CN102137642A - 基质涂层支架 - Google Patents

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Abstract

本发明大致涉及一种药物洗脱支架及制造所述支架的方法，所述支架包括一由微粒金属基质结构修饰的金属表面。更特别地，本发明涉及一种可膨胀的植入式血管支架，所述支架设有至少一基质层，所述基质层能提高细胞粘附特性以促进治愈部位治愈及长期的生物兼容性。在冠状动脉支架中，所述金属基质层促进在支架植入处的再内皮化、改善全面康复，及降低炎症和内膜疾病的发展。所述微粒金属基质层能任选地装载一种或多种治疗剂，以进一步改善植入支架的功能，及进一步增加临床功效和安全性。在部分防止平滑肌细胞增生和促进内皮细胞生长的其它特性中，活性化合物主要选择用于其抗增殖性、免疫抑制性和抗炎活性。

Description

基质涂层支架
技术领域
本发明涉及一种支架，尤其涉及血管、胆管和神经支架(neural stents)，能通过使用或不使用药物来促进内皮化的表面治疗来改善疗效和安全性。所述支架还可以包含药物或者其它能治疗关节硬化或其它脉管炎(如形成血栓)的生物制剂。
背景技术
支架疗法相当地普遍，各种类型的支架已被开发并使用。这些腔内支架(endoprosthesis)的几种类型是已知的，包括球囊扩张式、自展式和由具生物稳定性的弹簧或管体构成的管腔内支架。不同类型的支架，包括血管移植物(vascular grafts)和移植物-支架组合(graft-stent combinations)，可设有生物活性药剂，用于体管道(body conduits)的微创治疗(minimally invasive procedures)。
支架不仅被用做为血管状态(condition)的机械干预，还被用做为生物疗法的载体。作为机械干预，支架充当鹰架，起到了物理上保持管道壁开启状态的作用，如果有必要，还能起到扩张管道壁的作用。通常，支架能够被压缩，因此，它们能经由导管被完全植入细小血管内，一旦它们到达预期的位置后，就能扩张出一个较大的直径。公开应用于经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)的支架的专利文献中的实施例，包括颁给帕尔马滋(Palmaz)的美国专利US4,733,665，颁给詹图尔科(Gianturco)的美国专利US 4,800,882，以及颁给维克托(Wiktor)的美国专利US 4,886,062的支架。这些及其它所有参考专利均被完整地包括在此做为参考。此外，当包括在此做为参考的参考文献中术语的定义或使用与此处规定的术语的定义不一致或相反时，适用此处规定的术语的定义，而不适用参考文献中的术语的定义。
然而，将支架放置在血管中可能会伤害血管，并导致血管壁的损伤。由支架植入引起的机械性损伤会导致内皮变性(endothelial denudation)，这与血管壁损伤的形成有直接联系。形成的血管壁损伤会在脉管系统的血管壁内引发炎症反应(inflammatory response)。这样，会导致激化血小板循环、中性粒细胞和单核细胞浸润、以及前炎症细胞因子(pro-inflammatory cytokines)和生长因子的释放。炎症是平滑肌细胞表型(smooth muscle cell phenotype)改变的主要刺激源，并且会导致平滑肌细胞激化(activation)、增殖(proliferation)和迁移至新内膜，引发再狭窄。而且，最近的研究表明，这种平滑肌细胞表型的改变是平滑肌细胞分化为肌纤维母细胞表型(myofibroblast)的结果。因此，对于由支架引起的机械性损伤的生理反应会引发再狭窄化(restenosis)。
另外，支架引发的机械性损伤也可能引起血管内皮细胞的增殖和迁移。血管内皮细胞的增殖和迁移会引发带支架血管的再内皮化(re-endothelialization)，以减少损伤性血栓形成。在血管壁损伤没有再内皮化的情况下，就会发生损伤性血栓形成，这是有问题的。这样，在支架植入术后，有减少再狭窄和血栓形成的需要。
为了降低再狭窄的可能性和实现将生物活性物质局部传送到病人内腔(lumen)中，已提出不同类型的生物活性物质涂层支架。例如，颁给杨(Yang)等人的美国专利US 6,258,121公开了一种有聚合物涂层的支架，能可控制地释放所含活性剂(例如紫杉醇)，来抑制血管成形术后的再狭窄。
