CN116159189A - 一种雷帕霉素药物球囊涂层及其制备方法 - Google Patents

一种雷帕霉素药物球囊涂层及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种雷帕霉素药物球囊涂层及其制备方法。本发明提供的制备方法：将抗氧化剂、溶剂、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合，得到药物混合溶液；所述溶剂包括有机溶剂和水；将所述药物混合溶液喷涂在球囊表面，干燥后在球囊表面形成所述雷帕霉素药物球囊涂层。本发明、无需使用其他辅料，通过选择适合的有机溶剂和水共同作为雷帕霉素的溶剂，仅添加抗氧化剂和亲脂性辅剂的条件下，通过喷涂、得到的雷帕霉素药物球囊涂层成分简单、能够在球囊表面形成均匀药物涂层，且实现100%涂覆，具有成本低、生物利用度高的特点。

Description

一种雷帕霉素药物球囊涂层及其制备方法
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种雷帕霉素药物球囊涂层及其制备方法。
背景技术
随着社会老龄化进程的加速，心血管疾病发病人数持续增长。经皮冠状动脉介入治疗从最初的球囊扩张成形术、裸金属支架到药物洗脱支架，已经得到迅猛发展。支架技术虽然应用广泛，但也存在着再狭窄、晚期支架内血栓及需要患者长期服用抗凝药物等问题。药物球囊（DCB）通过局部向冠脉血管壁释放抗增殖药物,从而达到抑制血管内膜增生的效果。与药物洗脱支架（DES）相比，DCB无聚合物基质，又无金属网格残留，从而减少内膜炎症反应，大大降低血栓形成风险，并且DCB术后仅需1~3个月双联抗血小板治疗，可缩短双联抗血小板治疗的时间；同时DCB治疗避免了异物置入，为患者保留了必要时的后续治疗机会。
目前，国内已上市的药物球囊均使用以紫杉醇为基础的药物涂层。但2019年，FDA发布了一封风险警示信，提出“紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗外周动脉疾病可能增加死亡率”。虽然FDA也强调了使用紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架的受益依然大于风险，但仍要对此风险提高警惕。
雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，广泛应用于移植手术中。研究发现，雷帕霉素还能有效抑制血管损伤后血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从而减少血管再狭窄的发生，故是药物洗脱支架中最常用的药物。但由于雷帕霉素在球囊表面的粘附能力差，不易在球囊表面形成均匀的药物涂层，作为球囊涂层药物技术难度高，难以达到抑制再狭窄的效果。
目前市场上关于雷帕霉素药物涂层球囊的产品多成分复杂，操作工艺繁琐。比如Concept medical公司的雷帕霉素涂层球囊，使用磷脂基为辅料，将雷帕霉素转化成亚微米大小的颗粒，并用磷脂将其包覆其中，磷脂由一个亲水的头部和两个亲脂的尾部组成，提高了雷帕霉素的粘附能力。在展开的球囊上涂覆磷脂包覆的雷帕霉素，可实现药物在球囊表面100%涂覆。当球囊在体内释放时，雷帕霉素按照协同扩散的原理转移到血管壁上，体内PH变化时，雷帕霉素从磷脂中释放发挥药效。但是上述制备的雷帕霉素药物球囊成分复杂，成本较高且制备工艺繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雷帕霉素药物球囊涂层及其制备方法，本发明提供的雷帕霉素药物球囊涂层成分简单、能够在球囊表面形成均匀药物涂层，且实现100%涂覆，具有成本低、生物利用度高的特点。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种雷帕霉素药物球囊涂层的制备方法，包括以下步骤：
将抗氧化剂、溶剂、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合，得到药物混合溶液；所述溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述亲脂性辅剂包括聚山梨醇酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和丁酰柠檬酸三正乙酯中的一种或多种；
将所述药物混合溶液喷涂在球囊表面，干燥后在球囊表面形成所述雷帕霉素药物球囊涂层。
优选的，所述药物混合溶液中，所述雷帕霉素的质量浓度为1~100mg/mL。
优选的，所述抗氧化剂包括生育酚（TP）、二丁基羟基甲苯、半胱氨酸、抗坏血酸、茶多酚、丁基羟基茴香醚（BHA）和叔丁基对苯二酚（TBHQ）中的一种或多种。
优选的，所述抗氧化剂和所述雷帕霉素的质量比为(0.01~0.3):1。
优选的，所述亲脂性辅剂和所述雷帕霉素的质量比为(0.015~0.2):1。
优选的，所述水和所述有机溶剂的体积比为(0.05~0.5):1。
优选的，所述喷涂为：将所述药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；所述超声雾化的功率为0.7~3.0W，所述超声雾化的频率为20kHZ，所述超声雾化的温度为30~50℃。
