CN109966564A - 载药球囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载药球囊，该载药球囊包括球囊及依次层叠于所述球囊的外表面的载药层和保护层，所述载药层中含有基因，所述保护层覆盖所述载药层，且所述保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基‑β‑环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。保护层能够较好地保护载药层，能够避免在输送过程基因过多损失，并且保护层的材料选自上述物质中的至少一种，使得该载药球囊到达病变部位后，载药球囊扩张时，保护层能够快速地溶解或脱落，以快速释放基因。

Description

载药球囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及介入式医疗器械领域，特别是涉及一种载药球囊及其制备方法。
背景技术
介入式医疗器械与传统外科手术相比，具有出血少、创伤小、并发症少、安全可靠、术后恢复快及费用较低等优点，因此，近年来取得了迅速的发展。自从1974年首次将用于扩张治疗的球囊导管应用于临床以来，经皮血管腔内成形术(Percutaneous TransluminalAngioplasty,PTA)被广泛应用于各种血管闭塞及狭窄病变的临床治疗，特别是在动脉硬化性狭窄和闭塞的治疗方面发挥了很大的作用。但PTA术后再狭窄的发生率高达30～50％，成为PTA发展的障碍。
裸金属支架的出现解决了PTA术后急性闭塞的问题，能够有效降低经皮腔内成形术后再狭窄发生率，但仍有20％～30％的病例会发生支架内再狭窄，特别是中远期的再狭窄。为降低再狭窄率，常需要放置一枚或多枚支架，并长期服用抗血小板药物。
为减少支架内再狭窄，基于对再狭窄机理的认识，通过在球囊上负载治疗药物来解决远期再狭窄问题取得了显著的进展。目前，在球囊上负载的治疗药物主要包括抗血管平滑肌细胞增殖和迁移药物、抗凝血药物、抗炎症药物和血小板功能抑制剂，如雷帕霉素、紫杉醇、川芎嗪、大黄素、肝素、水蛭素、地塞米松、甲基强的松龙、阿司匹林、苯酚米唑、17β-雌二醇、二烯丙基三硫化物等。
随着基因治疗的飞速发展，基因治疗成为了防止血管狭窄的很有前景的治疗方式。有人在球囊的表面制备基因涂层，但球囊在体内输送过程中，由于血流的冲击，基因涂层中的基因易损失而导致球囊上携载的基因量不足，或者，基因难以从球囊上释放至病变部位，从而难以发挥疗效。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够在输送过程中降低基因损失且能够快速释放基因的载药球囊。
一种载药球囊，包括球囊，还包括依次层叠于所述球囊的外表面的载药层和保护层，所述载药层中含有基因，所述保护层覆盖所述载药层，且所述保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述基因选自能促进血管平滑肌细胞增殖的基因及其修饰物、能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因及其修饰物及血管内皮生长因子中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述能促进血管平滑肌细胞增殖的基因选自miR-17、miR-21、miR-130a、miR-146a、miR-221及miR-222中的至少一种，所述能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因选自miR-16、miR-92、miR-122、miR-192、miR-151、miR-26a、miR-125a、miR-133、miR-143、miR-145、miR-204、miR-206、miR-1298及miR-663中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述载药层还包括基因载体，所述基因载体选自小麦醇溶蛋白、单硬脂酸甘油酯、磷脂、油酸、泊洛沙姆、吐温、聚异丙基丙烯酰胺、聚赖氨酸、聚乙二醇-聚天冬氨酸的嵌段共聚物、阿拉伯胶、司盘、硬脂醇胺、油酸胺、壳聚糖、十六烷基溴化三甲胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱及1，2-二油酰氧丙基-N,N,N-三甲基溴化铵中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述载药层还包括稳定剂，所述稳定剂选自甘油、丙二醇、正丁醇、正辛醇、月桂醇及硬脂醇中的至少一种。
在其中一个实施例中所述载药层中，所述基因载体的质量与所述基因的物质的量之比为：6～1500mg/nmol。
在其中一个实施例中，所述载药层中，所述稳定剂的质量与所述基因的物质的量之比为：1～100mg/nmol。
在其中一个实施例中，所述保护层的厚度为1μm～20μm。
在其中一个实施例中，所述载药层中，所述基因的物质的量与所述球囊的外表面面积的比值为1.0×10-6～10×10-3nmol/mm2。
一种载药球囊的制备方法，包括如下步骤：
