CN101181650A - 一种曲尼司特药物涂层控释洗脱支架 - Google Patents
一种曲尼司特药物涂层控释洗脱支架 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属药物和医疗器械领域,具体涉及一种曲尼司特药物涂层控释洗脱支架。本发明以曲尼司特为药物有效成分,在支架的表面有载药层,控释层和保护膜层三层涂层。本支架涂层在支架表面分布均匀,无开裂、剥脱现象,在扩张后能保持原有形态结构。本发明经动物实验结果显示,在有效抑制冠脉增生和再狭窄的同时,抑制血管内皮细胞的作用明显减弱,与现有药物洗脱支架的单涂层或双涂层结构比较,本发明支架除能预防支架再狭窄,还有拮抗支架血栓形成和促进支架内皮早期修复的作用。
Description
技术领域
本发明属药物和医疗器械领域,涉及心血管药物洗脱支架,具体涉及一种曲尼司特药物涂层控释洗脱支架。
背景技术
以冠状动脉粥样硬化为代表的心血管疾病是目前对人类健康的最大威胁。具有关统计,我国每年有数百万人罹患冠心病等血管狭窄性疾病,目前,常用的治疗方法包括口服药物治疗、外科手术治疗以及介入治疗三种手段。其中,以经皮腔内血管成型术(PTCA)和支架置入术为代表的心脏介入治疗,具有创伤小、恢复快、并能将药物定向输送到病变部位,增强药物治疗效果同时降低药物全身毒副作用的优点,成为当前冠心病治疗最有前景的治疗手段。
但冠状动脉支架术后再狭窄严重限制了其远期效果,成为困扰冠心病介入治疗的主要难题。为了预防支架内再狭窄的发生,研究人员曾尝试应用口服药物、血管内放射以及基因治疗等手段,但效果均不满意。有研究应用支架载药抑制再狭窄,以雷帕霉素为代表的药物洗脱支架应运而生,临床试验表明其可显著降低冠状动脉支架内再狭窄率。
现有技术在药物洗脱支架方面的研究主要集中于抑制增殖药物的选择,大量的研究结果证明以雷帕霉素为代表的抗增殖药物在抑制新生内膜的效果方面已能足够满足临床上抑制再狭窄的要求。近年来已有越来越多的研究表明,药物洗脱支架导致的支架内皮化延迟和潜在的继发性支架内血栓问题又成为现有药物支架不容忽视的临床问题,因此促进损伤冠脉内皮的早期修复和增强支架局部抗栓作用具有重要的临床意义。
无论是CYPHER支架采用的雷帕霉素,还是TAXUS支架使用的紫杉醇,都对内皮细胞强烈抑制,必然对支架术后血管的再内皮化过程起着抑制作用。所以选择对内皮细胞抑制作用弱的药物,期望在有效抑制冠脉支架再狭窄的同时,具有促进支架内皮化的作用。快速内皮化的本身不仅从根本上预防晚期支架内血栓,还有助于抑制再狭窄的发生。
曲尼司特(Tranilast),又名利喘贝(Riza-ben),化学名[N-(3′,4′二甲氧基肉桂酰)氨茴酸],临床上用来作为预防和治疗各种变态反应性疾病,如支气管哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎及各种组织的纤维化、炎性肉芽肿等。研究表明曲尼司特较强抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移,阻滞血管平滑肌细胞在G0/G1期;并抑制抑制成纤维细胞的增殖和某些细胞因子的释放。研究还表明,曲尼司特与雷帕霉素比较,其在有效抑制血管平滑肌细胞的同时,而抑制内皮细胞的作用显著减弱。目前尚无曲尼司特缓释洗脱支架的报道。
支架涂层的聚合物材料也是导致支架内皮化延迟和血栓形成的重要因素。有报道因CYPHER支架发生迟发性血栓致死的病例,这可能是非降解聚合物引起雷帕霉素残留持续释放导致支架内皮化延迟,诱发了晚期血栓。选择生物相容性优良的涂层材料有利于促进DES内皮化和抑制支架血栓的形成。
