CN108653829A - 一种药物涂料、设置药物涂料的医疗器械及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物涂料、设置药物涂料的医疗器械及制备方法。所述涂料包括对1‑磷酸鞘胺醇或1‑磷酸鞘胺醇受体中至少一种具有抑制或激动功能的化合物和分散介质。所述医疗器械包括医疗器械本体和覆盖于所述医疗器械本体表面的涂层，所述涂层中包含所述用于医疗器械的药物涂料。所述医疗器械的制备方法包括：配置所述用于医疗器械的药物涂料，将其通过喷涂、浸润或通过化学接枝到所述医疗器械的基底涂层上。本发明提供的技术方案，从促进内皮细胞黏附、迁移并且同时抑制平滑肌细胞黏附、迁移的新角度出发在治疗疾病的同时，还可修复植入器械造成的内皮损伤，工艺简单，可行性高，可重复性好。

Description

一种药物涂料、设置药物涂料的医疗器械及制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种药物涂料、设置药物涂料的医疗器械及制备方法。
背景技术
植入医疗器械在当代医疗领域的应用日益广泛，大大提升了疾病的治疗效率。但植入器械在植入病变部位的过程中会经过的区域的内皮组织造成损伤，很可能引发一系列并发症。以经皮穿刺植入手术为例，这类手术是目前治疗动脉粥样硬化导致的血管阻塞的最安全有效的治疗方法，但植入支架后仍有一定概率血管再狭窄，患者需要长期服用抗血栓药物。为了防止这一问题，载药支架应运而生。但药物支架在防止再狭窄的同时对内皮细胞造成了损伤，使得血管内皮长期不能修复，增加了晚期血栓的风险。有研究指出血管内皮的再生和修复可以抑制内膜增生，从而抑制再狭窄，因而找到修复内皮的手段十分必要。
目前市场上修复内皮的方法主要在支架上负载CD34+抗体，目的性的捕获CD34+细胞，CD34+细胞具有向内皮细胞分化的潜能，但这一支架投入市场后被报道仍有较高的再狭窄风险。因为CD34抗体不仅仅表达在内皮祖细胞上，还表达与其他种类的细胞上，在捕获内皮祖细胞的同时也捕获其他细胞，在支架表面导致再次狭窄。为了解决这一问题，现有技术中出现一种双药支架(genous)，在捕获内皮祖细胞的同时，抑制内膜增生，取得了较好的效果。和CD34类似，中国学者也提出了在支架表面负载CD133抗体的概念，CD133抗体比CD34抗体具有更好的捕获内皮祖细胞的特异性，但这一产品目前还处于研发阶段，没有具体的实质性的数据。然而，抗体分子生产成本高，成品保存困难，实际运用来麻烦，这是负载抗体的支架产品面临的巨大挑战。
除负载抗体技术外，文献报道的内皮修复技术还包括负载RGD等多肽、负载核酸适配体、负载内皮生长因子、磁力捕获等。RGD等促细胞粘附多肽可以促进内皮细胞的粘附，但缺乏对内皮细胞的特异性；核酸适配体是一种核酸片段，可以和多肽、蛋白、药物、小分子、甚至细胞发生强特异性结合，是一种具有潜力的新技术，但目前该技术刚刚起步仍未成熟；磁力捕获技术需要首先赋予内皮祖细胞内磁性，再通过磁力作用将细胞吸引到目标位置，而如何有效地赋予内皮祖细胞磁性是一个艰难的挑战。以上这些技术的核心都是在待修复部位或内皮受损部位捕获内皮祖细胞，存在某方面的天然缺陷，未能很好的解决因此亟需寻找到一个新的角度去解决血管内皮的再生和修复问题。
发明内容
本发明从细胞生物学角度入手，通过调控细胞行为来实现受损部位的内皮修复，本发明提供了一种药物涂料、设置药物涂料的医疗器械及制备方法，用以解决血管内皮的再生及修复问题。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种用于医疗器械的药物涂料，其包括对1-磷酸鞘胺醇(S1P)或1-磷酸鞘胺醇受体中至少一种具有抑制或激动功能的化合物和分散介质。
一般而言受损部位的细胞主要有平滑肌细胞和内皮细胞、炎症细胞等，内皮修复难以实现的原因是内皮细胞再生能力减退、平滑肌细胞过度增生、炎症细胞在受损部位聚集。因而，寻找到并激活一条提高内皮细胞活力同时抑制平滑肌细胞活力、抑制炎症细胞聚集的细胞信号通路具有很大的潜在价值。
G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞膜上的信号传导分子，它可以与细胞外的配体信号分子结合激活与其偶联的G蛋白，从而启动不同的信号通路并产生各种生物效应。G蛋白偶联受体是一个强大的受体超家族，目前有超过1000多个成员。在G蛋白偶联受体的配体中，磷脂介质(lipid mediator)具有影响细胞类型广泛、成本低、易获得的优点。其中1-磷酸鞘胺醇(S1P)与血管疾病和血管形成有密切的关系，它可以与细胞膜上的相应G蛋白偶联受体结合调控细胞信号，达到提高内皮细胞活力抑制平滑肌细胞活力的目的。
