ES2891355T3 - Composición de liberación sostenida que comprende tolcapona micronizada - Google Patents

Abstract

Un comprimido de liberación sostenida que comprende tolcapona micronizada, un retardador de liberación y un aglutinante.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de liberación sostenida que comprende tolcapona micronizada

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de liberación sostenida que comprenden tolcapona micronizada.

El compuesto terapéutico (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)(4-metilfenil)metanona, conocido más comúnmente como tolcapona, es descrito en el documento de EE. UU. No. 5,236,952.

Las formulaciones comercializadas actualmente de tolcapona son comprimidos de 100 mg y 200 mg recubiertos por película. La tolcapona es comercializada en muchos países bajo el nombre comercial TASMAR®. TASMAR® es un comprimido que es usado por administración oral. Dicho comprimido es manufacturado a través de un proceso que involucra la granulación de tolcapona y la subsiguiente mezcla de dichos gránulos con excipientes extragranulares. Luego la mezcla es comprimida hasta dar un comprimido de liberación inmediata. El documento de patente de EE. UU. 2010/0112053 divulga un comprimido de tolcapona con liberación sostenida.

Existe la necesidad por un comprimido de liberación extendida que comprenda tolcapona, por ejemplo, para disminuir la concentración pico en plasma y para mantener niveles terapéuticos en plasma por un periodo de tiempo prolongado. En particular, existe una necesidad por un comprimido de liberación extendida que comprenda tolcapona, que pueda ser manufacturado mediante un proceso de compresión directa, es decir, un proceso que no involucre la preparación de gránulos que comprenden tolcapona y otros excipientes, y la subsiguiente mezcla de dichos gránulos con excipientes extragranulares, antes de la compresión hasta dar comprimidos.

Es un objetivo de la presente invención suministrar una formulación de liberación sostenida para tolcapona, preferiblemente en la forma de un comprimido. Es un objetivo adicional de la presente invención suministrar una formulación de liberación sostenida, en la forma de un comprimido manufacturado usando un proceso de compresión directa. Es otro objeto de la presente invención suministrar un comprimido para uso en la prevención y/o tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere, de la formulación de liberación sostenida de tolcapona. Es todavía otro objeto de la presente invención suministrar el uso de tolcapona micronizada junto con un retardador de liberación y una aglutinante para la manufactura de un medicamento en la forma de un comprimido para el tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina. Es todavía otro objeto de la presente invención suministrar una composición farmacéutica en la forma de un comprimido de liberación sostenida, que es usado en la prevención y/o tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina.

Sorprendentemente, se ha hallado que la tolcapona micronizada puede suministrar ventajas para la formulación de una composición de liberación sostenida dado que, de modo bastante inesperado, las composiciones que comprenden tolcapona micronizada muestran una liberación más lenta del ingrediente activo, que composiciones idénticas en donde la tolcapona es incorporada en una forma no micronizada.

Esto es completamente inesperado, dado que es muy bien conocido que la reducción del tamaño de partícula de un producto, por ejemplo mediante micronización, da como resultado un incremento en el área superficial específica del producto y, en consecuencia, un incremento en la rata de disolución de dicho producto.

Entre las ventajas del uso de tolcapona micronizada en composiciones diseñadas para la liberación sostenida de dicha tolcapona, puede citarse que el tiempo necesario para la liberación de 80% del producto puede ser extendido, en comparación con formulaciones idénticas en donde la tolcapona es usada en forma no micronizada.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a comprimidos de liberación modificada, de acuerdo con las reivindicaciones, que contienen tolcapona en forma micronizada. La cantidad de tolcapona en los comprimidos puede variar de 5 a 80 % en peso de la composición. El balance del comprimido puede ser compuesto de por lo menos un retardador de liberación. En un aspecto particular de la presente invención, el retardador de liberación es un polímero soluble en agua, hinchable en agua y/o insoluble en agua. Son particularmente útiles como retardadores de liberación, los polímeros de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropil celulosa y/o hidroxipropil metil celulosa. Los comprimidos mencionados anteriormente pueden ser preparados ventajosamente a través de un proceso de compresión directa.

En un segundo aspecto de la presente invención, la invención delinea un método para la producción de comprimidos de liberación sostenidas de tolcapona. En una realización particular, se mezcla tolcapona con un retardador de liberación y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, usando un equipo de mezcla tal como un tambor bicónico. La mezcla resultante puede ser comprimida hasta dar tabletas.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un comprimido para uso en la previsión y/o tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere, de una cantidad efectiva de un comprimido de acuerdo con el primer aspecto descrito anteriormente.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso de tolcapona micronizada junto con un retardador de liberación y un aglutinante, para la manufactura de un medicamento en la forma de un comprimido, como se definió en el primer aspecto para el tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en la forma de un comprimido, como se definió en el primer aspecto, que es usado en la prevención y/o tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina.