优选的，所述喷涂的密度为0.5~4μg/mm2。
优选的，所述干燥的温度为0~30℃，所述干燥的时间10~30h。
本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的雷帕霉素药物球囊涂层，所述雷帕霉素药物球囊涂层由雷帕霉素、亲脂性辅剂、抗氧化剂组成；所述雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素的存在形态为结晶态。
本发明提供了一种雷帕霉素药物球囊涂层的制备方法，包括以下步骤：将抗氧化剂、溶剂、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合，得到药物混合溶液；所述溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述亲脂性辅剂包括聚山梨醇酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和丁酰柠檬酸三正乙酯中的一种或多种；将所述药物混合溶液喷涂在球囊表面，干燥后在球囊表面形成所述雷帕霉素药物球囊涂层。本发明提供的制备方法通过选择适合的有机溶剂和水共同作为雷帕霉素的溶剂，添加抗氧化剂和亲脂性辅剂的条件下，通过喷涂的方法制备得到的雷帕霉素药物球囊涂层成分简单、能够在球囊表面形成均匀药物涂层，且实现100%涂覆，具有成本低、生物利用度高的特点。由实施例的结果表明，本发明提供的制备方法得到的雷帕霉素药物球囊涂层细腻均匀，实现了100%涂覆，体外实验表明，与市售产品（Concept medical公司生产的雷帕霉素涂层球囊）具有相当的药物吸收率。
进一步的，本发明提供的制备方法制备得到的雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素的存在形态为结晶态，相较于无定型态，本发明提供的雷帕霉素药物球囊涂层在血管中的停留时间长，相对延长了药效时间。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层的显微镜照片；
图2为本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素药物的电镜照片；
图3为本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素药物的粒径分布图；
图4为本发明实施例1使用的雷帕霉素原料药的电镜照片；
图5为本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层与市售产品的体外实验对比结果；
图6为本发明对比例2制备的雷帕霉素药物球囊涂层的电镜照片；
图7为本发明对比例3制备的雷帕霉素药物球囊涂层的电镜照片；
图8为本发明实施例制备的球囊导管结构示意图；
图8中，1-带药物涂层的球囊，2-导管，3-导管座。
具体实施方式
本发明提供了一种雷帕霉素药物球囊涂层的制备方法，包括以下步骤：
将抗氧化剂、溶剂、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合，得到药物混合溶液；所述溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述亲脂性辅剂包括聚山梨醇酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和丁酰柠檬酸三正乙酯中的一种或多种；
将所述药物混合溶液喷涂在球囊表面，干燥后在球囊表面形成所述雷帕霉素药物球囊涂层。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将抗氧化剂、溶剂、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合，得到药物混合溶液；所述溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述亲脂性辅剂包括聚山梨醇酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和丁酰柠檬酸三正乙酯中的一种或多种。
在本发明中，所述抗氧化剂优选包括生育酚、二丁基羟基甲苯、半胱氨酸、抗坏血酸、茶多酚、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚中的一种或多种。
在本发明中，所述药物混合溶液中，所述雷帕霉素的质量浓度优选为1~100mg/mL，更优选为5~95mg/mL，进一步优选为20~90mg/mL。
在本发明中，所述抗氧化剂和所述雷帕霉素的质量比优选为(0.01~0.3):1，更优选为(0.01~0.2):1，进一步优选为(0.05~0.2):1。
在本发明中，所述亲脂性辅剂和所述雷帕霉素的质量比优选为(0.015~0.2):1，进一步优选为(0.018~0.15):1。
在发明中，所述水和所述有机溶剂的体积比优选为(0.05~0.5):1，更优选为(0.06~0.45):1。