S1P是溶血磷脂家族内的小分子脂类，可由血小板、免疫细胞、内皮细胞、星形胶质细胞分泌产生。与S1P对应的G蛋白偶联受体有五个，分别命名为S1P1,S1P2,S1P3,S1P4,S1P5，都属于内皮分化型G蛋白偶联受体家族(EDG受体家族)。
优选地是，所述化合物为S1P、S1P受体调节剂、S1P抗体和S1P裂解酶抑制剂中的一种或多种。所述S1P抗体和S1P裂解酶抑制剂对S1P具有激动的效果。
优选地是，所述化合物包括S1P和S1P裂解酶抑制剂，其中S1P和S1P裂解酶抑制剂的摩尔比为0.01:1～1:100，更优选的是1:1～1:100。
优选地是，所述化合物包括S1P和S1P受体调节剂，其中S1P和S1P受体调节剂的摩尔比为0.01:1～1:100，优选的是0.1:1～1:10。
优选地是，所述化合物包括S1P受体调节剂和S1P裂解酶抑制剂，S1P受体调节剂和S1P裂解酶抑制剂的摩尔比为0.01:1～1:100，优选的是0.1:1～1:10。
优选地是，所述化合物包括S1P裂解酶抑制剂和S1P抗混合，S1P裂解酶抑制剂和S1P抗体的摩尔比为0.01:1～1:100，优选的是0.01:1。
优选地是，所述S1P受体调节剂为S1P1和/或S1P3的激动剂。
不同受体在不同种类的细胞中的含量分布也不相同。在心血管系统中，通常会有S1P1、S1P2、S1P3的表达，S1P1在血管内皮细胞表达最为丰富，而其他两种受体表达相对较少。
优选地是，所述S1P受体调节剂是S1P2的抑制剂。
优选地是，所述S1P受体调节剂选自如下化合物中的一种或一种以上：FTY720、SEW2871、KRP-203、BAF312、ACT-128800、GSK2018682、ONO-4641CS-0777和RPC1063；所述S1P裂解酶抑制剂为化合物4-脱氧吡哆醇和/或ABC294640。
上述化合物代号所表示的化学结构具体如下：
优选地是，所述S1P受体调节剂选自如下化合物中一种或一种以上：SEW2871、ACT-128800、GSK2018682、ONO-4641和CS-0777。上述化合物针对S1P1受体有较好的特异性的受体调节剂。
优选地是，所述用于医疗器械的药物涂料还包括载体。
优选地是，所述载体选自PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、PLA(聚乳酸)、PDLA(右旋聚乳酸)、PLLA(左旋聚乳酸)、PDLLA(聚D,L-丙交酯)、PCL(聚ε-己内酯)、PEG(聚乙二醇)、PU(聚氨酯)、PBMA(聚甲基丙烯酸正丁酯)、PVDF(聚偏二氟乙烯)、SIBS(苯乙烯-异戊二烯/丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物)、PEVA(聚乙烯-醋酸乙烯酯)、PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)、PSU(聚砜)、羟基磷灰石、碳化硅、透明质酸钠、壳聚糖、肝素、海藻酸钠或纤维素。
优选地是，所述载体具有较好的生物相容性和生物可降解性，包括PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、PLA(聚乳酸)、PDLA(右旋聚乳酸)、PLLA(左旋聚乳酸)、PDLLA(聚D,L-丙交酯)、PCL(聚ε-己内酯)、透明质酸钠、壳聚糖。
优选地是，所述化合物与载体之间为物理混合、静电吸附或化学接枝键合。
所述静电吸附是指具有相反电荷的物质靠静电引力结合，比如静电自组装技术。
本发明还提供了一种医疗器械，包括医疗器械本体和覆盖于所述医疗器械本体表面的药物涂层，所述药物涂层中包含上述用于医疗器械的药物涂料。
优选地是，所述药物涂层分为单层或包含多种药物的多层。
优选地是，所述医疗器械为支架、球囊、封堵器、瓣膜或人工血管。
优选地是，所述药物涂层下设有基底涂层和/或所述药物涂层上设有保护涂层，所述基底涂层和/或保护涂层中不包括所述用于医疗器械的药物涂料。基底涂层的作用是使得药物和器械能够实现更好的连接。保护涂层的作用是防止药物突释和/或保护药物涂层的稳定性(尤其是在存储过程中的稳定性)。
优选地是，当所述涂层中包括S1P时，所述S1P的单位面积分布量为1ng/mm2～100μg/mm2，优选单位面积分布量为100ng/mm2～10μg/mm2。单位面积分布量过低，促内皮生长和抑制平滑肌增生效果减弱，单位面积分布量过高会导致血管内皮化过度，生长小血管，造成血管恢复不良。
优选地是，当所述涂层中包括S1P抗体时，所述S1P抗体的单位面积分布量为100ng/mm2～1000μg/mm2，优选单位面积分布量为1μg/mm2～100μg/mm2。单位面积分布量过低，促内皮生长和抑制平滑肌增生效果减弱。单位面积分布量过高，会导致抗体结合位点被覆盖，抗体结合S1P效率达到极值后不再增长。