Breve descripción de las figuras

Las figuras acompañantes, que son incorporadas en y constituyen una parte de la especificación, ilustran realizaciones ejemplares de la presente invención.

La FIG. 1 muestra una tabla que representa los perfiles de disolución de realizaciones ejemplares, de acuerdo con la presente invención, como se divulga en los ejemplos 3 y 4.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a comprimidos de liberación sostenida de tolcapona, que comprenden tolcapona, un retardador de liberación, aglutinante y a un proceso para la preparación de tales comprimidos. Los comprimidos de liberación sostenida pueden comprender adicionalmente de modo opcional más aglutinantes, plastificantes, agentes de desintegración y/o lubricantes.

Como se usa en esta memoria, se pretende que el término "comprimido" abarque formulaciones farmacéuticas de dosificación de todos los tamaños y formas, sea cubiertos o no recubiertos.

Como se usa en esta memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, composiciones y/o formas de dosificación, que son, dentro del alcance del juicio médico sensato, adecuados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas, de modo proporcional a una relación razonable beneficio/riesgo. En cualquier compuesto particular que ha sido aprobado para uso humano o veterinario, es un compuesto "farmacéuticamente aceptable".

Como se usa en esta memoria, el término "tolcapona" se refiere a la forma fenólica libre de tolcapona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Como se usan en esta memoria, los términos "tolcapona en forma micronizada" y "tolcapona micronizada" son usados de manera indiferente, para designar una forma sólida de tolcapona que tiene un Dv,o^.9 de no más de 70 pm, preferiblemente no más de 60 pm y con máxima preferencia no más de 55 pm. El Dv,o^.9 puede ser determinado de acuerdo con el método general descrito en la sección 2.9.31 de la European Pharmacopeia, en particular usando un equipo MASTERSIZER 2000 de análisis de tamaño de partícula por láser de la compañía Malvern, que cuenta con una unidad de dispersión en húmedo HYDRO 2000 SM para pequeños volúmenes de muestra.

La Tolcapona está presente en los comprimidos de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Alguien de destreza ordinaria de técnica sabe que tal cantidad o concentración terapéuticamente efectiva, como la cantidad o concentración, varía con el compuesto terapéutico que está en uso y la indicación que está siendo abordada. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, la Tolcapona puede estar presente en una cantidad de 5% a 80% en peso de comprimido. En una realización, la Tolcapona puede estar presente en una cantidad en peso de 10% a aproximadamente 70% en peso de comprimido. En una realización, la tolcapona puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de comprimido. En una realización, la tolcapona puede estar presente en una cantidad en peso de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% en peso de comprimido.

Como se usa en esta memoria, el término "liberación sostenida" se refiere a la liberación gradual pero continua o sostenida del contenido de tolcapona por un período relativamente extendido, después de la ingestión oral, tal como una liberación lenta de tolcapona, por ejemplo no más de 90%, preferiblemente no más de 80 % dentro de un período relativamente largo, por ejemplo, dentro de 3 horas, preferiblemente 4 horas y más preferiblemente 5 horas, después de la ingestión oral. Son condiciones particularmente útiles para la liberación sostenida, la liberación de no más de 90% de tolcapona en un periodo de 5 horas después de la ingestión oral.

Dado que es difícil la medición de la liberación de tolcapona desde un comprimido después de la ingestión oral, para el propósito de la presente invención, se considera que un comprimido exhibe un perfil de "liberación sostenida", cuando la proporción de tolcapona disuelta después de 5 horas en las condiciones de la monografía USP36 Tolcapona, no es mayor que 90%, preferiblemente no es mayor que 80% de la cantidad total de tolcapona en el comprimido.

Como se usa en esta memoria, el término "retardador de liberación" se refiere a cualquier material o sustancia que ralentiza la liberación de tolcapona desde un comprimido, cuando es ingerido oralmente. Típicamente, un retardador de liberación es un polímero de celulosa.

Como se usa en esta memoria, el término "polímero de celulosa" se refiere a ésteres de celulosa y éteres de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa y etilcelulosa) hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), ftalatos de celulosa (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa y ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa) y succinatos de celulosa (por ejemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa).

En una realización de la presente invención, el "retardador de liberación" es hidroxipropilmetilcelulosa.

