6 мг, например, от 2 до 3 мг безводного коллоидного диоксида кремния.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к таблетке, как определено ранее, для применения в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, такого как семейная амилоидная полинейропатия, старческий системный амилоидоз, лептоменингеальный амилоидоз, семейная амилоидная кардиомиопатия.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления таблетки, как определено ранее, включающему следующие стадии:
а) предоставление толкапона, замедлителя высвобождения и связующего вещества
б) возможно просеивание ингредиентов стадии а) ситом, имеющим 5 мм отверстия
в) смешивание ингредиентов стадии б)
г) прессование ингредиентов стадии в) с образованием таблеток.
ПРИМЕРЫ
Определение размера частиц толкапона
Измерение размера частиц (Dv,0.1, Dv,0.5, Dv,0.9 и Dv,1.0) можно осуществлять согласно общему способу, описанному в разделе 2.9.31 Европейской Фармакопеи, в частности, с использованием лазерного анализатора размера частиц MASTERSIZER 2000 от Malvern, характерной особенностью которого является блок для влажной дисперсии HYDRO 2000 SM для малых объемов образца.
- Вещество:
- Образец: суспензия толкапона
- Индекс преломления: 1,59 (по умолчанию)
- Диспергент: вода для инъекции
- Индекс преломления: 1,33
- Циклы:
- Измерения для каждой аликвоты: 3
- Лаг-период: 12 с
- Скорость перемешивания насоса: 2500 об./мин
- Время измерения:
- Измерение: 12 с (в тройных повторностях)
- Захваты измерения: 12000
- Фон: 10 с
- Захваты фона: 10000
Для каждого образца получали три показания.
Измерения растворимости
Измерения растворимости проводятся с использованием протокола, описанного в Фармакопее США 36 с небольшими изменениями, такими как более длительные моменты времени.
Конкретными условиями, используемыми в измерениях, были:
Среда: 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8, содержащего 1% лаурилсульфата натрия.
Прибор 2: при 75 об./мин
Время: в разные интервалы от 0 до 1440 минут
Методика: определить количество растворенного толкапона посредством применения поглощения в УФ (ультрафиолет) при длине волны максимального поглощения примерно 271 нм на отфильтрованных частях опытного раствора, подходящим образом разведенного Средой, если необходимо, по сравнению со стандартным раствором, имеющим известную концентрацию толкапона RS по USP в той же самой Среде. Рассчитать количество толкапона, растворенного в каждой таблетке.
Общее. В следующих примерах таблетки с замедленным высвобождением получают с использованием следующего способа:
1. Ингредиенты взвешивают
2. Ингредиенты просеивают ситом с 5 мм отверстиями
3. Ингредиенты смешивают в двухконусном барабане при скорости вращения 20 об./мин на протяжении 10 минут
4. 800 мг образующейся смеси прессуют в эксцентриковом таблетировочном прессе BONALS с вытянутыми пуансонами размером 19 мм×10 мм без щели.
В следующих примерах распределение размера частиц немикронизованного толкапона характеризуется следующими параметрами:
В следующих примерах распределение размера частиц микронизованного толкапона характеризуется следующими параметрами:
Значение Dv,x показывает то, что х*100% объема частиц находится в частицах, которые меньше, чем данное значение. Таким образом, Dv,0.9 меньше, чем 54,33 мкм показывает то, что 90% объема частиц находится в частицах, которые меньше 54,33 мкм.
Пример 1:
(1) Methocel® K 100 М CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
Пример 2:
(1) Methocer K 100 M CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
Пример 3:
(1) Methocel® K 100 М CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
Пример 4:
(1) Methocel® K 100 М CR
(2) Vivapur® 102
(3) Aerosil® 200
Пример 5:
Профили растворения композиций Примера 3 и 4
Измерения растворимости проводили, следуя протоколу, описанному выше под заголовком «Измерения растворимости». Полученные данные обрабатывали посредством способа простой s регрессии, аппроксимируя эти данные к уравнению Лапласа [Y(% растворенного)=А⋅Х(время)в], которое является оптимальным для объяснения развития процесса растворения в пределах ограниченного интервала времени (от 50 до 650 минут).