优选地是，当所述涂层中包括S1P裂解酶抑制剂时，所述S1P裂解酶抑制剂的单位面积分布量为100ng/mm2～1000μg/mm2，优选单位面积分布量为1μg/mm2～100μg/mm2。单位面积分布量过低，促内皮生长和抑制平滑肌增生效果减弱。单位面积分布量过高会导致效果达到极值不再增长。
优选地是，当所述涂层中包括S1P受体调节剂时，所述S1P受体调节剂的单位面积分布量为10ng/mm2～100μg/mm2，优选单位面积分布量为100ng/mm2～10μg/mm2。单位面积分布量过低，促内皮生长和抑制平滑肌增生效果减弱，单位面积分布量过高，由于S1P受体抑制剂作用复杂，副作用会愈加显著。
本发明还提供了一种上述医疗器械的制备方法，包括如下步骤：配置所述用于医疗器械的药物涂料，将其通过喷涂、浸润、通过化学接枝到所述医疗器械的基底涂层上。
本发明提供的技术方案，与现有技术相比具有如下特点和优势：
(1)从促进内皮细胞黏附、迁移并且同时抑制平滑肌细胞黏附、迁移的新角度出发在治疗疾病的同时，还可修复植入器械造成的内皮损伤；
(2)与现有内皮修复技术相比，对人体的安全性更高；
(3)与现有内皮修复技术相比本技术工艺简单，可行性高，可重复性好；
(4)本技术不使用抑制细胞增生药物，不会对正常体细胞造成伤害。
附图说明
图1a是实施例20中细胞实验中，内皮细胞在实验品表面培养24小时分布情况；
图1b是实施例20中细胞实验中，内皮细胞在对照品表面培养24小时后的分布情况；
图2a是实施例20中细胞实验中，平滑肌在实验品表面培养24小时分布情况；
图2b是实施例20中细胞实验中，平滑肌在对照品表面培养24小时分布情况；
图3a是实施例21中动物实验中，实验品植入动物体内14天后，取出拍摄的扫描电镜图；
图3b是实施例21中动物实验中，对照品植入动物体内14天后，取出拍摄的扫描电镜图；
图4a是实施例22中动物实验中，实验品植入动物体内14天后，取出拍摄的扫描电镜图；
图4b是实施例22中动物实验中，对照品植入动物体内14天后，取出拍摄的扫描电镜图；
图5a是实施例23中动物实验中，实验品植入动物体内14天后，取出拍摄的扫描电镜图；
图5b是实施例23中动物实验中，对照品植入动物体内14天后，取出拍摄的扫描电镜图。
具体实施方式
为了便于理解，下面结合实施例阐述所述用于医疗器械的药物涂料、设置药物涂料的医疗器械及制备方法所述应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明中所用的原材料及器械，如无特别指出，均为可市购商品。
本发明中所涉及的“医疗器械”可以是植入体内的器械。该器械可以短期暂时使用，或者长期永久性植入。在某些实施方式中，合适的器械是那些通常用于为心律失调、心力衰竭、瓣膜性疾病、血管病、糖尿病、神经疾病和失调症、整型外科、神经外科、肿瘤学、眼科学和ENT手术提供医疗和/或诊断的器械。本发明所涉及的医疗器械包括但不限于以下设备：支架、支架移植物、吻合连接器、合成贴片、引线、电极、针、导线、导管、传感器、手术仪器、血管成形球、创口引流管、分流管(shunt)、管子、输液套简(infusion sleeve)、尿道插管、小球、植入物、血液充氧发生器、泵、脉管移植物、埋入式介入药盒(vascular accessport)、心瓣膜、瓣环成形术环、缝合线、手术夹、手术钉、起博器、可植入去纤颤器、神经刺激器、整型外科器械、脑脊髓液分流管、可植入药泵、椎笼、人造椎间盘、髓核的替代器械、耳管、眼内晶状体和在介入手术中使用的任何管。优选地，本发明所涉及的医疗器械尤其是：支架、球囊、封堵器、瓣膜或人工血管。
实施例1
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P、分散介质和载体，所述分散介质为甲醇，所述载体为PLA。在医疗器械-支架表面设置单层涂层。具体制备过程如下：
S1P溶解于甲醇中，配制成100μg/mL的S1P溶液。PLA搅拌溶解于乙酸正丙酯中，配制成浓度为2％(w/v)的溶液。取100μL S1P溶液加入10mL PLA溶液中搅拌溶解，配制成S1P浓度为1μg/mL的PLA溶液。将溶液喷涂在L605金属支架表面，所述支架表面S1P的单位面积分布量为100ng/mm2。
实施例2
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P和分散介质，所述分散介质为甲醇。在医疗器械-支架表面设置基底涂层和药物涂层，具体制备过程如下：
PLA溶解于乙酸正丙酯中，配制成浓度为2％(w/v)的溶液，喷涂在支架表面，为基底涂层。S1P溶解于甲醇中，配制成浓度为1μg/mL的S1P溶液，将S1P溶液喷涂在PLA涂层表面，为药物涂层，所述S1P的单位面积分布量为100ng/mm2。