提供球囊，在所述球囊的外表面制备载药层，所述载药层中含有基因；及
在所述球囊的外表面制备保护层，所述保护层覆盖所述载药层，且所述保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述在所述球囊的外表面制备载药层的步骤之前，还包括对所述球囊进行表面处理的步骤，所述对所述球囊进行表面处理的步骤为采用低温等离子对所述球囊进行表面处理。
上述载药球囊包括球囊及依次层叠于球囊的外表面的载药层和保护层，载药层中含有基因，保护层覆盖载药层，使得保护层能够较好地保护载药层，能够避免在输送过程基因过度损失，并且保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种，使得该载药球囊到达病变部位后，载药球囊扩张时，保护层能够快速地溶解或脱落，以快速释放基因。
附图说明
图1为实施例3的载药球囊植入猪体内28天后，植入部位的靶血管HE病理图；
图2为实施例3的对比例的紫杉醇药物球囊植入猪体内28天后，植入部位的靶血管HE病理图；
图3为实施例3的载药球囊与对比例的紫杉醇药物球囊植入猪体内28天后，植入部位的内膜中膜面积比对比图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
一实施方式的载药球囊，包括球囊及依次层叠于球囊的外表面的载药层和保护层。
载药层部分覆盖或完全覆盖球囊的外表面。载药层中含有基因，基因作为活性药物起相应的治疗作用。优选地，基因选自能促进血管平滑肌细胞增殖的基因及其修饰物、能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因及其修饰物及血管内皮生长因子基因中的至少一种。
其中，能促进血管平滑肌细胞增殖的基因及能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因还包括他们的修饰物或衍生物。具有相同数字的基因，不论是否在数字后面接入英文小写字母(例如，a、b、c、…)或英文小写字母与数字(例如，-1，-2，-3，…)的组合，都是同源基因。基于上述基因的内源基因的敲除或外源基因的定点敲入都可视为修饰或衍生。典型的修饰或衍生物包括但不限于基因的mimic、inhibitor、agomir、antagomir、precursor等，举例如has-miR-1298-5p mimic基因、has-miR-1298-5p agomir基因、miR-21antagomir基因、miR-21inhibitor基因、miR-130a antagomir基因、miR-133antagomir基因、miR-145mimic基因、miR-125mimic基因等。
进一步优选地，能促进血管平滑肌细胞增殖的基因选自miR-17、miR-21、miR-130a、miR-146a、miR-221及miR-222中的至少一种，所述能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因选自miR-16、miR-92、miR-122、miR-192、miR-151、miR-26a、miR-125、miR-133、miR-143、miR-145、miR-204、miR-206、miR-1298及miR-663中的至少一种。
可以理解，可以根据疾病进程中实际的基因表达情况选择不同的治疗基因。例如，对于疾病发展过程中的过表达的基因，通过添加该基因的抑制剂来控制疾病发展；对于表达不足的基因，直接补充该基因，从而达到控制并治愈疾病的目的。
为了使基因能够较为牢固地附着于球囊的外表面，抵抗输送过程损失且有利于基因转载至血管，载药层还包括基因载体。本实施方式中，基因载体选自小麦醇溶蛋白、单硬脂酸甘油酯、磷脂、油酸、泊洛沙姆、吐温、聚异丙基丙烯酰胺、聚赖氨酸、聚乙二醇-聚天冬氨酸的嵌段共聚物、阿拉伯胶、司盘、硬脂醇胺、油酸胺、壳聚糖、十六烷基溴化三甲胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱及1，2-二油酰氧丙基-N,N,N-三甲基溴化铵中的至少一种。
上述基因载体为非病毒载体，具有生物相容性较好、低免疫反应的优点。同时，能够较好地负载基因，以提高基因在球囊上的携载量。可以理解，在其他实施方式中，基因载体不限于上述所列举的物质，任何能够携载基因，且与人体生物相容性较好的物质均可以作为基因载体。
优选地，载药层中，基因的物质的量与球囊的外表面面积的比值为1.0×10-6～10×10-3nmol/mm2，以使基因释放时，具有合适量的基因转载至血管，从而达到最优的疗效。
载药层中，当基因载体的含量过高或过低时，均对转载效果产生不良影响。载体含量过高，载药层在球囊扩张与血管壁接触挤压时，基因与血管壁接触粘附的概率和程度不足，导致转载的基因绝对量不够，疗效不佳；载体含量过低，球囊在输送过程中，大部分基因直接暴露在血液环境中，没有适量的载体保护基因，这导致大部分基因损失掉，难以发挥疗效。因此，优选地，载药层中，基因载体的质量与基因的物质的量之比为：6～1500mg/nmol，即每nmol的基因含有6～1500mg的载体。进一步优选地，基因载体的质量与基因的物质的量之比为：10～1000mg/nmol。更进一步优选地，基因载体的质量与基因的物质的量之比为：10～500mg/nmol。