通过加药于支架，能实现生物疗法。这种支架被称为药物洗脱支架(DrugEluting Stents，DES)。DES能在患病处局部投给治疗物质。在投药量总体水平较小的情况下，与全身性剂量相比，局部传递(local delivery)是一种更好的治疗方法，但是要集中在一特定位置上。因此，局部传递产生较少的副作用，并达到更有利的结果。
在介入性心脏学领域，将DES在新世纪一开始时引进临床心脏病学被视为是开启新时代大门的成功事迹。内膜增生是支架内再狭窄的最终原因，全面理解内膜增生的分子及细胞基础，可以确定哪些化合物能有效地抑制分裂素(mitogen)诱发平滑肌细胞增殖，其导致支架内的内膜增生及由此产生的再狭窄的主要原因。现在，在市场上有售的，有经美国食品及药物管理局批准的4个DES平台(platform)为：紫杉醇洗脱支架(Taxus)(波士顿科技公司，波士顿，马萨诸塞州)、雷帕霉素支架
Figure BDA0000047919830000031
(考迪斯，强生公司，迈阿密，佛罗里达州)，Endeavor(美敦力公司，圣罗莎，加利福尼亚州)以及依维莫司洗脱支架(Xience)(Abbott Vascular公司，圣克拉拉，加利福尼亚州)。各种研究而表明，与裸金属支架相比，上述DES有效地防止血管造影的(angiographic)和临床上的再狭窄。用于上述特定DES平台的化合物是不同的：雷帕霉素支架洗脱西罗莫司(sirolimus，SRL)，紫杉醇洗脱支架(Taxus)释放紫杉醇(PTX)，Endeavor支架洗脱ABT 578，同时依维莫司洗脱支架(Xience)释放依维莫司。需要注意的是，ABT 578和依维莫司是西罗莫司的衍生物。西罗莫司在商业上也称为雷帕霉素(rapamycin)。
此外，与裸金属(BM)支架相比，尽管DES冠状动脉支架在低新生血管形成(neovascularization)率中显示了出众的短期结果和中期结果，但在3年后期程序(post-procedure)中，由于“迟发血栓形成”，长期结果(≥2年)的再狭窄率超过5-15％，在特定病人组中也没有显着地显示出比裸金属支架的效果更好。而且，在糖尿病患者组中，DES的再狭窄率高达20-30％，这比同组的裸金属支架的再狭窄率还高。
例如，高分子材料常用作DSE中的基质，用于保存治疗剂。这些高分子材料通常作为涂层应用在支架上，引发了关于涂层的附着力(coating adhesion)、机械特性(mechanical properties)、裂化(cracking)、离层(delamination)以及材料的生物兼容性等问题。此外，当机械力在制造过程中(如卷曲、支架保留程序(stenting retention procedures)及包装等)及实际使用过程中(如拔出、导管准备及通过导管及脉管系统推进等)被应用在支架上时就会产生额外问题，这会损害聚合物材料涂层。而且，很多具有良好受控释放属性的聚合物，例如基于多乳酸化合物的生物降解聚合物族、聚乙醇酸交酯及其共聚物，因为其低附着力和(/或)低延伸性以及易碎性，而很难作为化合物内假体的涂层候选物。
现在已经发现，将雷帕霉素涂层支架可通过抑制与内皮剥脱术相关的增殖反应，以减少由支架导致的再狭窄的风险。而DES，如装载有雷帕霉素的支架，能对抑制再狭窄提供良好的响应，但从支架上洗脱的药物和(/或)聚合物会造成血栓形成。部分地，这可能是由于药物/聚合物的组合抑制了内皮细胞的迁移，这依序抑制了损伤部位的再内皮化，导致了血栓形成。这样，需要一种DES，能不抑制因支架的植入所引起的损伤的再内皮化。因此，需要一种DES，能在抑制再狭窄和允许损伤部位再内皮化之间取得平衡，从而抑制血栓形成。
因此，如果有一种能抑制再狭窄和血栓形成的支架和其使用方法，将具有更为有利。同时，如果有一种支架和其使用方法，它能抑制磷酸化，从而抑制细胞增殖，但允许内皮细胞迁移用以对血管壁的损伤进行再内皮化，以便抑制早期或晚期血栓形成，这将具有更为有利。
这就形成了一种对DES工艺的需要，所述DES能在支架内保留治疗剂，以便药物能从支架上以一种不使用聚合物的受控方式通过表面基质洗脱至血管的局部区域。此外，一种理想的DES是将药剂以保护的实施方式封装在基质内，以降低或除去目前侵略性的(aggressive)制造方法或实际使用的问题，以防止对支架造成物理损伤。然而，为了消除聚合物，结构必须进行修改，以营造一个允许细胞生长的空间。一些技术已经提出，不断地尝试将一个适当的层粘附于底材(substrate)上，例如在美国专利US 3,605,123中，Hahn提出在高密度基底金属上包裹一层同样材料的多孔薄膜。同样，美国专利US 3,855,638，US4,038,713，US 4,101,984和US 4,524,539均通过火焰等离子工艺，将单一尺寸的金属粒子制成多孔涂层。
