CN113750078B - 一种布洛芬速释缓释纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布洛芬速释缓释纳米粒，所述布洛芬速释缓释纳米粒包括速释层外壳和缓释层内核，所述缓释层内核是由PLGA共聚物与羧甲基葡聚糖交联而成，其中，一部分布洛芬包裹在所述缓释层的内核中；所述速释层外壳包覆在所述缓释层内核的表面，所述速释层外壳包括壳聚糖季铵盐、崩解剂和粘合剂，其中，另一部分布洛芬包裹在所述缓释层内核与所述速释层外壳之间；本发明制备的布洛芬速释缓释纳米粒既可实现布洛芬快速释放，又可持续缓释，达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果。

Description

一种布洛芬速释缓释纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及一种布洛芬速释缓释纳米粒及其制备方法。
背景技术
布洛芬是一种白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂，有异臭、无味，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶，为芳香族有机酸，与碱及碱性物质易反应。由于其存在羧基，因此能够发生酯化(或取代)和中和反应，而苯环上的甲基和2-甲基丙基能被强氧化剂氧化成羧基，苯环则能发生硝化取代及催化加氢等反应。布洛芬为解热镇痛类、非甾体抗炎药，本品通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用；另外，布洛芬是有效的PG合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用，用于扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎，牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎，骨关节炎以及其他血清阴性(非类风湿性)关节疾病。在药用上，布洛芬用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经，也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热等疾病。
由于布洛芬具有很多的功效，因此，在医药工业中被广泛的应用，其能被制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种剂型应用于临床。中国专利文献CN104606145A公开了一种布洛芬颗粒及其制备方法，所述布洛芬颗粒由如下重量份的原料制成：布洛芬1份、填充剂1～100份、矫味剂0.1～10份、粘合剂1～20份，所述填充剂由蔗糖和环拉酸钠组成，该方案通过填充剂及年粘合剂，结合原料的特定比例调节布洛芬药物本身的刺激性气味，以及布洛芬颗粒溶于水后的口感，获得的布洛芬颗粒在水中溶解迅速、形成澄清透明口感好的溶液，便于服用，生物利用度高，口感好且黏度中等，更容易被接受，虽然上述布洛芬颗粒在水中能快速崩解，能迅速的发挥药效，但药效很快就丧失，不能长时间的发挥其药物功效。
中国专利文献CN105343033 B公开了一种布洛芬缓释微丸及其制备方法，该布洛芬缓释微丸包括：含药素丸和包覆在所述含药素丸表面的缓释材料，所述含药素丸包括如下组分：布洛芬55～75份、崩解剂15～35份、填充剂1～15份、粘合剂1～5份，所述含药素丸和缓释材料的质量比为100：(1～5)，通过崩解剂与缓释材料相互作用，能够有效控制药物释放度，使产品缓释效果好且稳定，所述布洛芬缓释微丸2h释放度小于12％，10h累积释放度大于85％，但对于药物疗效来说，当药物通过载体包覆进入体内后，需要短时间内释放大量药物达到一定浓度，药物才开始发挥药效，后期需要药物缓慢的释放，以此来增强药物长时间的作用，该专利文献中，药物进入体内后，存在初始释放太缓慢的问题。