Полученные результаты являются следующими:
Продукт Примера 3:
Откорректированное уравнение: Y=2,0656⋅Х0,3887
Регрессионный анализ - мультипликативная модель: Y=а*Х^b
Зависимая переменная: (Соед. 3)
Независимая переменная: (Время 3)
Выбранная переменная: Время 3>50 и Время 3<650
Коэффициент корреляции - 0,99824
Квадрат R - 99,6483 процентов
Из результатов дисперсионного анализа (ANOVA) откорректированной модели наблюдается то, что это объясняет 99,65% квадратичной вариации растворения как функции времени, приводя к коэффициенту корреляции г, равному 0,9982, между наблюдаемыми значениями и значениями, откорректированными с помощью данного уравнения. Таким образом, можно заключить то, что кинетика растворения продукта Примера 3 аппроксимируется математической моделью простой потенциальной регрессии с коэффициентом А, равным 2,0656, и степенью В, равной 0,3887.
Продукт Примера 4:
Откорректированное уравнение: Y=1,6295⋅Х0,4347
Регрессионный анализ - мультипликативная модель: Y=а*Х^b
Зависимая переменная: (Соед. 4)
Независимая переменная: (Время 4)
Выбранная переменная: Время 4>50 и Время 4<650
Коэффициент корреляции - 0,99861
Квадрат R - 99,7222 процентов
Из результатов дисперсионного анализа (ANOVA) откорректированной модели наблюдается то, что это объясняет 99,72% квадратичной вариации растворения как функции времени, приводя к коэффициенту корреляции г, равному 0,9986, между наблюдаемыми значениями и значениями, откорректированными с помощью данного уравнения. Таким образом, можно заключить то, что кинетика растворения продукта Примера 4 аппроксимируется математической моделью простой потенциальной регрессии с коэффициентом А, равным 1,6295, и степенью В, равной 0,4347.
Сравнение между профилями растворения композиций Примеров 3 и 4, откорректированных до потенциальной линейной регрессии
Сравнительное статистическое исследование проводится на основе доверительных интервалов при 95% для каждого экспериментального значения для определения того, существуют ли статистически значимые различия между кинетикой растворения препаратов Примеров 3 и 4 в пределах временного интервала от 50 минут до 650 минут. Поскольку данные интервалы не перекрываются друг с другом (что можно видеть при построении на графике указанных интервалов предсказания), можно заключить то, что имеются значимые различия между кинетикой растворения, полученной для каждого из препаратов.
Представление экспериментальных значений и откорректированных моделей и интервалов предсказания для доверительного интервала 95% представлено на Фиг. 1.
Отмечается то, что для всего исследованного экспериментального интервала откорректрованные значения растворения для композиции Примера 3, с доверительным интервалом 95%, выше, чем откорректрованные значения для композиции Примера 4. Таким образом, можно заключить то, что композиция Примера 3 (содержащая немикронизированный толкапон) демонстрирует более высокую скорость растворения, чем скорость растворения композиции Примера 4 (содержащей микронизированный толкапон).
Claims (24)
1. Таблетка с замедленным высвобождением для предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, содержащая микронизированный толкапон, целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, и микрокристаллическую целлюлозу.
2. Таблетка по п.1, в которой целлюлозный полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
3. Таблетка по п.1 или 2, в которой толкапон, используемый в изготовлении данной таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv0,9 составляет не больше 70 мкм.
4. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит от 5 до 80% толкапона по массе.
5. Таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она демонстрирует такое высвобождение толкапона, что не больше чем 90% высвобождается во время периода, начинающегося с перорального приема и заканчивающегося через 5 часов после перорального приема.
6. Таблетка по любому из пп.1-5, в которой толкапон, используемый в изготовлении таблетки, имеет распределение размера частиц, отличающееся тем, что его Dv0,5 составляет больше 10 мкм, но не больше 80 мкм.
7. Таблетка по любому из пп.1-6, содержащая толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу.
8. Таблетка по п.7, содержащая толкапон, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и безводный коллоидный диоксид кремния.
9. Таблетка по п.8, содержащая:
а) от 5 до 80 мас.% толкапона,
б) от 20 до 36 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы,
в) от 8 до 65 мас.% микрокристаллической целлюлозы,
г) от 0,1 до 3 мас.% талька,
д) от 0,03 до 2 мас.% стеарата магния,
е) от 0,06 до 0,8 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния.
10. Таблетка, как определено в любом из пп.1-9, для применения в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.
11. Способ предупреждения и/или лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества таблетки по любому из пп.1-9.
