CN101103980A - 一种非索非那定的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非索非那定的药用组合物，该药物组合物包括非索非那定和至少一种药物上可接受的赋形剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗季节性变应性鼻炎和寻麻疹疾病的非索非那定的药用组合物，属于医药领域。
背景技术
变应性鼻炎是特异性个体接触酯酶原后由IgE介导的鼻黏膜反应性疾病，发病率有逐年增加的趋势，约有5％-50％。变应性鼻炎已成为一个亟待解决的全球性健康问题。其主要反应部位是鼻腔粘膜，以连续阵发性喷嚏、大量水样鼻涕、鼻痒及鼻阻为主要症状，以抗组胺药、类固醇激素为主要的对症治疗手段。
盐酸非索非那定，化学名为(±)-4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylemethyl)-1-piperidinyl]-butyl]-a，a-dimethyl benzeneacetic acid hydrochloride，H1受体拮抗剂，是第2代抗组胺药特非那定的活性代谢产物，为高效、高选择性外周H1受体拮抗剂。它保留了母体化合物特非那定的非镇静作用，但没有特非那定延长QT间期的不良反应，无明显镇静作用和心血管副作用，并具有一定的抗炎作用，用于治疗变应性疾病，如季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎和寻麻疹；其治疗作用机理是通过H1受体与组胺竞争效应细胞膜上的组胺受体而发挥其作用。非索非那定口服吸收迅速，约2.5小时达到血药峰值，服后1～2小时内可在皮肤表面检测到其抗组胺作用。仅有5％被代谢，其余则随胆汁和尿液排除。
盐酸非索非那定为白色或类白色晶型粉末，味苦，易溶于甲醇和乙醇，微溶于水，不溶于乙腈，说明掩味和提高固体制剂的溶出度，成为制剂研究的难点。
美国专利995975公开了一种口腔崩解片，将非索非那定粉末包衣，外加甜味剂、芳香剂，达到掩味的目的。同时与至少一种水溶性稀释剂(甘露醇、山梨醇、乳糖等)、崩解剂(交联羧甲基纤维素、交联聚维酮)混合均匀制备口腔崩解片可达到40秒即可崩解。
盐酸非索非那定片由印度Randaxy Laboratories公司生产并上市的产品，目前，国内进口上市的品种有胶囊剂、规格为60mg片剂，尚无盐酸非索非那定速释片的相关专利，申请人在大量实验的基础上，发明了一种溶出度较高的速释片，含盐酸非索非那定分别为60mg、120mg、180mg的速释片，便于不同患者服用。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶出度较高、含非索非那定量大、治疗季节性变应性鼻炎和寻麻疹疾病的非索非那定的药用组合物。
本发明提供一种非索非那定的药用组合物，该药物组合物包括非索非那定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂。
本发明提供一种非索非那定的药用组合物，作为适合本发明的盐酸非索非那定的用量为5％～50％重量份。
本发明提供一种非索非那定的药用组合物，其特征在于该组合物含有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
作为适合本发明的药用组合物进一步含有填充剂，可以特别提及的有乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙及其衍生物中的一种和/或几种，优选乳糖、微晶纤维素；用量为10％～90％重量份，优选30％～70％。
作为适合本发明的药用组合物进一步含有粘合剂，可以特别提及的有淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素(如：羟丙纤维素，羟乙纤维素和羟丙甲纤维素)水、不同浓度乙醇，优选水和不同浓度乙醇。
作为适合本发明的药用组合物进一步含有崩解剂，可以特别提及的有交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素中的一种和/或几种；用量为1％～10％重量份，优选2％～8％，优选交联羧甲基纤维素钠。
作为适合本发明的药用组合物进一步含有润滑剂，可以特别提及的有硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、月桂醇硫酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种和/或几种，优选硬脂酸镁；用量为0.1％～2.0％重量份，优选0.5％～1％。
本发明提供了一种制备盐酸非索非那定片的适合大生产化的制备方法，即将主药与填充剂、崩解剂(内加)、等混合后，通过普通湿法制粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入崩解剂(外加)和润滑剂混合均匀，压片得片芯，包衣即得。
附图说明
图1为实施例4与上市对照片的溶出曲线比较图
具体实施方式
下面通过实施例的方式对本发明做进一步说明，但不仅仅局限于以下实施例。
实施例1.
| 原辅料名称 | 百分比(％) | mg/片 |
| 盐酸非索非那定预胶化淀粉微晶纤维素PH101交联羧甲基淀粉钠(内加)交联羧甲基淀粉钠(外加)硬脂酸镁总计 | 242049331100 | 6050122.57.57.52.5250 |
制备工艺：
1.盐酸非索非那定粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料过80目筛，备用。
2.将盐酸非索非那定、预胶化淀粉、微晶纤维素PH101、交联羧甲基淀粉钠置快速搅拌制粒机中，混合均匀，得固体混合物。
3.将固体混合物中加入水为润湿剂，制备软材，过18目制湿颗粒，50℃烘箱中干燥至LOD值＜3％，24目筛整粒。
4.向干颗粒中加入计算量的交联羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。
实施例2.