在另外的实施方式中，载药层还包括稳定剂。加入合适量的稳定剂，可以使涂层溶液分散均匀，使液滴更小或雾化效果更好，有利于载药层在球囊的外表面的分散和稳定，使载药层的厚度较为均匀，以使载药层中基因在球囊的表面分布较为均匀。稳定剂的用量过多或过少均不能发挥预期效果，优选地，稳定剂的质量与基因的物质的量之比为：1～100mg/nmol，即每nmol的基因含有1～100mg的载体。进一步优选地，基因载体的质量与基因的物质的量之比为：5～50mg/nmol。更进一步优选地，基因载体的质量与基因的物质的量之比为：5～20mg/nmol。
优选地，稳定剂选自甘油、丙二醇、正丁醇、正辛醇、月桂醇及硬脂醇中的至少一种。这几种稳定剂的分散和稳定的效果较好。可以理解，在其他实施方式中，稳定剂不限于上述所列举的稳定剂，其他有利于载药层在球囊的外表面的分散和稳定，使载药层的厚度较为均匀，且与人体的生物相容性较好的的物质均可以作为稳定剂。
保护层覆盖于载药层的表面。保护层用于保护载药层，以在输送过程中避免基因损失。优选地，保护层完全覆盖载药层的表面。
优选地，保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。当载药球囊到达病变部位，且载药球囊扩张后，这几种物质形成的保护层能够快速地溶解或脱落，以露出载药层而快速释放基因。
并且，上述几种物质形成的保护层与载药层的粘结力较小，使得在输送过程中，如有保护层脱落现象，可以避免保护层脱落带走载药层，从而避免了输送过程中的基因损失。
保护层的厚度太薄时，起不到保护作用。然而，当保护层的厚度太厚时，保护层难以及时溶解或脱落干净，从而难以在载药球囊泄压之前及时释放载药层中的基因，使得病变部位难以积累起到治疗作用的有效浓度。因此，保护层的厚度优选为1μm～20μm。
上述载药球囊包括球囊及依次层叠于球囊的外表面的载药层和保护层，载药层中含有基因，保护层覆盖载药层，使得保护层能够较好地保护载药层，使得载药层抵抗血流的冲击能力更强，降低输送过程的损失；并且保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种，使得该载药球囊到达病变部位后，载药球囊与血管作用前，保护层能够快速地溶解或脱落，以快速释放基因。
一实施方式的载药球囊的制备方法，包括如下步骤：
S110：提供球囊，在球囊的外表面制备载药层，载药层中含有基因。
球囊可以为圆形球囊、圆柱形球囊或其他形状的球囊。
载药层中含有基因和基因载体。基因和基体载体的种类及配比分别与上述相同，在此不再赘述。
优选地，载药层中还含有稳定剂，稳定剂的种类及配比与上述相同，在此不再赘述。
将基因、基因载体和稳定剂混合均匀配制得到第一涂覆液，采用喷涂、浸涂、滴涂等涂覆方法将第一涂覆液涂覆于球囊的外表面，干燥后在球囊的外表面形成载药层。
将基因、基因载体和稳定剂混合均匀制备得到第一涂覆液之前，还包括对基因进行处理的得到基因溶液步骤及配制基因载药溶液的步骤。
对基因进行处理的步骤具体为：将基因用水溶解得到基因溶液。水为去RNA酶的水(RNase-free H2O)或灭菌的双蒸水(ddH2O)。基因溶液中，基因的浓度为10nM～200nM。
配制基因载体溶液的步骤具体为：将基因载体溶解于溶剂中，混合均匀得到基因载体溶液。溶剂选自灭菌的双蒸水(ddH2O)、注射用水、纯化水、超纯水、乙醇、甲醇、丙二醇、丙酮及四氢呋喃中的一种或二种。基因载药溶液中，基因载体的浓度为0.1～50mg/mL。
将基因溶液和基因载体溶液按体积比1:9～9:1进行混合，然后加入稳定剂，混合均匀后，得到第一涂覆液。
每100μL第一涂覆液中所含有的基因载体的质量为0.05mg～3.5mg，所含有的稳定剂的质量为0.08mg～1.5mg。
可以理解，在其他实施方式中，稳定剂可以省略。当稳定剂省略时，每100μL第一涂覆液中所含有的基因载体的质量为0.05mg～3.5mg。
优选地，在球囊的外表面制备载药层之前，还包括对球囊进行表面处理的步骤，以提高球囊与载药层之间的粘接力。
对球囊进行表面处理的方法为采用低温等离子技术处理球囊。具体地，将球囊置于等离子发射机内进行处理，处理条件为：功率300W～700W，时间1min～30min，气氛：氧气和氩气的混合气氛，其中，氧气和氩气的流量均为75sccm。
采用低温等离子技术处理球囊，以对球囊进行表面改性。在球囊的外表面引入特定的官能团，产生表面侵蚀，形成交联结构层或生成表面自由基，形成化学键，或者增加了与被粘合材料、粘合剂之间的范德华作用力，达到改善粘接的目的，使得载药层能够牢固粘附于球囊的外表面上。
S120：在球囊的外表面制备保护层，保护层覆盖载药层，且保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。
保护层的材料与上述相同，在此不再赘述。保护层的厚度优选为1μm～20μm。
将上述保护层的材料溶解于溶剂中配制得到第二涂覆液，采用浸涂、喷涂、滴涂等涂覆方法将第二涂覆液涂覆于载药层的表面，干燥后在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层。
溶剂选自灭菌的双蒸水(ddH2O)、注射用水、纯化水、超纯水、乙醇、甲醇、丙二醇中的一种或二种。