其它支架设计出合适的DES包括，例如，如自胀式(self-expanding)支架和球囊扩张型(balloon expandable)支架等的血管支架。自胀式支架的例子为颁给Wallsten的美国专利US 4,655,771、US 5,061,275以及US 4,954,126。适当的球囊扩张型支架的例子为颁给Pinchasik的美国专利US 5,449,373。
尽管各种支架工艺在本领域是已知的，但是这些工艺的全部或大部分都存在一个或多个缺点。因此，需要提供一种改进的DES基质。
发明内容
本发明的目的是提供一种手段，用于克服如上所简述的当前所使用的方法和装置的难题。此外，保持基质结构的方法和修改确保了活性治疗剂能到达靶位(target site)。为了使冠状动脉支架具有承载和洗脱治疗剂的功能和促进血管内层膜内皮化的功能，也有需要对其表面进行修改。
本发明的另一实施方式(embodiment)涉及金属表面改性，这是另一种实现使治疗剂从治疗装置传递到靶位的方式。所述表面改性导致一层或多层在支架表面的金属基质上的蜂窝状微球结构(microspherical structure)。所述基质装载有所选的治疗剂，或者是这些治疗剂的组合。
本发明的另一实施方式是导向生产一种强黏附性及机械性耐用的金属基质，同时简化装置的制造及治疗剂的装载。所述金属基质是由微球金属烧结工艺来产生。
本发明的另一实施方式包含一种独特的装载方法，所述方法能独立地，或通过改变形态的能力，使得一种或多种治疗剂能装载在基质中，以达到所需的洗脱构形(profile)上。
必需理解的是，前述的一般说明和下述的详细说明仅为示范和说明，而不是如主张权利般对本发明所作的限制。此外，通过下述对于附图和所附权利要求中概要公开的揭露实施方式的详细说明，本发明的优势是明显的。
附图说明
下面，根据附图详细说明本发明的实施方式，其中：
图1为根据本发明一实施方式的支架截面的等比例放大图。
图2A为本发明所述实施方式中具有膨胀支柱的DES的扫描式电子显微镜视图。
图2B为图2A的扫描式电子显微镜放大图。
图2C为本发明一实施方式中DES上的球状基质的扫描式电子显微镜放大图。
图3A为本发明一实施方式中DES的扫描式电子显微镜视图。
图3B为本发明图3A所述实施方式中的扫描式电子显微镜放大图。
图3C为本发明另一实施方式中支架的等比例放大图。
图3D为一理想化支架支柱的透视图、侧视图和截面图。
图3E为本发明一优选实施方式中用于计算(calculation)的支架支柱表面的透视图。
图4A为现有技术中聚合物剥脱(delamination)的扫描式电子显微镜视图。
图4B为现有技术中聚合物剥脱的扫描式电子显微镜视图。
图5为现有技术中，7天DES兔子内皮层组织研究的扫描式电子显微镜视图。
具体实施方式
图1所示的是一优选实施方式，其中在支架支柱的整个裸露面上均涂覆有基质(matrix)。所述基质的通常厚度为50-150微米。所述基质可以与其下支架相似或不同，可以由下列的任一物质或其组合物制造：钴铬合金(例如：耐蚀游丝合金ELGILOY)、不锈钢(316L)、“MP35N”、“MP20N”、Elastinite镍钛合金(镍钛诺Nitinol)、钽、钽基合金、镍钛合金、白金、铂基合金(例如铂-铱合金)、铱、金、镁、钛、钛基合金、锆基合金。“MP35N”和“MP20N”是一种钴-镍-铬-钼合金的商品名称，由标准压制钢铁公司(Standard Press Steel Co.)(詹金敦市，宾夕法尼亚州)取得。“MP35N”由35％钴、35％镍、20％铬和10％钼组成。“MP20N”由50％钴、20％镍、20％铬和10％钼组成。
另一实施例中，基质涂于支架支柱(strut)任意侧面的组合。例如，管腔表面(abluminal surface)和侧表面可能与创伤和血管组织有直接的接触，而支架的内腔表面(luminal side)可能暴露在血流中。这种设计有可能减少被纳入基质的药物的总量。
适合本发明的支架包括，但不限于，具有类似于管状或圆柱状部分的支架。例如，医疗装置的管状部分不需完全是圆柱形的。所述管状部分的截面可以是任何形状，例如矩形、三角形等，而不仅是圆形。适合本发明支架的底材可以由金属材料、陶瓷材料、聚合物材料或非聚合物材料中的一种或其组合物制成。更好地，材料为生物兼容性金属材料。材料可以是多孔的或无孔的，多孔结构可以是微孔结构、显微结构或是纳米孔结构。