药物洗脱支架通常由药物、聚合物涂层材料和支架组成。现有方法大多采用聚合物材料包埋抗再狭窄药物,涂层在支架上,并控制药物的释放行为。理想的药物支架需要三者有机的结合在一起,达到出色预防再狭窄并具有优良的生物相容性。目前临床应用的药物洗脱支架的涂层主要是由载药层和/或控释层组成的单涂层或双涂层结构,这种涂层结构具有较好的药物控释性能和稳定的理化性质,但存在致敏、致炎、延迟支架内皮化的不良作用,也无抗栓作用等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种心血管药物洗脱支架,具体涉及一种曲尼司特药物涂层控释洗脱支架。更具体的是提供一种可以抑制冠脉支架内再狭窄并能抗血栓、促进内皮化的曲尼司特药物控释洗脱支架
本发明的心血管药物洗脱支架由支架和覆盖在支架表面的三涂层结构构成,其结构顺序自里到外分别为:载药层,控释层和保护膜层。本支架表面涂层总厚度为5~100um,其中含药层厚度≤50um,控释层涂层厚度为1~100um,外层厚度≤1um。在载药层与支架之间可具有一底层,以提高载药层与支架的结合力。
所述涂层含有治疗性药物和涂层聚合物,其特征在于以涂层聚合物包埋治疗性药物曲尼司特,缓慢稳定释放曲尼司特达1个月以上,并具有抑制冠脉支架内再狭窄,抗血栓和促进支架早期内皮化的作用。
所述的支架涂层包埋的治疗性药物曲尼司特,具有抗再狭窄功能,其携带量为200~1000ug/cm2。
所述的载药层由曲尼司特和聚丙烯酸酯类有机或无机纳米聚合物复合材料按下述重量百分比组成,聚合物复合材料30~90%,曲尼司特10~60%,使用时,采用添加剂0~10%组成。
载药层中曲尼司特的释放速度是通过调整控释层的厚度和载药层中曲尼司特含量实现的。当载药层中曲尼司特的含量为100~500ug,控释层的厚度为10um~100um,涂层药物曲尼司特的释放时间为30~60天,用于冠状动脉狭窄以及阻塞的治疗,能明显降低支架植入术后再狭窄的发生率。
上述的支架涂层载药层和控释层所用材料选自聚丙烯酸酯或类二氧化硅无机纳米聚合物复合材料,具体制备方法参照专利CN 02111816.7所公开的制备方法。
所述的保护膜层位于上述涂层结构的最外面,由含有聚乙二醇侧链的聚丙烯酸酯类聚合物组成,与血液直接接触,具有良好的血液相容性和组织相容性,可拮抗支架血栓形成和促进支架内皮化的作用。该材料的制备方法按文献:生物医学工程与临床,2005,9(2):76-80)。
所述的支架为球囊扩张支架或自扩张支架,选自冠脉支架、颅内支架、颈动脉支架、肺动脉支架或肾动脉支架。其基体为316L不锈钢或镍钛合金、金属钽、聚乳酸、聚酸酐或其他可降解性材料。
为了将聚合物、添加剂和活性成分分散成均一的分散体系,而且在涂层固化时易于脱出或逃逸,上述涂层过程中使用溶剂,主要指水、醇酮类、酯类、烷烃类、芳烃类、杂环类或酰胺,包括乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷等等。
所述的添加剂主要包括固化交联剂、润湿分散剂或增塑剂。其中固化交联剂用于提供活性交联位点,降低聚合物交联反应的活化能;润湿分散剂用于提高聚合物和活性成分的分散效果,提高聚合物分散的均匀性:增塑剂用于提高聚合物涂层的力学性能。
制备所述涂层的方法包括浸涂法、喷涂法以及滴涂法中的一种或几种,并可反复采用上述过程或重复涂覆不同组分的分散液。其中喷涂法包括普通雾化喷涂法、静电喷涂法以及等离子喷涂法等。
本发明所述的支架涂层在支架表面分布均匀,无开裂、剥脱现象,在扩张后能保持原有形态结构。
通过上述方法制备的曲尼司特洗脱支架具有以下优点:1.与雷帕霉素比较,所用涂层药物曲尼司特在有效抑制冠脉增生和再狭窄的同时,抑制血管内皮细胞的作用大大减弱。2.具有独特的三涂层结构,与现有药物洗脱支架的单涂层或双涂层结构比较,本发明支架除能预防支架再狭窄外,所用的最外面保护膜层还有拮抗支架血栓形成和促进支架内皮早期修复的作用。