实施例3
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P和分散介质，所述分散介质为甲醇。在医疗器械-支架表面设置基底涂层、药物涂层和保护涂层。具体制备过程如下：PLA溶解于乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PLA溶液，喷涂在支架表面，形成基底涂层。S1P溶解于甲醇中，配制成浓度为1μg/mL的S1P溶液，喷涂在PLA涂层表面，形成药物涂层。PLGA溶解于氯仿中，配制成0.5％(w/v)的PLGA溶液，喷涂在S1P涂层表面，形成保护涂层。所述S1P涂层，S1P的单位面积分布量为100ng/mm2。
实施例4
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P、分散介质和载体，所述分散介质为甲醇，所述载体为PLA。在医疗器械-支架表面设置药物涂层和保护涂层。具体制备过程如下：
S1P溶解于甲醇中，配制成100μg/mL的S1P溶液。PLA搅拌溶解于乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PLA溶液。取100μL S1P溶液加入10mL PLA溶液中搅拌溶解，配制成S1P浓度为1μg/mL的PLA溶液。将溶液喷涂在支架表面，形成药物涂层。PLGA溶解于氯仿中，配制成0.5％(w/v)的PLGA溶液，喷涂在S1P涂层表面，形成保护涂层。所述S1P的单位面积分布量为100ng/mm2，获得S1P促内皮修复支架。
实施例5
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P和分散介质，所述分散介质为甲醇。在医疗器械-支架表面设置下层药物涂层和上层保护涂层，具体制备过程如下：S1P溶解于甲醇中，配制成浓度为1μg/mL的S1P溶液，喷涂在支架表面，形成药物涂层。PLA搅拌溶解于乙酸正丙酯中，配制成0.5％(w/v)的PLA溶液，喷涂在S1P涂层表面，形成保护涂层。所述S1P的单位面积分布量为100ng/mm2，获得S1P促内皮修复支架。
实施例6
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P抗体、分散介质和载体，所述分散介质为溶剂，所述载体为PLA，S1P抗体与载体通过化学接枝键合。具体制备过程如下：
配制浓度为2％(w/v)PLA溶液于乙酸正丙酯溶剂中。配制抗体连接剂溶液NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)100mM\EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)400mM。用抗体稀释液将S1P抗体配制成1mg/mL的溶液。首先将PLA溶液喷涂到封堵器表面，接着将器械浸入抗体连接剂溶液(NHS\EDC)中活化，之后将封堵器浸入抗体溶液中反应，使抗体与PLA分子化学连接。所述医疗器械表面S1P抗体的单位面积分布量为100μg/mm2。
实施例7
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P抗体和分散介质，所述分散介质为抗体稀释液，所述S1P与所述载体之间静电吸附成膜覆于器械表面形成涂层。具体制备过程如下：
配制PEI溶液(5mg/mL,0.15M NaCl)，壳聚糖溶液(CS,1mg/mL,0.15M NaCl,0.1％醋酸，pH＝4.0)，透明质酸钠溶液(HA,1mg/mL,0.15M NaCl,pH＝6.0)，NaCl溶液(0.15M)。配制抗体连接剂溶液NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)100mM\EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)400mM。用抗体稀释液将S1P抗体配制成1mg/mL的溶液。人工血管膜材料用纯化水冲洗，氮气吹干后首先浸于PEI溶液中，静置30分钟后取出，清洗、吹干。将PEI处理过的膜浸于透明质酸钠溶液中，静置20min后清洗、吹干，得到HA吸附层；接着将膜浸于壳聚糖溶液中，静置20min后清洗、吹干，得到CS吸附层。重复上述HA/CS组装过程7次即得到透明质酸钠/壳聚糖自组装7双层膜，完成基底涂层制备。之后将人工血管膜浸泡在抗体连接剂溶液中，取出后浸入S1P抗体溶液中使抗体化学连接到基底涂层表面。最后将人工血管膜浸入HA溶液中，得到HA吸附层，HA吸附层可起到保护抗体稳定性的作用。所述支架表面S1P抗体的单位面积分布量为100μg/mm2。