烧结过程可能会受到热影响，烧结方法在此描述。涂层的形态，例如球面尺寸、厚度和曲折度，可以在制造过程中调节，以适应不同洗脱构形在医学上应用的需要。在相同的医学应用里，例如在冠状动脉再狭窄的治疗中，因不同的治疗剂，需要不同形态以适应不同的洗脱构形。一些装载方法允许在结构内沉积稀释剂或者高密度治疗剂晶形(crystalline form)，从而获得对初始有效载荷的广泛控制。这种支架可包含以下内容：一支撑结构，其配置和尺寸适用于动物体内；一设置于支架上的基质体，其至少有一部分覆盖在支撑结构上，所述基质体有多个腔体；一治疗剂的有效治疗剂量，设置于结构的至少一部分中，所述治疗剂的有效治疗剂量能治疗和/或预防疾病；及一洗脱率控制基质，设于基质体的至少一个表面上，以便在空隙的至少一部分中包含所述活性剂，所述基质材料控制活性剂从空隙中洗脱的洗脱率。在一些实施例中，基质的空隙体积的调节范围可以为基质总体积的10-80％，具体的在下述具体细节中限定。此外，可以对所述体积进行调节以适应治疗剂型。例如，在一个更好的实施方案中，治疗剂型是雷帕霉素，浓度为5-10μg/毫米(支架长度)。
在本发明的另一实施方式中，制造方法可包含以下内容：制作一支撑结构，所述过程可以包括：将支撑结构塑形成为支架；以及将一基质结构制作在支撑结构上。在这一实施方式中，基质可选择性地涂覆于管腔(abluminal)表面或内腔(luminal)表面，或两者都涂。然后，从没有基质涂层的支撑结构的侧边开始，切割出支架。在基质制造好后，随时可以引入治疗剂和/或控制洗脱用聚合物。
各种不同的控制洗脱用聚合物可以由下列物质构成：磷酰胆碱(phosphorylcholines)、连接磷酸胆碱的大分子、聚烯烃、聚甲基丙烯酸酯(poly(meth)acrylates)、聚氨酯、聚酯、聚酸酐(polyanhydrides)、含磷氮链聚合物(polyphosphazenes)、聚丙烯酸酯、丙烯酸聚合物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactide-coglycolides)，PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚羟基丁酸酯(poly(hydroxybutyrates))、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯(poly(hydroxybutyrate-co-valerate))、聚二恶烷酮(PDO)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯多元醇(PCL)、聚(乙醇酸-三亚甲基碳酸酯)(poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate))、聚磷酸酯、聚磷酸酯-聚氨酯(polyphosphoesters urethanes)、聚氨基酸、氰基丙烯酸酯(cyanoacrylate)、聚三亚甲基碳酸酯(poly(trimethylene carbonate))、聚(亚氨基碳酸盐)(poly(iminocarbonate))、聚亚烷基草酸(polyalkylene oxalates)、聚亚氨基碳酸盐(polyiminocarbonates)、脂肪族聚碳酸酯(aliphatic polycarbonates)、纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonateurethanes)、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、塑性聚对苯二甲酸乙酯(plasticized polyethylene terephthalates)、聚对苯二甲酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物(ethylene ethylacrylates)、聚乙烯乙基己酯(polyethyl hexylacrylate)、塑性乙烯-醋酸乙烯共聚物(plasticized ethylenevinylacetate)、聚醋酸乙烯酯、乙烯乙烯醋酸共聚物(ethylene vinyl acetates)、乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohols)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohols)、交联聚乙烯醇(cross-linked