本发明经动物实验结果显示:内膜面积及内膜平均厚度均显著小于裸支架组和聚合物涂层支架,与雷帕霉素组无显著差异,支架内皮化较雷帕霉素组显著改善,未发现TES支架内血栓形成。
当曲尼司特洗脱支架在病变部位与组织液接触,位于含药层中的活性成分会从不溶性聚丙烯酸酯类/二氧化硅纳米复合材料骨架的孔道中缓慢释放出来,其释放速度可以通过改变含药层中药物与聚合物比例、纳米复合材料中聚丙烯酸酯类/二氧化硅的比例以及交联度、控释层纳米复合材料厚度等因素进行控制。将制备的曲尼司特洗脱支架在磷酸盐缓冲液(PBS)中进行体外释放度研究,当含药层中曲尼司特含药层曲尼司特含量为40%,控释层厚度为10~20um,药物在体外释放持续30天以上。将制备的曲尼司特植入中华小型猪冠脉内,能有效预防和控制支架植入术后再狭窄的发生,未发现支架内血栓形成,并能显著促进支架内皮化。
附图说明
图1:曲尼司特涂层色谱适应性图谱,
其中A:样品;B:阴性对照;1:曲尼司特;2:硝西泮。
图2:曲尼司特涂层支架的药物释放曲线。
图3:曲尼司特涂层支架扫描电镜图(×100倍)。
图4:植入曲尼司特涂层支架30天的猪冠脉横断面(HE染色,光镜,×25倍)。
具体实施方式
实施例1:制备含药层涂层
取300mg甲基丙烯酸丁酯/纳米二氧化硅和35mg曲尼司特,用四氢呋喃涡旋溶解并定容到10ml,制备得含药层涂层液。然后采用喷笔将涂层液喷涂到支架底层外面,室温放置10min后,重复上述步骤直到所需重量,然后再30℃真空干燥12h,即制备得含药层涂层。
实施例2:制备含药层涂层
取300mg甲基丙烯酸丁酯/纳米二氧化硅和200mg曲尼司特,用四氢呋喃涡旋溶解并定容到10ml,制备得含药层涂层液。然后采用喷笔将涂层液喷涂到支架底层外面,室温放置10min后,重复上述步骤直到所需重量,然后再30℃真空干燥12h,即制备得含药层涂层。
实施例3:制备含药层涂层
取300mg甲基丙烯酸丁酯/纳米二氧化硅和450mg曲尼司特,用四氢呋喃涡旋溶解并定容到10ml,制备得含药层涂层液。然后采用喷笔将涂层液喷涂到支架底层外面,室温放置10min后,重复上述步骤直到所需重量,然后再30℃真空干燥12h,即制备得含药层涂层。
实施例4:制备控释层涂层
取300mg甲基丙烯酸丁酯/纳米二氧化硅,用四氢呋喃涡旋溶解并定容到10ml,制备得外层涂层液。然后采用喷笔将涂层液喷涂到例2制备的支架含药层外面,室温放置10min后,重复上述步骤直到所需重量,然后再30℃真空干燥12h,即制备得外层涂层。
实施例5:制备保护膜层
取1mg含聚乙二醇侧链的聚甲基丙烯酸树脂材料,用四氢呋喃涡旋溶解并定容到10ml,制备得外层涂层液。然后采用喷笔将涂层液喷涂到例3制备的支架控释层外面,室温放置10min后,重复上述步骤直到所需重量,然后再30℃真空干燥12h,即制备得保护膜层涂层。
实施例6:涂层支架的HPLC含量测定
将曲尼斯特洗脱支架,装入具塞玻璃管中,精密加入四氢呋喃5ml,超声处理,合并四氢呋喃提取液。然后在100℃水浴中挥干四氢呋喃,干燥残留物用5ml流动相转移到10ml容量瓶中,用流动相稀释到刻度。容量瓶中的液体用0.45um微孔滤膜过滤,取续滤液400ul,加入100ul内标储备液涡旋均匀后作为供试品溶液。同法制备不含曲尼司特的阴性对照溶液。
HPLC测定条件:色谱柱:Phenomenex Luna(2)C18(250mm×4.6mm,5um);流动相:0.02M磷酸二氢钠∶甲醇(40∶60,pH4.2);流速:1.0ml/min;检测波长:333nm;柱温40oC;进样量:20ul;内标:硝西泮。图1显示了色谱适应性结果。
实施例7:涂层支架的体外释放度测定