Como se usa en esta memoria, el término "compresión directa" se refiere a un proceso de formación de comprimidos, en donde el comprimido o cualquier otra forma comprimida de dosificación es producido, mediante un proceso que comprende los pasos de mezcla en seco de los componentes de la formulación y compresión de la mezcla seca para formar la formulación.

Como se usa en esta memoria, el término "equipo adecuado de mezcla" es usado para designar un equipo que puede ser usado para mezclar ingredientes sólidos, en ausencia de cualquier ingrediente líquido o fluido. Los ejemplos de tal equipo son un mezclador de cinta, un mezclador en V, un mezclador de tornillo y cono, un mezclador de tornillo, un mezclador de cono doble, un mezclador planetario, un mezclador de paletas, un mezclador de tambor, un mezclador de cizallamiento elevado y un tambor bicónico.

Como se usa en esta memoria, el término "compresión directa" se refiere al siguiente proceso de composición que comprende los pasos de:

(a) suministro de dos o más componentes sólidos (tales como tolcapona, por lo menos un retardador de liberación, y opcionalmente, un lubricante, un aglutinante y otros excipientes farmacéuticamente aceptables)

(b) formación de una mezcla con los componentes del paso (a), usando cualquier equipo adecuado de mezcla, en ausencia de cualquier ingrediente líquido.

(c) llenado de la mezcla del paso (b) dentro de un troquel y compresión del mismo usando un punzón.

Como se usa en esta memoria, el término "sólido" es usado para designar cualquier material que es sólido a temperatura ambiente (25 °C).

Como se usa en esta memoria, el término "líquido" es usado para designar cualquier material que es líquido a temperatura ambiente (25 °C).

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, almidones; celulosas y derivados de la misma, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 65%, por ejemplo, 20-50% en peso de la composición.

Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio y óxido de magnesio. El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En una realización, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.5% en peso de la composición.

En una realización de la presente invención, el comprimido comprende un polímero de celulosa, preferiblemente seleccionado de entre el grupo que consiste en éteres de celulosa y ésteres de celulosa, más preferiblemente hidroxipropil metil celulosa, como retardador de liberación.

En otra realización de la presente invención, el comprimido comprende celulosa microcristalina como un aglutinante.

En otra realización de la presente invención, la tolcapona usada en la manufactura del comprimido tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque su Dv,^0.9 no es mayor a 70 pm.

En otra realización de la presente invención el comprimido comprende de 5% a 80% en peso de tolcapona.

En otra realización de la presente invención, el comprimido está caracterizado porque la proporción de tolcapona después de 5 horas en las condiciones de la monografía USP36 Tolcapone, es no es mayor que 90% de la cantidad total de tolcapona en el comprimido.

En otra realización de la presente invención, el comprimido se caracteriza porque muestra una liberación de tolcapona tal que no más de 90% es liberado durante el período que comienza con ingestión oral y termina 5 horas después de la ingestión oral.

En otra realización de la presente invención la tolcapona usada en la manufactura del comprimido, tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizada porque su Dv,^0.5 es mayor que 10 pm pero no es mayor que 80 pm.

En otra realización de la presente invención, el comprimido comprende tolcapona, hidroxipropilmetil celulosa y celulosa microcristalina.

En otra realización de la presente invención el comprimido comprende tolcapona, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina, talco, estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.

En una realización de la presente invención los comprimidos comprenden:

a) 5 a 80 % en peso, por ejemplo 14 a 41 % en peso de tolcapona

b) 20 a 36 % de hidroxipropilmetil celulosa tal como, por ejemplo, Methocel® K 100 M

c) 8 a 65 % en peso, por ejemplo 36 a 49 % en peso de celulosa microcristalina tal como, por ejemplo, Vivapur® 102 d) 0.1 a 3 % en peso, por ejemplo 0.1 a 1.4% en peso de talco

e) 0.03 a 2% en peso, por ejemplo 0.03 a 0.7 % en peso de estearato de magnesio

f) 0.06 a 0.8 % en peso por ejemplo 0.26 a 0.42 % en peso de sílice coloidal anhidra