| 原辅料名称 | 百分比(％) | mg/片 |
| 盐酸非索非那定预胶化淀粉微晶纤维素PH101交联羧甲基纤维素钠(内加)交联羧甲基纤维素钠(外加)硬脂酸镁总计 | 3420.0393.03.01.0100.0 | 12070135.510.510.53.5350 |
制备工艺：
1.盐酸非索非那定粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料过80目筛，备用。
2.将盐酸非索非那定、预胶化淀粉、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠置快速搅拌制粒机中，混合均匀，得固体混合物。
3.配制10％预胶化淀粉浆为粘合剂。
4.将固体混合物中加入粘合剂，制备软材，过18目制湿颗粒，50℃烘箱中干燥至LOD值＜3％，24目筛整粒。
5.向干颗粒中加入计算量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。
实施例3.
| 原辅料名称 | 百分比(％) | mg/片 |
| 盐酸非索非那定乳糖微晶纤维素PH101交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁总计 | 40.0032.0023.004.001.00100.00 | 180144.0103.518.04.5450 |
制备工艺：
1.盐酸非索非那定粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料过80目筛，备用。
2.将盐酸非索非那定、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠置快速搅拌制粒机中，混合均匀，得固体混合物。
3.将固体混合物中加入水，制备软材，过18目制湿颗粒，50℃烘箱中干燥至LOD值＜3％，24目筛整粒。
4.向干颗粒中加入计算量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。
实施例4.
| 原辅料名称 | 百分比(％) | mg/片 |
| 盐酸非索非那定乳糖微晶纤维素PH101交联羧甲基纤维素钠(内加)交联羧甲基纤维素钠(外加)硬脂酸镁总计 | 24.0039.0030.003.003.001.00100.0 | 6097.5757.57.52.5250 |
制备工艺：
1.盐酸非索非那定粉碎过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，其余辅料过80目筛，备用。
2.将盐酸非索非那定、乳糖、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠置快速搅拌制粒机中，混合均匀，得固体混合物。
3.配制30％(v/v)乙醇为润湿剂。将固体混合物中加入30％乙醇，制备软材，过18目制湿颗粒，50℃烘箱中干燥至LOD值＜3％，24目筛整粒。
4.向干颗粒中加入计算量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。
实施例4各项指标检测结果见表1.
| 检测项目 | 结果 |
| 颗粒休止角硬度片剂含量(％) | 32°60N99.86 |
实施例4与对照片溶出曲线比较
| 方法 | 溶出度％ | |||||||||||
| 5 | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | |||||||
| 编号 | 创新药 | 仿制药 | 创新药 | 仿制药 | 创新药 | 仿制药 | 创新药 | 仿制药 | 创新药 | 仿制药 | 创新药 | 仿制药 |
| 1 | 83.95 | 89.29 | 92.99 | 95.03 | 95.61 | 96.35 | 97.42 | 98.12 | 97.89 | 99.12 | 98.87 | 100.2 |
| 2 | 84.53 | 88.27 | 93.05 | 94.78 | 95.42 | 96.63 | 97.85 | 97.38 | 98.37 | 98.97 | 98.69 | 99.14 |
| 3 | 83.86 | 88.62 | 92.78 | 93.69 | 95.38 | 97.06 | 97.68 | 98.79 | 97.96 | 99.24 | 99.05 | 99.82 |
| 4 | 85.32 | 87.92 | 91.98 | 94.29 | 94.98 | 97.49 | 96.31 | 97.86 | 97.88 | 99.37 | 99.21 | 99.57 |
| 5 | 85.04 | 88.45 | 92.65 | 94.75 | 96.21 | 96.29 | 98.12 | 97.96 | 98.31 | 99.69 | 98.31 | 99.69 |
| 6 | 84.43 | 88.39 | 92.33 | 93.98 | 95.34 | 96.93 | 97.44 | 98.39 | 97.28 | 98.48 | 97.86 | 100.3 |
| 平均 | 84.51 | 88.49 | 92.63 | 94.42 | 95.49 | 96.79 | 97.74 | 98.08 | 97.95 | 99.15 | 98.67 | 99.79 |
| RSD | 0.69 | 0.52 | 0.44 | 0.55 | 0.43 | 0.47 | 0.64 | 0.49 | 0.40 | 0.41 | 0.51 | 0.43 |
实施例4与对照片的溶出曲线比较见附图1，从图中可看出，在各个点的溶出行为基本相同，略高于对照片的溶出度。
Claims (10)
1.一种非索非那定药物组合物，其特征在于含有5％～50％重量份的盐酸非索非那定、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的填充剂占20％～90％重量份，可选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙。
3.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的填充剂占30％～70％重量分，可选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙。
4.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的崩解剂占1％～10％重量份，可选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素。
5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的崩解剂占2％～8％重量份，可选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的润滑剂占0.1％～2.0％重量份，可选自硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有24％盐酸非索非那定、20％预胶化淀粉、49％微晶纤维素PH101、6％交联羧甲基淀粉钠和1％硬脂酸镁。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有34％盐酸非索非那定、20％预胶化淀粉、39％微晶纤维素PH101、6％交联羧甲基纤维素钠和1％硬脂酸镁。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有40％盐酸非索非那定、32％乳糖、23％微晶纤维素PH101、4％交联羧甲基纤维素钠和1％硬脂酸镁。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有24％盐酸非索非那定、39％乳糖、30％微晶纤维素PH101、6％交联羧甲基纤维素钠和1％硬脂酸镁。
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