polyvinyl alcohols)、聚乙烯基丁醛、聚甲基丙烯酸丁酯、聚氯乙烯、乙烯氯乙烯共聚物(ethylene vinylchloride copolymers)、聚硅酮、聚硅氧烷、取代基聚硅氧烷(substituted polysiloxanes)、聚氧乙烯、聚乙二醇(PEG)、聚对苯二甲酸丁二醇酯-聚乙二醇共聚物(polybutyleneterepthalate-co-PEG)、聚己丙酰胺-聚乙二醇共聚物(PCL-co-PEG)、聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-co-PEG)、聚乙烯醇缩醛、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯酯、或其共聚物(copolymers)或聚合物衍生物或其组合。
在本专业领域，不同类型的治疗剂是公知的，通常包含以下物质中的至少一种：止痛剂、退热剂、止喘药、抗生素、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗真菌剂、抗高血压剂、非甾体和甾体消炎药、抗瘤剂、抗焦虑药、免疫抑制剂、抗偏头痛药、镇静剂、安眠药、抗心绞痛药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律不齐药、抗关节炎药、抗痛风药、，抗凝血剂(anticoagulants)、血栓溶解剂、抗纤溶药物、活血药、抗血小板药物、抗惊厥剂、抗帕金森综合症剂、抗组织胺药、抗再狭窄药物、止痒剂、钙调节剂、抗菌药、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染药、支气管扩张剂、甾族化合物类和激素或其组合。优选地，活性剂包含以下物质中的至少一种或几种的组合：雷怕霉素、雷怕霉素衍生物(rapamycin analog)、Biolimus A9、zotarolimus、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、雌二醇(estradiol)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、甲氧萘丙酸(naproxen)、舒林酸(sulidac)、肝素(heparin)、紫杉酚(taxol)和紫杉醇(paclitaxel)。
通常，制造过程需要金属和金属微球体作为基质，所述基质预先与牺牲层(sacrificial)聚合物(例如聚氨酯)混合。混合物可通过喷雾、直接涂层程序、浸渍、旋转或其它本领域公知的工艺应用于底材表面。因为涂层可以通过堆积来增厚基质，故涂层厚度通常在10-30微米之间。例如，第一涂层将经过热处理，以粘附金属微粒，并蒸发牺牲层聚合物。所述热环境必须无钴铬反应，优选地，可使用惰性气体(如氩气或氦气)。不同的金属可能需要不同的烧结环境，以提升合适的基质小孔尺寸。在聚合物完全除去后，所述底材和基质必须冷却。在一优选的实施方式中，所述冷却过程在一惰性气体中进行，以降低或消除氧化钴铬的可能性。然后，金属微粒和聚合物预混合料的涂层能像如上描述的那样被涂覆，并且所述底材能再次进行热处理。如在一实施方式中，经3次涂层步骤后的基质为50微米厚。然而，如先前所描述的，基质的厚度是可调节的，通常调节至20-150微米。
如图2所示，升高的温度和长时间的暴露使得金属珠(beads)融化，因而增加了它们之间的连接点。在本发明的一实施方式中，优选地，在真空条件下，将尺寸在200-325目的钴铬珠在大约1246℃的温度下暴露至少30分钟。本发明成功的决定性因素是空隙大小分布(void size distribution)，这就决定了基质的总空隙体积。
基质层可以用空隙率(void fraction)为特征、以开放体积被空隙所占的分数来定义。相同厚度的基质层中，具高空隙率的基质层能传递更大量的治疗剂。优选地，所述空隙率在约10％至约80％之间。在一些实施方式中，优选地，所述空隙率在约20％至约60％左右的范围内。所述空隙率还能改变穿过基质层的不同部分。基质层的这些部分可以通过使用各种小孔分析产品进行测量，例如Thortex有限公司(波特兰，俄勒冈州)制造的产品。