实施例8
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P抗体和分散介质，所述分散介质为抗体稀释液。具体制备过程如下：
配制PEI溶液(5mg/mL,0.15M NaCl)，壳聚糖溶液(CS,1mg/mL,0.15M NaCl,0.1％醋酸，pH＝4.0)，透明质酸钠溶液(HA,1mg/mL,0.15M NaCl,pH＝6.0)，NaCl溶液(0.15M)。用抗体稀释液将S1P抗体配制成1mg/mL的溶液。心脏瓣膜用纯化水冲洗，氮气吹干后首先浸于PEI溶液中，30分钟后取出，清洗、吹干。将PEI处理过的瓣膜浸于透明质酸钠溶液中，20min后清洗、吹干，得到HA吸附层；接着将瓣膜浸于壳聚糖溶液中，20min后清洗、吹干，得到CS吸附层。重复上述HA/CS组装过程7次即得到透明质酸钠/壳聚糖自组装7双层膜，完成基底涂层制备。取出瓣膜浸入S1P抗体溶液中使抗体吸附基底涂层表面。最后将人工血管膜浸入HA溶液中，得到HA吸附层，HA吸附层可起到保护抗体稳定性的作用。所述支架表面S1P抗体的单位面积分布量为100μg/mm2。
实施例9
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P抗体、分散介质和载体，所述分散介质为抗体稀释液，所述载体为HA。具体制备过程如下：
1μg S1P单克隆抗体溶解于10mL的0.1％的NaCl溶液中，配制成浓度为100ng/mL的S1P抗体溶液。接着，向溶液中加入聚电解质透明质酸钠(HA)配制成1mg/mL的HA溶液。聚电解质壳聚糖(CS)1mg/mL溶于0.1％的NaCl溶液中。聚电解质聚酰亚胺5mg/mL溶于0.1％的NaCl溶液中。医疗器械-支架用纯化水冲洗，氮气吹干后首先浸于PEI溶液中，30分钟后取出，清洗、吹干。将PEI处理过的支架浸于HA-抗体溶液中，20min后清洗、吹干，得到HA吸附层；接着将支架浸于壳聚糖溶液中，20min后清洗、吹干，得到CS吸附层。重复上述HA/CS组装过程7次即得到HA-抗体/CS自组装7双层膜，最后将支架浸入HA-抗体溶液，完成涂层制备。所述S1P抗体的单位面积分布量为300μg/mm2。
实施例10
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P裂解酶抑制剂、分散介质和载体，所述分散介质为纯化水，所述载体为PLA。具体制备过程如下：
4-脱氧吡哆醇(S1P裂解酶抑制剂)溶解于纯化水中，配制成浓度为1mg/mL的溶液。PLA搅拌溶解于乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PLA溶液。取1mL S1P裂解酶抑制剂溶液加入10mL PLA溶液中搅拌溶解，配制成S1P裂解酶抑制剂浓度为100μg/mL的PLA溶液。将溶液喷涂在医疗器械支架表面。所述S1P裂解酶抑制剂的单位面积分布量为10μg/mm2，获得S1P裂解酶抑制剂促内皮修复支架制备。
实施例11
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P裂解酶抑制剂、S1P、分散介质和载体，所述分散介质为纯化水，所述载体为PLA。具体制备过程如下：
4-脱氧吡哆醇(S1P裂解酶抑制剂)溶解于纯化水中，配制成浓度为1mg/mL的溶液。S1P溶解于浓度为0.3M的NaOH溶液中，配制成1mg/mL的S1P溶液。PLA搅拌溶解于乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PLA溶液。取100μL S1P和100μL S1P裂解酶抑制剂溶液加入10mL PLA溶液中搅拌溶解，配制成S1P浓度为10μg/mL和S1P裂解酶抑制剂浓度为10μg/mL的PLA溶液。将溶液喷涂在医疗器械支架表面。所述S1P裂解酶抑制剂的单位面积分布量为1μg/mm2，所述S1P的单位面积分布量为1μg/mm2。
实施例12
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为FTY20，所述分散介质为乙醇，所述载体为聚乳酸。具体制备过程如下：
10mg FTY720溶解于10mL乙醇中，配制成浓度为1mg/mL的FTY720溶液。200mg聚乳酸，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％的聚乳酸溶液。取1mL FTY720溶液加入聚乳酸溶液中搅拌溶解，配制成FTY720浓度为100μg/mL的聚乳酸溶液。将溶液喷涂在医疗器械球囊表面。所述FTY20的单位面积分布量为100μg/mm2，获得FTY720促内皮修复药物球囊。