在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：
将所述抗氧化剂溶解于溶剂中，得到抗氧化剂溶液；
将所述抗氧化剂溶液、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合。
得到药物混合溶液后，本发明将所述药物混合溶液喷涂在球囊表面，干燥后在球囊表面形成所述雷帕霉素药物球囊涂层。
在本发明中，所述喷涂优选为：将所述药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；所述超声雾化的功率为0.7~3.0W，更优选为0.7~2.0W；所述超声雾化的频率为20kHZ，所述超声雾化的温度为30~50℃。
在本发明中，所述喷涂的密度优选为0.5~4μg/mm2，更优选为1~3μg/mm2。
在本发明中，所述干燥的温度优选为0~30℃，更优选为5~25℃。
在本发明中，所述干燥的时间优选10~30h。
在本发明中，所述干燥的具体实施方式优选为晾干。
在本发明中，所述干燥后，本发明优选还包括将所述干燥得到的药物涂层折叠卷绕后套上保护套进行包装后灭菌。本发明对所述灭菌的具体实施过程没有特殊要求。
本发明提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的雷帕霉素药物球囊涂层，所述雷帕霉素药物球囊涂层由雷帕霉素、亲脂性辅剂、抗氧化剂组成；所述雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素的存在形态为结晶态。
本发明对雷帕霉素药物球囊涂层制备得到的球囊导管的具体结构没有特殊要求。在本发明的具体实施例中，本发明提供的雷帕霉素药物球囊涂层制备得到的球囊导管结构示意图如图8所述。图8中，1为带药物涂层的球囊，2为导管，3为导管座。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称量500mg叔丁基对苯二酚溶解在50mL的乙醇中，配制成10mg/mL的叔丁基对苯二酚溶液。
量取5mL叔丁基对苯二酚溶液，加入70mg乙酰柠檬酸三丁酯溶解后，再加入2mL水溶液混合均匀。称取350mg的雷帕霉素（图4为本发明实施例1使用的雷帕霉素原料药的电镜照片），溶解在上述溶液中，配置成50mg/mL的药物溶液；
采用超声喷涂的形式将药物溶液喷涂在球囊表面，将药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；超声雾化的功率为1.2W，超声雾化的频率为20kHz，超声雾化的温度为30℃，喷涂的密度为3μg/mm2；然后在25℃-30℃晾干12h；得到雷帕霉素药物球囊涂层。
将晾干的药物球囊，裁剪，使用扫描电镜拍摄雷帕霉素药物球囊涂层和药物结晶形态，图1为本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层的电镜照片；由图1可知：药物涂层细腻均匀；图2为本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素药物的电镜照片，由图2可知，本实施例制备的雷帕霉素药物球囊涂层中雷帕霉素药物呈颗粒状或聚集的颗粒状。图3本发明实施例1制备的雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素药物的粒径分布图，由图3可知，本实施例制备的雷帕霉素药物球囊涂层中雷帕霉素药物粒径分布较均匀。
使用普通白猪冠状动脉这一常用动物模型对实施例1制备的雷帕霉素药物球囊进行药物代谢动力学研究。通过在动物健康血管过度扩张（扩张比为1.1~1.3:1）建立药物球囊应用的动物实验和临床应用之间的相关性。药物球囊喷涂载药量至3μg/mm2，折叠卷绕后套上保护套进行包装并灭菌后进行动物实验。药物球囊在家猪左冠状动脉LAD，右冠状动脉RCA和回旋支LCX部分扩张，球囊扩张30~60秒后回撤。每个时间点3只动物，分别在术后即刻、1周、4周进行处死并解剖动物，取出被扩张血管进行检测。获得的组织药物浓度数据和市场上同类产品进行对比数据结果如图5所示：在给药后即刻时，对照组（市场上同类药物球囊：Concept medical公司生产）组织药物浓度为262μg/g，本发明实施例1之比的药物涂层的组织药物浓度为270μg/g；在给药后7天时，对照组（市场上同类药物球囊）组织药物浓度为44μg/g，本技术方案的组织药物浓度为73μg/g；在给药后28天时，对照组（市场上同类药物球囊）组织药物浓度为21μg/g，本技术方案的组织药物浓度为10μg/g；由图5可知，可以看出实验组药物球囊与对照组具有类似的药物吸收率。
实施例2
称量0.6g丁基羟基茴香醚溶解在100mL的异丙醇/丙酮混合溶液中（异丙醇和丙酮的体积比为2:1），配制成6mg/mL的丁基羟基茴香醚溶液。
量取9mL丁基羟基茴香醚溶液，加入13.5mg聚山梨醇酯溶解后，再加入1mL水溶液混合均匀。称量800mg的雷帕霉素，溶解在上述溶液中，配置成80mg/mL的药物溶液；