12. Применение микронизированного толкапона, наряду с замедлителем высвобождения и связующим веществом, для изготовления лекарственного средства в форме таблетки, как определено в любом из пп.2-9, для лечения амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.
13. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, как определено в любом из пп.1-9, которая используется в предупреждении и/или лечении амилоидоза, ассоциированного с транстиретином.
14. Способ изготовления таблетки, как определено в любом из пп.1-9, включающий следующие стадии:
а) берут микронизированный толкапон, целлюлозный полимер, выбранный из простых эфиров целлюлозы и сложных эфиров целлюлозы, и микрокристаллическую целлюлозу,
б) смешивают ингредиенты стадии а),
в) прессуют ингредиенты стадии б) с образованием таблеток.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий просеивание ингредиентов стадии а) ситом, имеющим 5 мм отверстия.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16382372.7 | 2016-07-29 | ||
| EP16382372.7A EP3275433A1 (en) | 2016-07-29 | 2016-07-29 | Sustained release composition comprising micronized tolcapone |
| PCT/EP2017/069168 WO2018019997A1 (en) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | Sustained release composition comprising micronized tolcapone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019103647A RU2019103647A (ru) | 2020-08-28 |
| RU2019103647A3 RU2019103647A3 (ru) | 2020-10-12 |
| RU2750670C2 true RU2750670C2 (ru) | 2021-06-30 |
Family
ID=56571284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019103647A RU2750670C2 (ru) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | Композиция с задержанным высвобождением, содержащая микронизированный толкапон |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11883538B2 (ru) |
| EP (2) | EP3275433A1 (ru) |
| JP (1) | JP7047236B2 (ru) |
| KR (1) | KR102484678B1 (ru) |
| CN (1) | CN109789100A (ru) |
| AU (1) | AU2017303333B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019001826A2 (ru) |
| CA (1) | CA3032211A1 (ru) |
| DK (1) | DK3490535T3 (ru) |
| ES (1) | ES2891355T3 (ru) |
| MX (1) | MX2019001190A (ru) |
| PT (1) | PT3490535T (ru) |
| RU (1) | RU2750670C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018019997A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052504A1 (en) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of (sub)micron sized particles by dissolving in compressed gas and surfactants |
| RU2197244C2 (ru) * | 1996-05-20 | 2003-01-27 | Джи.Ди.Сирл энд Ко. | Фармацевтическая композиция и фармацевтический препарат, содержащие калиевую, натриевую и трис соли оксапрозина, их применение для устранения или уменьшения боли у млекопитающего и для лечения воспаления и нарушений, связанных с воспалением у млекопитающего, способ получения фармацевтического препарата |
| US20100112053A1 (en) * | 2007-01-15 | 2010-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Gastric retention-type sustained-release levodopa preparation |
| WO2013060668A1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Som Innovation Biotech, S.L. | New therapy for transthyretin-associated amyloidosis |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| GB2348371B (en) * | 2000-03-14 | 2001-04-04 | Soares Da Silva Patricio | Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease |
| US20070218139A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-20 | Smith Thomas J | High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations |
| MX2007015377A (es) * | 2005-06-08 | 2008-02-14 | Orion Corp | Forma de dosificacion oral. |
| RS57047B1 (sr) * | 2010-11-15 | 2018-05-31 | Neuroderm Ltd | Neprekidno davanje l dope, inhibitora dopa dekarboksilaze, inhibitora katehol-o-metil transferaze i kompozicije za iste |
| US20130195973A1 (en) * | 2012-01-30 | 2013-08-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release pharmaceutical dosage forms of carbidopa and levodopa and process of preparation thereof |
| CN110935026A (zh) * | 2013-03-13 | 2020-03-31 | 纽罗德姆有限公司 | 帕金森病的治疗方法 |
| KR102457026B1 (ko) * | 2013-11-05 | 2022-10-21 | 신애질 코포레이션 | 입을 통한 연속적 약물 전달 |