在一优选的实施方式中，支架的内腔侧可以覆盖铝箔或其它合适的掩蔽层(mask)，支架的外表面可以喷涂胶水，然后将粉末状的金属微粒基质和牺牲层粘附剂(例如聚氨酯)撒粉在胶水上，以使其粘附于支架外表面。所述支架能在相对较低的温度(在100℃-200℃之间)下灼烧1-5分钟，以设置(set)金属微粒，以便胶水的第二喷雾层能被涂布，然后另一粉末状的金属微粒基质和牺牲层粘附剂能被涂布。重复此过程来达到预期的厚度。优选的烧结条件(profile)为在填充氢气的真空压力烤炉中，以1246℃的灼烧温度灼烧1-10小时。支架被冷却至室温以便于进行涂层。所述内腔表面的掩蔽层能延伸到支柱的侧边的遮盖部分。例如，将若干层铝箔或聚合物层放置在一轴心周围，同时使支架稍微卷曲，这既能使掩蔽层材料与支架的内腔表面接触，又能通过支柱抬高掩蔽层材料。掩蔽层覆盖支柱表面的100％是有可能的。在另一实施方式中，内腔表面没有全部覆盖掩蔽层，同时，支架的整个表面涂有胶水和粉末状的金属微粒基质及保护性粘附剂，以创造一个多孔的表面。
通常，用于DES涂层中做为载体的材料为聚合物材料，例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。如先前所描述的，其在涂层附着性、机械特性和生物兼容性方面是有限的。现有涂层的结构完整性在支架的使用过程中会受到危害。例如，在冠状动脉支架结构的变形过程中，冠状动脉支架的径向膨胀会明显地使聚合物涂层破裂。图4A所示的是，在支架球形膨胀后聚合物涂层的剥落。聚合物涂层在装置膨胀之前也有可能显示出附着性能低。图4B所示的是，在除去支架包裹物(package)后，聚合物涂层由支架结构上的剥离。在上述两种情况中，没有特殊的情况发生来诱发聚合物涂层的剥落或剥离。
隐含于用语“药物洗脱支架”中，化合物和其药物特性是DES的安全性和功效的关键。与释放动力学和聚合物课题相反，有大量可获取的信息是关于这些药物在抗再狭窄特性方面的不同。
在这些能单独或以不同组合形式在单独的微粒基质上使用这些药剂的典型例子中，作如下描述：我们讨论的范围限于紫杉醇和雷帕霉素这两种药物，这是由于市场上被批准的多数药物都是雷帕霉素的衍生物，例如依维莫司Everolimus(佳腾集团(Guidant)的Abbott Vascular公司)、Zotralimus(AbbottVascular公司)、ABT 578(美敦力公司)等。另外，释放动力学对于一个DES平台的安全性和功效是重要的。重要地，聚合物涂层的存在和其形式也可能影响支架内再狭窄的发生率和支架的血栓形成，这是因为聚合物与持续血管炎症和延迟血管康复有关。紫杉醇是一种抗肿瘤化合物，临床上使用于市场上有售的DES。紫杉醇在特别有限的治疗窗带(therapeutic window)内还能作为抗炎剂，但若超出所述治疗窗带，紫杉醇是有细胞毒性的。因此，本发明将紫杉醇作为一种抗肿瘤剂，与其它已知具抗炎活性的药物(如萘普生)和/或免疫抑制剂(如雷帕霉素)形成组合物，应用到微粒基质的不同部分。雷帕霉素临床上使用于市场上有售的DES。雷帕霉素是一种治疗窗带宽的免疫抑制剂。然而，雷帕霉素应用于DES时，若其从一不均匀的涂层中释放，就无法提供其最佳的药代动力学(pharmacokinetics)。
雷帕霉素涂层支架和紫杉醇涂层支架的功效不仅取决于被传递的药物总量，还取决于释放动力学。对于聚合物涂层雷帕霉素支架，4年后续工作(follow-up)的结果表明：相比一个在7天内释放完其所有药剂量的相似雷帕霉素涂层支架(如图5所示)，缓慢释放型雷帕霉素涂层支架(如市场上有售的Cypher支架，其持续药物释放高达60天)具有一个更有利的结果。紫杉属支架在一准人体试验(prospective human trial)中并没有发现紫杉醇洗脱支架在低释放率和中释放率之间存在明显的区别。相反的，在那些被植入载有更高紫杉醇剂量(3.1μg/mm2比较于1.3μg/mm2)的支架的病人中，无聚合物(polymer-free)的Supra G支架(Cook公司，布卢明顿，印第安纳州)在再狭窄方面显示了一个更有利的结果。综上所述，近期的人体试验所得的调查结果表明，紫杉醇和雷帕霉素的效力可能取决于总药剂量和释放动力学。然而，最佳释放动力学可能取决于损伤、病人体质(characteristics)、支架基质平台和治疗剂及聚合物的有无。
因此，本发明将雷帕霉素和其衍生物应用在两种药物载入微粒基质的不同部分。例如，一层涂层用于突释(initial burst)，另一层涂层以低药剂浓度进行长期的(prolonged)、持久的(sustained)药物释放。本发明还将雷帕霉素或其衍生物以不同的药理活性，应用在其与至少一种外加的生物活性药剂所组成的组合物中。这些其它药剂的典型例子包括：内皮细胞生长促进剂(如：血管内皮生长因子或多肽结构衍生物(polypeptide functional analog))、平滑肌生长抑制剂和抗生素。