实施例13
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为SEW2871，所述分散介质为DMSO(二甲基亚砜)，所述载体为PLGA。具体制备过程如下：
10mg SEW2871溶解于10mL DMSO中，配制成浓度为1mg/mL的SEW2871溶液。200mgPLGA，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PLGA溶液。取1mL SEW2871溶液加入10mL PLGA溶液中搅拌溶解，配制成SEW2871浓度为100μg/mL的PLGA溶液。将溶液喷涂在医疗器械球囊表面。所述SEW2871的单位面积分布量为100μg/mm2，获得SEW2871促内皮修复药物球囊。
实施例14
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为KRP-203，所述分散介质为乙酸乙酯，所述载体为PDLA。具体制备过程如下：
3mg KRP-203溶解于10mL乙酸乙酯中，配制成浓度为0.3mg/mL的KRP-203溶液。200mg PDLA，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PDLA溶液。取100μL KRP-203溶液加入PDLA溶液中搅拌溶解，配制成KRP-203浓度为3μg/mL的PDLA溶液。将溶液喷涂在医疗器械支架表面。所述KRP-203的单位面积分布量为300ng/mm2，获得KRP-203促内皮修复支架制备。
实施例15
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为BAF312，所述分散介质为乙醇，所述载体为PLLA。具体制备过程如下：
1mmol BAF312溶解于10mL乙醇中，配制成100μmol/mL的BAF312溶液。200mg PLLA，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PLLA。取100μL BAF312溶液加入PLLA溶液中搅拌溶解，配制成BAF312浓度为1μmol/mL的PLLA溶液。将溶液喷涂在医疗器械支架表面。所述BAF312的单位面积分布量为1μmol/mm2，获得BAF312促内皮修复支架制备。
实施例16
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为ACT-128800，所述分散介质为乙醇，所述载体为PDLLA。具体制备过程如下：
1mmol ACT-128800溶解于10mL乙醇中，配制成100μmol/mL的ACT-128800溶液。200mg PDLLA，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PDLLA溶液。取100μL ACT-128800溶液加入PDLLA溶液中搅拌溶解，配制成ACT-128800浓度为1μmol/mL的PDLLA溶液。将溶液喷涂在医疗器械支架表面。所述ACT-128800的单位面积分布量为1μmol/mm2，获得ACT-128800促内皮修复支架制备。
实施例17
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为GSK2018682，所述分散介质为纯化水，所述载体为PCL。具体制备过程如下：
2mg GSK2018682溶解于10mL纯化水中，配制成浓度为200μg/mL的溶液。200mgPCL，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的PCL溶液。取100μL GSK2018682溶液加入PCL溶液中搅拌溶解，配制成GSK2018682浓度为2μg/mL的PCL溶液。将GSK2018682溶液喷涂到带槽裸支架槽内，所述GSK2018682的单位面积分布量为10μg/mm2，获得GSK2018682促内皮修复带槽支架样品的制备。
实施例18
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P裂解酶抑制剂、分散介质和载体，所述S1P裂解酶抑制剂为ABC294640，所述分散介质为DMSO(二甲基亚砜)，所述载体为聚乳酸。具体制备过程如下：
20mg ABC294640溶解于10mL DMSO中，配制成浓度为2mg/mL的ABC294640溶液。200mg聚乳酸，搅拌溶解于10mL乙酸正丙酯中，配制成2％(w/v)的聚乳酸溶液。取100μLABC294640溶液加入聚乳酸溶液中搅拌溶解，配制成ABC294640浓度为20μg/mL的聚乳酸溶液。将GSK2018682溶液喷涂到带槽裸支架槽内，所述ABC294640的单位面积分布量为100μg/mm2，获得ABC294640促内皮修复带槽支架样品的制备。