| US10071069B2 (en) * | 2014-09-04 | 2018-09-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a COMT inhibitor and method of administration thereof |
-
2016
- 2016-07-29 EP EP16382372.7A patent/EP3275433A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-07-28 ES ES17743358T patent/ES2891355T3/es active Active
- 2017-07-28 RU RU2019103647A patent/RU2750670C2/ru active
- 2017-07-28 PT PT177433588T patent/PT3490535T/pt unknown
- 2017-07-28 US US16/321,336 patent/US11883538B2/en active Active
- 2017-07-28 AU AU2017303333A patent/AU2017303333B2/en active Active
- 2017-07-28 EP EP17743358.8A patent/EP3490535B1/en active Active
- 2017-07-28 CA CA3032211A patent/CA3032211A1/en active Pending
- 2017-07-28 KR KR1020197004664A patent/KR102484678B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-28 DK DK17743358.8T patent/DK3490535T3/da active
- 2017-07-28 MX MX2019001190A patent/MX2019001190A/es unknown
- 2017-07-28 CN CN201780060604.7A patent/CN109789100A/zh active Pending
- 2017-07-28 WO PCT/EP2017/069168 patent/WO2018019997A1/en unknown
- 2017-07-28 JP JP2019526375A patent/JP7047236B2/ja active Active
- 2017-07-28 BR BR112019001826-3A patent/BR112019001826A2/pt active Search and Examination
-
2024
- 2024-01-29 US US18/425,739 patent/US20240216282A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197244C2 (ru) * | 1996-05-20 | 2003-01-27 | Джи.Ди.Сирл энд Ко. | Фармацевтическая композиция и фармацевтический препарат, содержащие калиевую, натриевую и трис соли оксапрозина, их применение для устранения или уменьшения боли у млекопитающего и для лечения воспаления и нарушений, связанных с воспалением у млекопитающего, способ получения фармацевтического препарата |
| WO1999052504A1 (en) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of (sub)micron sized particles by dissolving in compressed gas and surfactants |
| US20100112053A1 (en) * | 2007-01-15 | 2010-05-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Gastric retention-type sustained-release levodopa preparation |
| WO2013060668A1 (en) * | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Som Innovation Biotech, S.L. | New therapy for transthyretin-associated amyloidosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3490535T3 (da) | 2021-10-04 |
| KR20190034563A (ko) | 2019-04-02 |
| AU2017303333B2 (en) | 2023-03-30 |
| RU2019103647A (ru) | 2020-08-28 |
| EP3490535A1 (en) | 2019-06-05 |
| CN109789100A (zh) | 2019-05-21 |
| ES2891355T3 (es) | 2022-01-27 |
| AU2017303333A1 (en) | 2019-03-14 |
| JP2019523305A (ja) | 2019-08-22 |
| WO2018019997A1 (en) | 2018-02-01 |
| PT3490535T (pt) | 2021-09-30 |
| EP3275433A1 (en) | 2018-01-31 |
| MX2019001190A (es) | 2019-09-06 |
| CA3032211A1 (en) | 2018-02-01 |
| EP3490535B1 (en) | 2021-07-14 |
| US11883538B2 (en) | 2024-01-30 |
| RU2019103647A3 (ru) | 2020-10-12 |
| KR102484678B1 (ko) | 2023-01-03 |
| US20240216282A1 (en) | 2024-07-04 |
| JP7047236B2 (ja) | 2022-04-05 |
| BR112019001826A2 (pt) | 2019-05-07 |
| US20190167596A1 (en) | 2019-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4757872B2 (ja) | プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用 | |
| CA2956527C (en) | Directly compressible polyvinyl alcohols | |
| AU2014225449B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| JP2017521472A (ja) | 微結晶性セルロースを含む直接圧縮可能な組成物 | |
| CN104398481A (zh) | 比拉斯汀口崩片及其制备方法 | |
| WO2006103551A1 (en) | Controlled release formulations of oxycodone | |
| RU2750670C2 (ru) | Композиция с задержанным высвобождением, содержащая микронизированный толкапон | |
| JP2017075138A (ja) | ジエノゲスト含有錠剤 | |
| JP6002869B1 (ja) | ジエノゲスト含有錠剤 | |
| WO2021148362A1 (en) | Directly compressible polymer combinations for matrix tablets with extended drug release | |
| EP2732812A1 (de) | Pramipexol-Retardtablettenformulierung | |
| WO2020249500A1 (en) | Stable tablet formulation of nifurtimox and process for producing the same | |
| CN115634208A (zh) | 一种帕罗西汀缓释片及其制备方法 | |
| JPH02282322A (ja) | 有効物質の浸食制御による放出システムおよびその製造方法 | |
| WO2017064815A1 (ja) | 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 | |
| GB2491205A (en) | Composition comprising bosentan and diluents |