采用超声喷涂的形式将药物溶液喷涂在球囊表面，将药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；超声雾化的功率为1.5W，超声雾化的频率为20kHz，超声雾化的温度为50℃，喷涂的密度为1.5μg/mm2；然后在10℃-15℃，晾干30h；得到雷帕霉素药物球囊涂层。
对比例1
称量25mg叔丁基对苯二酚、70mg乙酰柠檬酸三丁酯和350mg的雷帕霉素，加入7mL的水直接溶解，均较难溶于水，药物直接用水无法形成高浓度溶液用于喷涂。
对比例2
称量0.6g丁基羟基茴香醚溶解在100mL的异丙醇/丙酮混合溶液中（异丙醇和丙酮的体积比为2:1），配制成6mg/mL的丁基羟基茴香醚溶液。
量取10mL丁基羟基茴香醚溶液，加入135mg聚山梨醇酯溶解后混合均匀。称量1g的雷帕霉素，溶解在上述溶液中，配置成100mg/mL的药物溶液；
采用超声喷涂的形式将药物溶液喷涂在球囊表面，将药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；超声雾化的功率为01.5W，超声雾化的频率为20kHz，超声雾化的温度为50℃，喷涂的密度为1.5μg/mm2；然后在10℃-15℃，晾干30h；得到雷帕霉素药物球囊涂层为透明的无定型状态涂层，如图6所示。
对比例3
称量500mg叔丁基对苯二酚溶解在100mL的二氯甲烷中，配制成5mg/mL的叔丁基对苯二酚溶液。
量取5mL叔丁基对苯二酚溶液，加入70mg乙酰柠檬酸三丁酯溶解后，再加入2mL水溶液混合均匀。称取350mg的雷帕霉素，溶解在上述溶液中，配置成50mg/mL的药物溶液；
采用超声喷涂的形式将药物溶液喷涂在球囊表面，将药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；超声雾化的功率为1.2W，超声雾化的频率为20kHz，超声雾化的温度为30℃，喷涂的密度为3μg/mm2；然后在25℃-30℃晾干12h；得到雷帕霉素药物球囊涂层。如图7所示，替换有机溶剂后，无法形成均匀涂层。
本发明提供了一种成分简单、成本低、制备方法操作难度低、易实现、生物利用度高的雷帕霉素药物球囊涂层的制备方法。
本发明提供的雷帕霉素药物球囊涂层无高成本的辅料；且通过简单的溶液配制，超声喷涂方式即可获得药物涂层，无需乳化、离心、冻干等工序步骤；且得到的雷帕霉素药物球囊涂层生物利用度高：组织药物浓度数据和市场上同类产品进行对比吸收率等同；
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种雷帕霉素药物球囊涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将抗氧化剂、溶剂、亲脂性辅剂和雷帕霉素混合，得到药物混合溶液；所述溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或多种；所述亲脂性辅剂包括聚山梨醇酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯和丁酰柠檬酸三正乙酯中的一种或多种；
将所述药物混合溶液喷涂在球囊表面，干燥后在球囊表面形成所述雷帕霉素药物球囊涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物混合溶液中，所述雷帕霉素的质量浓度为1~100mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述抗氧化剂包括生育酚、二丁基羟基甲苯、半胱氨酸、抗坏血酸、茶多酚、丁基羟基茴香醚和叔丁基对苯二酚中的一种或多种。
4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述抗氧化剂和所述雷帕霉素的质量比为(0.01~0.3):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亲脂性辅剂和所述雷帕霉素的质量比为(0.015~0.2):1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水和所述有机溶剂的体积比为(0.05~0.5):1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喷涂为：将所述药物混合溶液超声雾化为喷雾，所述喷雾由载气输送至球囊表面沉积；所述超声雾化的功率为0.7~3.0W，所述超声雾化的频率为20kHZ，所述超声雾化的温度为30~50℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喷涂的密度为0.5~4μg/mm2。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为0~30℃，所述干燥的时间10~30h。
10.权利要求1~8任一项所述的制备方法制备得到的雷帕霉素药物球囊涂层，其特征在于，所述雷帕霉素药物球囊涂层由雷帕霉素、亲脂性辅剂、抗氧化剂组成；所述雷帕霉素药物球囊涂层中的雷帕霉素的存在形态为结晶态。
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