实施例19
所述用于医疗器械的药物涂料，包括S1P受体调节剂、分散介质和载体，所述S1P受体调节剂为ONO-4641，所述分散介质为乙醇，所述载体为聚乙二醇。具体制备过程如下：
10mg ONO-4641溶解于10mL乙醇中，配制成1mg/mL的ONO-4641溶液。100mg聚乙二醇(PEG,Mw＝5000)，搅拌溶解于10mL氯仿中，配制成1％(w/v)的PEG溶液。取100μL ONO-4641溶液加入PEG溶液中搅拌溶解，配制成ONO-4641浓度为10μg/mL的PEG溶液。配制浓度为1％(w/v)的SIBS溶液于四氢呋喃中。在支架表面先喷涂一层SIBS基底涂层，接着将ONO-4641溶液喷涂在医疗器械支架表面，真空干燥。所述ONO-4641的单位面积分布量为10μg/mm2，获得ONO-4641促内皮修复支架制备。
实施例20细胞实验
实验品：实施例1的S1P促内皮修复支架。
对照品：规格相同的无菌L605金属支架。
验证S1P对平滑肌细胞增殖的抑制作用和对内皮细胞增殖的促进作用。
(一)细胞接种
人动脉血管平滑肌细胞培养在含10％FBS(胎牛血清，Gibico出品)的DMEM(含各种氨基酸和葡萄糖的培养基，Gibico出品)高糖培养基中。人脐静脉血管内皮细胞培养在培养基型号为EGMTM-2BulletKitTM(Lonza出品)培养基中，培养基中含有10％FBS和内皮细胞生长因子。当细胞数量达到80％培养瓶底面积时将细胞从培养板底部消化下来。用含10％FBS的培养基稀释细胞至密度为10000个/mL。
将实验组和对照组的无菌支架放置在12孔板中(n＝4)，每孔接种1mL细胞悬浮液。将培养板放入37℃CO2浓度为5％的培养箱中培养24小时。
(二)细胞染色
细胞经4％多聚甲醛固定10min，加入浓度为1:10000的DAPI染液(sigma)染色10min，PBS和纯化水各漂洗3次。荧光显微镜下拍照观察。用细胞计数软件，计量细胞个数。
(三)实验结果
图1a、图1b，图2a和图2b显示的是内皮细胞(HUVEC)和平滑肌(HA-VSMC)在实验品表面以及对照品表面培养24小时后的分布情况。图中荧光点为染色后的细胞核，较深区域为金属支架杆。从图中可以看出，含有S1P涂层的实验品表面内皮细胞黏附数量远超过对照品表面的内皮细胞数量，而平滑肌细胞的数量却低于对照品。说明，S1P对内皮细胞的增殖有促进作用，同时对平滑肌细胞的增殖有抑制作用。
实施例21动物实验
实验品：实施例1的S1P促内皮修复支架。
对照品：规格相同的无菌Firebird2药物支架。
验证S1P促进血管内皮的修复作用。
(一)动物模型
兔动脉血管模型常被用于简单评价支架性能的研究，并已经积累了一些植入方案的相关经验，兔动物模型相比于大动物模型试验成本低，取样方便，本实验选用体重为2.2～2.6kg的新西兰大白兔髂动脉模型。
(二)支架植入
每头动物左右髂动脉各植入1枚支架，共植入2枚支架。其中一条髂动脉植入实验品支架，另一条髂动脉植入对照品支架。共植入3只兔子。器械按照1.10:1.0至1.20:1.0的目标支架:动脉尺寸比进行植入。支架植入前将通过血管造影术对目标血管进行评价。支架植入后所有目标血管也将再次进行血管造影术评价。植入14天后，取出支架段血管并对实验品及对照品，进行扫描电镜观察内皮覆盖情况。
(三)实验结果
图3a和图3b是支架植入14天后，从体内取出固定、脱水后拍摄的扫描电镜图。从图中可以看到，实验品表面已完全实现内皮化，对照品支架杆还裸露在血管中，内皮化还未完成。说明，含有S1P涂层的支架可在短期内迅速实现内皮化。
实施例22动物实验
实验品：实施例9的S1P抗体促内皮修复支架。
对照品：规格相同的无菌Firebird2药物支架。
验证S1P抗体促进血管内皮的修复作用。
(一)动物模型
选用体重为2.2～2.6kg的新西兰大白兔髂动脉模型。
(二)支架植入
每头动物左右髂动脉各植入1枚支架，共植入2枚支架。其中一条髂动脉植入实验品支架，另一条髂动脉植入对照品支架。共植入3只兔子。器械按照1.10:1.0至1.20:1.0的目标支架:动脉尺寸比进行植入。支架植入前将通过血管造影术对目标血管进行评价。支架植入后所有目标血管也将再次进行血管造影术评价。植入14天后，取出支架段血管并对实验品及对照品，进行扫描电镜观察内皮覆盖情况。
(三)实验结果
图4a和图4b是支架植入14天后，从体内取出固定、脱水后拍摄的扫描电镜图。从图中可以看到，实验品表面已完全实现内皮化，对照品支架杆还裸露在血管中，内皮化还未完成。说明，含有S1抗体涂层的支架可在短期内迅速实现内皮化。