第二涂覆液中，保护层的材料的浓度为0.1～50mg/mL。
优选地，在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层之后，还包括压握的步骤，以使球囊获得较低的profile，即通过面积。
上述载药球囊的制备方法工艺简单，制备成本较低。
以下通过具体实施例进一步阐述。
实施例1
(1)将球囊置于等离子发射机内进行表面处理。处理条件：功率500W，时间30min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用RNase-free H2O溶解has-miR-1298-5p mimic基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格5nmol)，配制成200nM的基因溶液。将泊洛沙姆P188用灭菌的ddH2O配置成5mg/mL的基因载体溶液。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比8:2混合，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有16×10-3nmol的has-miR-1298-5p mimic基因；
(3)用注射器取200μL第一涂覆液，缓慢滴涂至球囊表面，干燥后反复滴涂，直到第一涂覆液全部用完，干燥后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为0.8×10-4nmol/mm2；
(4)将聚乙烯醇溶解于ddH2O中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，聚乙烯醇的浓度为0.1mg/mL。用注射器取200μL第二涂覆液，缓慢滴涂至载药层的表面，干燥后反复滴涂，直到第二涂覆液全部用完，涂层干燥后，在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为5μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
实施例2
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率700W，时间10min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解miR-21antagomir基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格0.5nmol)，配制成10nM的基因溶液。将阿拉伯胶和吐温按8:2(质量比)混合，用体积分数为20％乙醇配置成总浓度为1mg/mL的基因载体溶液。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比5:5混合，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有0.5×10-3nmol的miR-21antagomir基因；
(3)用注射器取500μL第一涂覆液，缓慢滴涂至球囊表面，干燥后反复滴涂，直到第一涂覆液全部滴完，干燥后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为1.0×10-6nmol/mm2；
(4)将胶原蛋白溶解于体积分数为10％的乙醇中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，聚乙烯醇的浓度为50mg/mL。用注射器取500μL第二涂覆液，缓慢滴涂至载药层的表面，干燥后反复滴涂，直到第二涂覆液全部用完，涂层干燥，在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为20μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
实施例3
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率700W，时间5min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解has-miR-1298-5p agomir基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格5nmol)，配制成150nM的基因溶液。将大豆卵磷脂与泊洛沙姆P407按6:4(质量比)混合，用体积分数为的20％乙醇配置成30mg/mL的基因载体溶液。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比2:8混合，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有3.0×10- 3nmol的has-miR-1298-5p agomir基因；
(3)用注射器取2000μL第一涂覆液，缓慢滴涂至球囊表面，吹干后反复滴涂，直到第一涂覆液全部滴完，干燥后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为1.6×10-4nmol/mm2；