上述专利文献中制备得到的布洛芬颗粒或布洛芬缓释微丸均存在一些问题，因此，有必要开发一种初始释放较快、后期释放较慢的布洛芬缓释胶囊，能最大程度的提高布洛芬药物的疗效。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种布洛芬速释缓释纳米粒及其制备方法。本发明制备的布洛芬缓释胶囊进入体内后，能在短时间内释放大量布洛芬达到一定浓度，此时布洛芬开始发挥药效，后期布洛芬缓慢的释放；该布洛芬缓释胶囊初始释放较快、后期释放较慢，能最大程度的提高布洛芬药物的疗效。
本发明的一个目的在于提供一种布洛芬速释缓释纳米粒。
一种布洛芬速释缓释纳米粒，所述布洛芬速释缓释纳米粒包括速释层外壳和缓释层内核，所述缓释层内核是由PLGA共聚物与羧甲基葡聚糖交联而成，其中，一部分布洛芬包裹在所述缓释层的内核中；所述速释层外壳包覆在所述缓释层内核的表面，所述速释层外壳包括壳聚糖季铵盐、崩解剂和粘合剂，其中，另一部分布洛芬包裹在所述缓释层内核与所述速释层外壳之间。
进一步地，所述速释层外壳和所述缓释层内核的质量比为(8～12)：(1～5)。
进一步地，缓释层内核中，所述PLGA共聚物、所述羧甲基葡聚糖和所述一部分布洛芬的质量比为(15～20)：(3～8)：(0.5～1.5)。
进一步地，速释层外壳中，所述聚糖季铵盐、所述崩解剂、所述粘合剂和所述另一部分布洛芬的质量比为(13～19)：(2～4)：(0.5～1.5)：(1～3)。
更进一步地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
更进一步地，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡络烷酮中的一种。
本发明中布洛芬速释缓释纳米粒包括速释层外壳和缓释层内核，缓释层内核由PLGA共聚物与羧甲基葡聚糖交联而成，其中，一部分布洛芬包裹在所述缓释层的内核中缓慢释放；所述速释层外壳包覆在所述缓释层内核的表面，所述速释层外壳包括壳聚糖季铵盐、崩解剂和粘合剂，其中，另一部分布洛芬包裹在所述缓释层内核与所述速释层外壳之间，当该布洛芬速释缓释纳米粒进入体内后，由于体内胃中的环境为酸性，此时，壳聚糖季铵盐在酸性条件下迅速水解，同时在崩解剂协助作用下，整个速释层外壳迅速崩解，快速释放出布洛芬；羧甲基葡聚糖是一种水溶性多糖，其表面带有大量的负电荷，使得整个缓释层内核带有负电荷，当速释层外壳对缓释层内核进行包覆时，由于速释层外壳中的壳聚糖季铵盐带有大量的正电荷，速释层外壳和缓释层内核通过静电吸引作用进行包覆，形成双层布洛芬速释缓释纳米粒；同时，壳聚糖季铵盐具有良好的抑菌作用，可以极大的延长布洛芬速释缓释纳米粒的储存时间；另外，缓释层中的粘合剂，也能加强速释层外壳与缓释层内核之间的结合力；本发明制备的布洛芬速释缓释纳米粒既可实现布洛芬快速释放，又可持续缓释，达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果。
本发明的另一个目的在于提供一种布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法。
上述所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、将PLGA和一部分布洛芬溶于有机溶剂中，得到油相物料；然后将羧甲基葡聚糖溶于水中，得到水相物料；
S2、将步骤S1中得到的油相物料缓慢加入到水相物料中，搅拌混合均匀后，进行剪切、高压均质后，去除有机溶剂，得到缓释层内核乳液；
S3、将步骤S2中制得的缓释层内核乳液和速释层外壳中的崩解剂、粘合剂，以及另一部分布洛芬溶于有机溶剂中分散均匀，另取速释层外壳中的壳聚糖季铵盐溶于水中，并分散均匀；然后将两者混合、经超声处理后，去除有机溶剂，得到布洛芬速释缓释纳米粒。
进一步地，步骤S1中，所述有机溶剂选自乙醇、氯仿、乙醚、丙酮中的一种或多种。
进一步地，步骤S2中，所述剪切的条件如下：在10000～15000rpm的条件下剪切乳化25～35min；所述高压均质的条件如下：均质温度为20～30℃，均质压力为130～150par，均质2～4次。
进一步地，步骤S3中，所述超声处理的条件如下：超声时间为5min，间隔4s，功率130W，温度为15℃。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明中羧甲基葡聚糖是一种水溶性多糖，其表面带有大量的负电荷，使得整个缓释层内核带有负电荷，当速释层外壳对缓释层内核进行包覆时，由于速释层外壳中的壳聚糖季铵盐带有大量的正电荷，速释层外壳和缓释层内核通过静电吸引作用进行包覆，形成双层布洛芬速释缓释纳米粒；同时，壳聚糖季铵盐具有良好的抑菌作用，可以极大的延长布洛芬速释缓释纳米粒的储存时间；