实施例23动物实验
实验品：实施例13的S1P受体调节剂(SEW2871)促内皮修复支架。
对照品：规格相同的无菌Firebird2药物支架。
验证S1P抗体促进血管内皮的修复作用。
(一)动物模型
选用体重为2.2～2.6kg的新西兰大白兔髂动脉模型。
(二)支架植入
每头动物左右髂动脉各植入1枚支架，共植入2枚支架。其中一条髂动脉植入实验品支架，另一条髂动脉植入对照品支架。共植入3只兔子。器械按照1.10:1.0至1.20:1.0的目标支架:动脉尺寸比进行植入。支架植入前将通过血管造影术对目标血管进行评价。支架植入后所有目标血管也将再次进行血管造影术评价。植入14天后，取出支架段血管并对实验品及对照品，进行扫描电镜观察内皮覆盖情况。
(三)实验结果
图5a和图5b是支架植入14天后，从体内取出固定、脱水后拍摄的扫描电镜图。从图中可以看到，实验品表面已完全实现内皮化，对照品支架杆还裸露在血管中，内皮化还未完成。说明，含有S1P受体调节剂(SEW2871)的支架可在短期内迅速实现内皮化。

Claims (14)

1.一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，包括对1-磷酸鞘胺醇或1-磷酸鞘胺醇受体中至少一种具有抑制或激动功能的化合物和分散介质。
2.根据权利要求1所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述化合物为S1P、S1P受体调节剂、S1P抗体和S1P裂解酶抑制剂中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述S1P受体调节剂为S1P1的激动剂和/或S1P3的激动剂。
4.根据权利要求3所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述S1P受体调节剂是S1P2的抑制剂。
5.根据权利要求2所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述S1P受体调节剂选自如下化合物中的一种或一种以上：FTY720、SEW2871、KRP-203、BAF312、ACT-128800、GSK2018682、ABC294640、ONO-4641、CS-0777和RPC1063，所述S1P裂解酶抑制剂为化合物4-脱氧吡哆醇和/或ABC294640。
6.根据权利要求1-5任一所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述用于医疗器械的药物涂料还包括载体。
7.根据权利要求6所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述载体选自以下材料中的一种或多种：PLGA、PLA、PDLA、PLLA、PDLLA、PCL、PEG、PU、PBMA、PVDF、SIBS、PEVA、Porous Hap、碳化硅、PVP、PSU、透明质酸钠、壳聚糖、肝素、海藻酸钠和纤维素。
8.根据权利要求6所述一种用于医疗器械的药物涂料，其特征在于，所述化合物与载体之间为物理混合、静电吸附或化学接枝键合。
9.一种医疗器械，其特征在于，包括医疗器械本体和覆盖于所述医疗器械本体表面的药物涂层，所述药物涂层中包含权利要求1-8任一所述的药物涂料。
10.根据权利要求9所述一种医疗器械，其特征在于，所述药物涂层分为单层或包含多种药物的多层。
11.根据权利要求9或10所述一种医疗器械，其特征在于，当所述用于医疗器械的药物涂料的化合物包括S1P时，所述S1P的单位面积分布量为1ng/mm2～100μg/mm2，优选单位面积分布量为100ng/mm2～10μg/mm2。
12.根据权利要求9或10所述一种医疗器械，其特征在于，当所述用于医疗器械的药物涂料的化合物包括S1P抗体时，所述S1P抗体的单位面积分布量为100ng/mm2～1000μg/mm2，优选单位面积分布量为1μg/mm2～100μg/mm2。
13.根据权利要求9或10所述一种医疗器械，其特征在于，当所述用于医疗器械的药物涂料的化合物包括S1P裂解酶抑制剂时，所述S1P裂解酶抑制剂的单位面积分布量为100ng/mm2～1000μg/mm2，优选单位面积分布量为1μg/mm2～100μg/mm2。
14.根据权利要求9或10所述一种医疗器械，其特征在于，当所述用于医疗器械的药物涂料的化合物包括S1P受体调节剂时，所述S1P受体调节剂的单位面积分布量为10ng/mm2～100μg/mm2，优选单位面积分布量为100ng/mm2～10μg/mm2。
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