将制备的曲尼司特涂层支架,分别装入装有PBS(pH7.4)的小瓶中,加盖密封,置恒温台式水浴振荡器中,水浴温度为37℃,振荡频率为100rpm。按规定时间间隔取出全部体积释放液,再补加等体积的PBS,放回振荡器。取出的样品液按前述样品处理法测定曲尼司特的浓度,计算曲尼司特的累计释放百分率。
支架体外释放曲线见图2,结果表明该曲尼司特洗脱支架曲尼司特可以维持释放30d以上,满足药物抑制再狭窄过程需要。
实施例8:涂层支架的扫描电镜图
将制备的曲尼司特支架在扫描电镜下观察涂层在金属丝表面的形态。然后将支架压握到(2.5×18)mm的球囊上,用增压器增压到10Mpa使支架扩张,将扩张后的球囊在扫描电镜中观察有无涂层脱落、翘起等现象,比较支架扩张前后涂层在支架金属丝表面分布形态的变化。支架的扫描电镜图见图3。
实施例9:动物实验
在小型猪冠状动脉植入过度扩张(支架血管直径比为1.2-1.3∶1)的曲尼司特涂层支架层(包埋曲尼司特药物剂量分别为300μg和600μg),形成冠状动脉损伤模型,并与雷帕霉素洗脱支架比较。术后第30天复查冠状动脉造影术,测定支架血管段的支架内面积、管腔面积、内膜面积和内膜平均厚度及支架内皮化(同时观察支架边缘段5mm以内血管组织)。结果显示:术后30天曲尼司特洗脱支架300μg组和曲尼司特洗脱支架600μg组的内膜面积及内膜平均厚度均显著小于裸支架组和聚合物涂层支架,曲尼司特洗脱支架600μg组显著小于300μg组,600μg组曲尼司特洗脱支架组和雷帕霉素组无显著差异。曲尼司特洗脱支架组的支架内皮化较雷帕霉素组显著改善。未发现TES支架内血栓形成。植入曲尼司特涂层支架30天的猪冠脉横断面见图4。
Claims (8)
1.一种曲尼司特药物涂层控释洗脱支架,其特征在于由支架和覆盖在支架表面的三涂层结构构成,所述涂层其结构顺序自里到外分别为:载药层,控释层和保护膜层,所述涂层总厚度为5~150um,其中含药层厚度≤50um,控释层涂层厚度为1~100um,外层厚度≤1um;所述载药层其药物携带量为200~1000ug/cm2。
2.根据权利要求1所述的曲尼司特药物涂层控释洗脱支架,其特征在于所述的支架涂层材料由聚丙烯酸酯/类二氧化硅无机纳米聚合物复合材料和含有聚乙二醇侧链的聚丙烯酸酯类聚合物组成,其中含药层或控释层的涂层材料选用聚丙烯酸树脂/二氧化硅无机纳米聚合物复合材料;保护膜层的涂层材料选自含有聚乙二醇侧链的聚丙烯酸酯类聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物涂层控释洗脱支架,其特征在于所述的载药层由曲尼司特和聚丙烯酸酯类有机或无机纳米聚合物复合材料按下述重量百分比组成:聚合物复合材料30~90%,曲尼司特10~60%,使用时,添加剂0~10%组成。
4.根据权利要求1所述的药物涂层控释洗脱支架,其特征在于所述的支架选自球囊扩张支架或自扩张支架。
5.根据权利要求1或4所述的药物涂层控释洗脱支架,其特征在于所述的支架选自冠脉支架、颅内支架、颈动脉支架、肺动脉支架或肾动脉支架。
6.根据权利要求3所述的药物涂层控释洗脱支架,其特征在于所述的添加剂选自交联固化剂、润湿分散剂和/或增塑剂。
7.权利要求1所述的曲尼司特药物涂层控释洗脱支架的制备方法,其特征是其支架涂层结构通过浸涂法、喷涂法、滴涂法、静电喷涂法或等离子喷涂法或其中一种或几种方法制备;涂层过程中采用溶剂选自水、醇酮类、酯类、烷烃类、芳烃类、杂环类或酰胺。
8.根据权利要求7的方法,其特征是所述的溶剂选自乙醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基酰胺、乙酸乙酯或二氯甲烷。
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