如图5所示，当存在聚合物时，关于雷帕霉素和紫杉醇对于内皮再生长的作用的数据是有限的。似乎，这两种化合物均减缓了内皮再生，因而负面地影响了内皮形态和结构完整性的修复。在某些情况下，这会促进发展晚期支架血栓形成。
实施例1
7个3.0毫米×14.3毫米的钴铬支架经如上描述加工，支架内腔覆盖有掩蔽层，并且，管腔表面和支柱侧边有3层涂层。支架在氢气真空中烘烤6小时，然后冷却。然后，支架在丙酮中经超声波清洗，并烘干。所述支架在药物配方涂布前，经等离子清洗。等离子清洗通过高能气态粒子(如氩和氧)及如空气和氢气/氮气的混合物，去除支架表面的杂质和污染物。通过用高射频(通常为13.56Mhz)电离低压力气体产生等离子。所述气态粒子的压力通常低于1托(Torr)。所述高能的离子粒子与支架的表面分子进行反应，通常产生气态产物，所述气态产物能在真空系统中被去除。所述高能粒子也通过碰撞支架表面并从支架表面撞下表面分子的形式，对支架表面进行清洗。延长或更高能量的等离子清洗会超过清洗限度而腐蚀表面。在本实验中，所有支架在真空压力(200mTorr)下，处理5分钟。支架在涂层前预先称重，结果如表1所示，所有重量单位为微克。
Figure BDA0000047919830000141
Figure BDA0000047919830000151
然后，支架被涂上雷帕霉素溶液并称重，所述雷帕霉素溶液的比例为1克雷帕霉素比5克丙酮。称重结果如表2所示，所有重量单位为微克。
Figure BDA0000047919830000152
平均剂量为224微克每支架。支架被安装在球形导管上，然后进行消毒和包装。支架被植入猪体内，但是，由于还未达到30天的终止日，还不能报告结果。
实施例2
8个3.0毫米×14.3毫米的钴铬支架经如上描述加工，支架内腔没有覆盖掩蔽层，支架的外表面均涂有涂层。支架在氢气真空中烘烤6小时，然后冷却。然后，支架在丙酮中经超声波清洗，并烘干。所述支架在药物配方使用前，经等离子清洗。等离子清洗通过高能气态粒子(如氩和氧)及如空气和氢气/氮气的混合物，去除支架表面的杂质和污染物。通过用高射频(通常为13.56Mhz)电离低压力气体产生等离子。所述气态粒子的压力通常低于1托(Torr)。所述高能的离子粒子与支架的表面分子进行反应，并产生气态产物，所述气态产物能在真空系统中被去除。所述高能粒子也通过碰撞支架表面并从支架表面撞下表面分子的形式，对支架表面进行清洗。延长或更高能量的等离子清洗会超过清洗限度而腐蚀表面。在本实验中，所有支架在真空压力(200m Torr)下，处理5分钟。支架在涂层前预先称重，结果如表3所示，所有重量单位为微克。
然后，支架被涂上雷帕霉素溶液并称重，所述雷帕霉素溶液的比例为1克雷帕霉素比5克丙酮。称重结果如表4所示，所有重量单位为微克。
Figure BDA0000047919830000162
平均剂量为237微克每支架。支架被安装在球形导管上，然后进行消毒和包装。支架被植入猪体内，但是，由于还未达到30天的终止日，还不能报告结果。
当然，在不脱离本发明的精神和范围内会存在各种修改的不同实施方式。例如，不同的基质和传递装置以及不同类型的结构材料是被预期的。同时，对各部分的结构及其相互作用也可能有各种修改。因此，上面的描述不应理解为是对本发明的限制，而仅仅作为其优选实施例的范例。所述领域的技术人员能够在由所附的权利要求书界定的本发明精神和范围内想到其它修改。

Claims (13)

1.一种血管内药物洗脱支架，其特征在于，包含：一个金属底材，其包含一金属微粒基质，以用于承载一种或多种治疗剂；其中，当所述支架植入一血管中时，所述治疗剂从所述治疗剂的一受控释放构形由所述支架释放出来，用以降低各种不同的血管疾病，例如动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄、出血、血管切开或穿孔、血管动脉瘤、易损血小板、慢性完全闭合、跛行、静脉和人工移植物的吻合增生、胆管阻塞、尿道阻塞、肿瘤阻塞和其组合，其中所述微粒基质将允许内皮内层向内生长。