En una realización de la presente invención los comprimidos pesan de 750 a 850 mg y comprenden:

a) 50 a 500 mg, por ejemplo 250 a 350 mg de tolcapona

b) 160 a 280 mg, por ejemplo 160 a 260 mg de hidroxipropilmetil celulosa tal como, por ejemplo, Methocel® K 100 M c) 50 a 500 mg, por ejemplo 260 a 350 mg de celulosa microcristalina tal como, por ejemplo, Vivapur® 102 d) 0.1 a 20 mg, por ejemplo 0.1 a 10 mg de talco

e) 0.2 a 10 mg, por ejemplo 0.4 a 6 mg de estearato de magnesio

f) 0.6 a 6 mg, por ejemplo 2 a 3 mg de sílice coloidal anhidra.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un comprimido como se define previamente, para uso en la prevención y/o tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina, tal como polineuropatía amiloide hereditaria, amiloidosis sistémica senil, amiloidosis leptomeningeal, cardiomiopatía amiloide hereditaria.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso que, para la manufactura de un comprimido como se definió anteriormente, comprende los pasos de:

a) suministro de tolcapona, un retardador de liberación y un aglutinante

b) opcionalmente cribado de los ingredientes del paso a) con una malla que tiene aberturas de 5 mm

c) mezcla de los ingredientes del paso b)

d) compresión de los ingredientes del paso c), para formar comprimidos.

Ejemplos

Determinación del tamaño de partícula de tolcapona

Medición del tamaño de partícula (Dv,⁰.¹, Dv,⁰⁵, Dv,^0.9 y Dv,¹.⁰) puede ser determinado de acuerdo con el método general descrito en la sección 2.9.31 de la European Pharmacopeia, en particular usando un equipo MASTERSIZER 2000 de análisis de tamaño de partícula por láser de la compañía Malvern, que cuenta con una unidad de dispersión en húmedo HYDRO 2000 SM para pequeños volúmenes de muestra.

- Material:

- Muestra: suspensión de Tolcapona

- Indice de educación: 1,59 (por defecto)

- Dispersante: agua para inyección

- Indice de refracción: 1,33

- Ciclos:

- Mediciones para cada alícuota: 3

- Tiempo de retraso: 12 s

- Velocidad de agitación de la bomba: 2500 rpm

- Tiempo de medición:

- Medición: 12 s (en triplicados)

- Rupturas de medición: 12000

- Fondo: 10 s

- Rupturas de fondo: 10000

Se realizan las lecturas para cada muestra.

Mediciones de solubilidad

Las mediciones de solubilidad son llevadas a cabo usando el protocolo descrito en la US Pharmacopeia USP 36 con cambios menores, tales como puntos de tiempo más largos.

Las condiciones específicas usadas en las mediciones fueron:

Medio: 900 ml de un amortiguador de fosfato con un pH de 6.8, que contenía 1% de lauril sulfato de sodio.

Aparato 2: a 75 rpm

Tiempo: a diferentes intervalos entre 0 y 1440 minutos

Procedimiento: determine la cantidad de Tolcapona disuelta empleando absorción de UV a la longitud de onda de máxima absorbancia a aproximadamente 271 nm sobre porciones filtradas de la solución que está en prueba, diluida de manera adecuada con medio, si es necesario, en comparación con una solución estándar que tiene una concentración conocida de Tolcapona RS USP en el mismo medio. Calcule la cantidad de tolcapona disuelta en cada comprimido.

General. en los siguientes ejemplos se preparan los comprimidos de liberación sostenida, usando el siguiente proceso: 1. Se pesan los ingredientes

2. Se criban los ingredientes con una malla con aberturas de 5 mm

3. Se mezclan los ingredientes en un tambor bicónico con una velocidad de rotación de 20 rpm durante 10 minutos 4. Se comprimen 800 mg de la mezcla resultante en una prensa BONALS excéntrica de formación de comprimidos con punzones oblongos que miden 19 mm x 10 mm, sin rendija.

En los siguientes ejemplos, la distribución de tamaño de partícula tolcapona no micronizada es caracterizada por los siguientes parámetros

En los siguientes ejemplos, la distribución de tamaño de partícula de tolcapona micronizada es caracterizada por los siguientes parámetros

El valor Dv,x indica que x*100% del volumen de las partículas está en las partículas que son más pequeñas que este valor. Así, Dv,^0.9 más bajo que 54.33 pm indica que 90 % del volumen de las partículas está en partículas que son más pequeñas que 54.33 pm.

Ejemplo 1:

Ejemplo 2:

Ejemplo 3:

Ejemplo 4:

Ejemplo 5:

Perfiles de disolución de las composiciones de los ejemplos 3 y 4

Se llevaron a cabo mediciones de solubilidad siguiendo el protocolo descrito anteriormente, bajo el encabezado "Mediciones de solubilidad". Los datos obtenidos fueron procesados mediante el método de regresión simple s, ajustando estos datos a una ecuación potencial [Y(% disuelta)=AX(tiempo)B], la cual es óptima para explicar la evolución del proceso de disolución, dentro de un intervalo limitado de tiempo (50 a 650 minutos).