2)本发明制备的布洛芬速释缓释纳米粒既可实现布洛芬快速释放，又可持续缓释，达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明布洛芬速释缓释纳米粒的制备流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的试剂和设备，如无特殊说明，均可市售获得。
实施例1
所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、将PLGA和一部分布洛芬溶于乙醇中，得到油相物料；然后将羧甲基葡聚糖溶于水中，所述PLGA共聚物、所述羧甲基葡聚糖和所述一部分布洛芬的质量比为15：3：0.5，得到水相物料；
S2、将步骤S1中得到的油相物料缓慢加入到水相物料中，搅拌混合均匀后，进行剪切、高压均质后，所述剪切的条件如下：在10000rpm的条件下剪切乳化25min；所述高压均质的条件如下：均质温度为20℃，均质压力为130par，均质2次；去除有机溶剂，得到缓释层内核乳液；
S3、将步骤S2中制得的缓释层内核乳液和速释层外壳中的交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素，以及另一部分布洛芬溶于有机溶剂中分散均匀，另取速释层外壳中的壳聚糖季铵盐溶于水中，并分散均匀；速释层外壳中，所述聚糖季铵盐、所述交联羧甲基纤维素钠、所述羟丙甲基纤维素和所述另一部分布洛芬的质量比为13：2：0.5：1，所述速释层外壳和所述缓释层内核的质量比为8：1；然后将两者混合、经超声处理后，所述超声处理的条件如下：超声时间为5min，间隔4s，功率130W，温度为15℃；去除有机溶剂，得到布洛芬速释缓释纳米粒。
实施例2
所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、将PLGA和一部分布洛芬溶于氯仿和乙醚中，得到油相物料；然后将羧甲基葡聚糖溶于水中，所述PLGA共聚物、所述羧甲基葡聚糖和所述一部分布洛芬的质量比为18：6：1.0，得到水相物料；
S2、将步骤S1中得到的油相物料缓慢加入到水相物料中，搅拌混合均匀后，进行剪切、高压均质后，所述剪切的条件如下：在12000rpm的条件下剪切乳化30min；所述高压均质的条件如下：均质温度为25℃，均质压力为140par，均质3次；去除有机溶剂，得到缓释层内核乳液；
S3、将步骤S2中制得的缓释层内核乳液和速释层外壳中的羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡络烷酮，以及另一部分布洛芬溶于有机溶剂中分散均匀，另取速释层外壳中的壳聚糖季铵盐溶于水中，并分散均匀；速释层外壳中，所述聚糖季铵盐、所述羧甲基淀粉钠、所述聚乙烯吡络烷酮和所述另一部分布洛芬的质量比为16：3：1.0：2，所述速释层外壳和所述缓释层内核的质量比为10：3；然后将两者混合、经超声处理后，所述超声处理的条件如下：超声时间为5min，间隔4s，功率130W，温度为15℃；去除有机溶剂，得到布洛芬速释缓释纳米粒。
实施例3
所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、将PLGA和一部分布洛芬溶于丙酮中，得到油相物料；然后将羧甲基葡聚糖溶于水中，所述PLGA共聚物、所述羧甲基葡聚糖和所述一部分布洛芬的质量比为20：8：1.5，得到水相物料；
S2、将步骤S1中得到的油相物料缓慢加入到水相物料中，搅拌混合均匀后，进行剪切、高压均质后，所述剪切的条件如下：在15000rpm的条件下剪切乳化35min；所述高压均质的条件如下：均质温度为30℃，均质压力为150par，均质4次；去除有机溶剂，得到缓释层内核乳液；
S3、将步骤S2中制得的缓释层内核乳液和速释层外壳中的交联聚维酮、羟丙甲基纤维素，以及另一部分布洛芬溶于有机溶剂中分散均匀，另取速释层外壳中的壳聚糖季铵盐溶于水中，并分散均匀；速释层外壳中，所述聚糖季铵盐、所述交联聚维酮、所述羟丙甲基纤维素和所述另一部分布洛芬的质量比为19：4：1.5：3，所述速释层外壳和所述缓释层内核的质量比为12：5；然后将两者混合、经超声处理后，所述超声处理的条件如下：超声时间为5min，间隔4s，功率130W，温度为15℃；去除有机溶剂，得到布洛芬速释缓释纳米粒。