2.如权利要求1所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述支架本身由金属材料或合金制成，例如，但不限于，钴铬合金（例如：耐蚀游丝合金）、不锈钢（316L）、“MP35N”、“MP20N”、镍钛合金（镍钛诺）、钽、钽基合金、镍钛合金、白金、铂基合金（例如铂-铱合金）、铱、金、镁、钛、钛基合金、锆基合金或其组合；“MP35N”和“MP20N”是一种钴-镍-铬-钼合金的商品名称，由詹金敦市，宾夕法尼亚州的标准压制钢铁公司取得；“MP35N”由35%钴、35%镍、20%铬和10%钼组成，“MP20N”由50%钴、20%镍、20%铬和10%钼组成。
3.如权利要求1所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述底材由金属材料或合金制成，例如，但不限于，钴铬合金（例如：耐蚀游丝合金）、不锈钢（316L）、“MP35N”、“MP20N”、镍钛合金（镍钛诺）、钽、钽基合金、镍钛合金、白金、铂基合金（例如铂-铱合金）、铱、金、镁、钛、钛基合金、锆基合金或其组合；“MP35N”和“MP20N”是一种钴-镍-铬-钼合金的商品名称，由詹金敦市，宾夕法尼亚州的标准压制钢铁公司取得；“MP35N”由35%钴、35%镍、20%铬和10%钼组成，“MP20N”由50%钴、20%镍、20%铬和10%钼组成。
4.一种血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述微粒基质由金属材料或合金制成，例如，但不限于，钴铬合金（例如：耐蚀游丝合金）、不锈钢（316L）、“MP35N”、“MP20N”、镍钛合金（镍钛诺）、钽、钽基合金、镍钛合金、白金、铂基合金（例如铂-铱合金）、铱、金、镁、钛、钛基合金、锆基合金或其组合；“MP35N”和“MP20N”是一种钴-镍-铬-钼合金的商品名称，由詹金敦市，宾夕法尼亚州的标准压制钢铁公司取得；“MP35N”由35%钴、35%镍、20%铬和10%钼组成，“MP20N”由50%钴、20%镍、20%铬和10%钼组成。
5.如权利要求1所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述微粒基质通过烧结过程制得。
6.如权利要求5所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述烧结过程的控制因素例如空隙大小分布、空隙大小梯度、涂层厚度、涂层内多孔网状结构的曲折度、小孔表面粗糙度因子、或小孔内外表面上治疗剂的吸附力或化学吸附、顶层涂层或其组合。
7.如权利要求1所述的药物洗脱支架，其特征在于，金属涂层具有一小孔体积分数介于约0.01至约0.5毫米之间。
8.如权利要求1所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述支架为冠状动脉支架。
9.一种形成药物洗脱支架的方法，所述药物洗脱支架包括一微粒金属或涂层，其包含装载有一生物活性药剂的基质，其特征在于，包括：形成所述微粒基质、包含小孔的金属基质涂层，和将所述生物活性药剂载入所述基质内。
10.如权利要求1所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述生物活性药剂选自于由：紫杉醇、多西他奇、雌二醇、一氧化氮供体、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧（4-甲基-TEMPO）、他克莫司、地塞米松、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、40-氧-（2-羟基）乙基-雷帕霉素（依维莫司）、40-氧-（3-羟基）丙基-雷帕霉素、40-氧-[2-（2-羟基）乙氧基]乙基-雷帕霉素、和40-氧-四唑-雷帕霉素、40-epi-(N1-四唑基)-雷帕霉素(ABT 578)、Biolimus A9、氯倍他索、吡美莫司、甲磺酸伊马替尼、米哚妥林，或其前体药物、其共聚药物及其组合所组成的族群。
11.权权利要求9所述的一种制造方法，其特征在于，所述载入包括提供包含所述药剂的溶液、将所述微粒基质暴露在所述溶液中，并允许所述生物活性药剂扩散入空腔中。
12.如权利要求10所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，所述生物活性药剂洗脱进血管壁后，在所述金属基质中留有空隙。
13.如权利要求12所述的血管内药物洗脱支架，其特征在于，内皮线细胞生长进所述微粒基质内。
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