Los resultados obtenidos son como sigue:

Producto del ejemplo 3:

Ecuación ajustada: Y = 2.0656 X03887

Análisis de regresión - modelo multiplicativo: Y = a*XAb

Análisis de varianza

A partir de los resultados del análisis de varianza (ANOVA) del modelo ajustado se observa que esto explica el 99.65% de la variación cuadrática de la disolución como una función de tiempo, dando como resultado un coeficiente de correlación r = 0.9982, entre los valores observados y valores ajustados con ayuda de la ecuación. Así, puede concluirse que la cinética de disolución del producto del ejemplo 3 se ajusta a un modelo matemático de regresión potencial simple con un coeficiente A=2.0656 y una potencia B=0.3887.

Producto del ejemplo 4:

Ecuación ajustada: Y = 1.6295 X04347

Análisis de regresión-modelo multiplicativo: Y = a*XAb

Análisis de varianza

A partir de los resultados del análisis de varianza (ANOVA) del modelo ajustado, se observa que esto explica el 99,72% de la variación cuadrática de disolución como una función del tiempo, dando como resultado un coeficiente de correlación r = 0.9986 entre los valores observados y valores ajustados con ayuda de la ecuación. Así, puede concluirse que la cinética de disolución del producto del ejemplo 4 se ajusta a un modelo matemático de regresión potencial simple con un coeficiente A=1.6295 y una potencia B=0.4347.

Comparación entre los perfiles de disolución de las composiciones de los ejemplos 3 y 4 ajustados a la regresión potencial lineal

Se lleva a cabo un estudio estadístico comparativo a base de intervalos de confianza de 95% para cada valor experimental, para determinar si existen diferencias estadísticamente significativas entre la cinética de disolución de las formulaciones de los ejemplos 3 y 4 dentro del intervalo de tiempo de 50 minutos a 650 minutos. En tanto estos intervalos no se superpongan uno a otro (lo cual puede ser visto cuando se grafican dichos intervalos de predicción), puede concluirse que existen diferencias significativas entre la cinética de disolución obtenida para cada una de las formulaciones.

La representación de los valores experimentales y los intervalos de modelos ajustados y predicción para un intervalo de confianza de 95% es presentada en la Figura 1.

Se nota que para la totalidad del intervalo experimental estudiado, los valores ajustados de disolución para la composición del ejemplo 3 son, con un intervalo de confianza de 95%, mayores que aquellos para la composición del ejemplo 4. Así, puede concluirse que la composición del ejemplo 3 (que comprende tolcapona no micronizada) muestra una rata de disolución mayor que el de la composición del ejemplo 4 (que comprende tolcapona micronizada).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido de liberación sostenida que comprende tolcapona micronizada, un retardador de liberación y un aglutinante.

2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el retardador de liberación es un polímero de celulosa.

3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el polímero de celulosa es seleccionado de entre el grupo consistente en éteres de celulosa y ésteres celulosa.

4. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el polímero de celulosa es hidroxipropil metil celulosa.

5. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el aglutinante es celulosa microcristalina.

6. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde la tolcapona usada en la manufactura del comprimido tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizado porque su Dv,^0.9 no es mayor que 70 |jm.

7. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque comprende de 5% a 80% en peso de tolcapona.

8. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque la proporción de tolcapona disuelta después de 5 horas en las condiciones de la monografía USP36 Tolcapona es no es mayor que 90% de la cantidad total de tolcapona en el comprimido.

9. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque muestra una liberación de tolcapona tal que no más de 90% es liberado durante el periodo que inicia con la ingestión oral y termina 5 horas después de la ingestión oral.

10. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde la tolcapona usada en la manufactura del comprimido tiene una distribución de tamaño de partícula caracterizado porque su Dv,^0.5 es mayor que 10 jm pero no es mayor que 80 jm .

11. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende tolcapona, hidroxipropilmetil celulosa y celulosa microcristalina, o tolcapona, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina, talco, estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.

12. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende:

a) 5 a 80 % en peso de tolcapona

b) 20 a 36 % en peso de hidroxipropilmetil celulosa

c) 8 a 65 % en peso de celulosa microcristalina

d) 0.1 a 3 % en peso de talco

e) 0.03 a 2 % en peso de estearato de magnesio

f) 0.06 a 0.8 % en peso de sílice coloidal anhidra

13. Un comprimido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en la prevención y/o tratamiento de una amiloidosis asociada con transtiretina.

14. Un proceso para la manufactura de un comprimido como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende los pasos de:

a) suministro de tolcapona, un retardador de liberación y un aglutinante

b) opcionalmente cribado de los ingredientes del paso a) con una malla que tiene aberturas de 5 mm

c) mezcla de los ingredientes del paso b)

d) compresión de los ingredientes del paso c) para formar comprimidos.