对比例1
同实施例2制备方法基本一致，不同之处在于，速释层外壳中不添加壳聚糖季铵盐。
对比例2
同实施例2制备方法基本一致，不同之处在于，速释层外壳中不添加羧甲基淀粉钠。
实施例4布洛芬速释缓释纳米粒性能测试
将实施例1～3和对比例1～2制得的一部分布洛芬速释缓释纳米粒在酸性条件下进行累积释放量的测试，另外一部分进行储存时间(常温、避光处理)的测试，结果如表1所示：
表1布洛芬速释缓释纳米粒性能测试结果
从表中的结果可以看出，实施例1～3制得的布洛芬速释缓释纳米粒在2h内对布洛芬快速释放，12h内累积释放量达到90％以上，结果表明，本发明制得的布洛芬速释缓释纳米粒既可实现布洛芬快速释放，又可持续缓释，达到快速起效和持续维持有效血药浓度的效果；
对比例1与实施例2的区别在于，速释层外壳中不添加壳聚糖季铵盐。结果发现，2h内对布洛芬释放速度较慢，同时，在第6个月时，该布洛芬速释缓释纳米粒部分发生霉变，这些结果进一步地表明，壳聚糖季铵盐在酸性条件下迅速水解，使得整个速释层外壳迅速崩解，快速释放出布洛芬；同时，壳聚糖季铵盐具有良好的抑菌作用，可以极大的延长布洛芬速释缓释纳米粒的储存时间；
对比例2与实施例的区别在于，速释层外壳中不添加羧甲基淀粉钠。结果发现，2h内对布洛芬释放速度较慢，结果表明，崩解剂能使整个速释层外壳迅速崩解，快速释放出布洛芬。
以上实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种布洛芬速释缓释纳米粒，其特征在于，所述布洛芬速释缓释纳米粒由速释层外壳和缓释层内核组成，所述缓释层内核是由PLGA 共聚物与羧甲基葡聚糖交联而成，其中，一部分布洛芬包裹在所述缓释层的内核中；所述速释层外壳包覆在所述缓释层内核的表面，所述速释层外壳由壳聚糖季铵盐、崩解剂和粘合剂组成，其中，另一部分布洛芬包裹在所述缓释层内核与所述速释层外壳之间；
所述速释层外壳和所述缓释层内核的质量比为（8～12）：（1～5）；
缓释层内核中，所述PLGA共聚物、所述羧甲基葡聚糖和所述一部分布洛芬的质量比为（15～20）：（3～8）：（0.5～1.5）；
速释层外壳中，所述聚糖季铵盐、所述崩解剂、所述粘合剂和所述另一部分布洛芬的质量比为（13～19）：（2～4）：（0.5～1.5）：（1～3）。
2.如权利要求1所述的布洛芬速释缓释纳米粒，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的布洛芬速释缓释纳米粒，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡络烷酮中的一种。
4.权利要求1～3任一项所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将PLGA和一部分布洛芬溶于有机溶剂中，得到油相物料；然后将羧甲基葡聚糖溶于水中，得到水相物料；
S2、将步骤S1中得到的油相物料缓慢加入到水相物料中，搅拌混合均匀后，进行剪切、高压均质后，去除有机溶剂，得到缓释层内核乳液；
S3、将步骤S2中制得的缓释层内核乳液和速释层外壳中的崩解剂、粘合剂，以及另一部分布洛芬溶于有机溶剂中分散均匀，另取速释层外壳中的壳聚糖季铵盐溶于水中，并分散均匀；然后将两者混合、经超声处理后，去除有机溶剂，得到布洛芬速释缓释纳米粒。
5.如权利要求4所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述有机溶剂选自乙醇、氯仿、乙醚、丙酮中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述剪切的条件如下：在10000～15000 rpm的条件下剪切乳化25～35min；所述高压均质的条件如下：均质温度为 20～30℃，均质压力为130～150par，均质2～4次。
7.如权利要求4所述的布洛芬速释缓释纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述超声处理的条件如下：超声时间为5min，间隔4s，功率130W，温度为15℃。
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