(4)将羟丙基-β-环糊精溶解于双蒸水(ddH2O)中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，羟丙基-β-环糊精的浓度为0.4mg/mL。用注射器取100μL第二涂覆液，缓慢滴涂至载药层的表面，吹干后反复滴涂，直到第二涂覆液全部用完，涂层干燥，在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为10μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
使用裸球囊行介入手术，对猪股浅动脉以1.2～1.3过扩比过度扩张，撕裂动脉，制造动脉狭窄模型。将实施例3的载药球囊随机植入猪的左右侧股浅动脉，并与紫杉醇药物球囊(指含有紫杉醇涂层的球囊)作对照，在植入手术完成后，将载药球囊从动物体内撤回。在手术后的28天处死动物，进行组织形态学检查。
标本石蜡包埋，切片，HE染色，在光镜下观察内膜增生情况，实施例3和对比例的HE病理图分别如图1和图2所示。植入实施例3的载药球囊的新生内膜厚度明显低于紫杉醇药物球囊，差异显著，而中膜厚度基本一致，无明显变化。使用Leica Q550IW图像分析系统分析血管内膜与中膜面积之比(I/M)。实施例3的载药球囊组血管I/M之比明显低于紫杉醇药物球囊组，28天时分别为0.52±0.20和1.15±0.25(P<0.01)，如图3所示。植入实施例3的载药球囊后，血管平滑肌细胞增生并向内膜扩散，内膜修复较快，而对照试验显示血管平滑肌增生，但紫杉醇药物在抑制血管平滑肌细胞增生的同时，也抑制了内皮细胞的生长，内皮化障碍导致增生的平滑肌细胞向内膜迁移，这也导致内膜厚度明显高于实施例3的载药球囊。这说明本实施例3的载药球囊在植入后，载药球囊能将足量的基因输送至病变部位并释放，发挥疗效，达到预期的效果。
实施例4
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率600W，时间30min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解miR-192inhibitor基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格5nmol)，配制成100nM的基因溶液。将聚异丙基丙烯酰胺用双蒸水(ddH2O)配置成50mg/mL的基因载体溶液。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比3:7混合，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有1.5×10-3nmol的miR-192inhibitor基因；
(3)用注射器取1000μL第一涂覆液，缓慢滴涂至球囊表面，吹干后反复滴涂，直到第一涂覆液全部滴完，干燥后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为4.0×10-5nmol/mm2；
(4)将羧甲纤维素钠溶解于双蒸水(ddH2O)中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，羧甲纤维素钠的浓度为20mg/mL。用注射器取150μL第二涂覆液，缓慢滴涂至载药层的表面，吹干后反复滴涂，直到第二涂覆液全部用完，涂层干燥，在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为12μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
实施例5
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率300W，时间10min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解miR-133antagomir基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格20nmol)，配制成200nM的基因溶液。将二油酰磷脂酰胆碱用80％甲醇-灭菌的ddH2O配制成15mg/mL的基因载体溶液备用。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比7:3混合，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有14×10-3nmol的miR-133antagomir基因；
(3)采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第一涂覆液。喷涂参数：流量0.50mL/min，转速2.0rev/m，X轴移动速度1.0mm/s，气压0.10，喷涂次数3次。干燥时间30s。喷涂并干燥完成后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为2.0×10- 3nmol/mm2；
(4)将葡聚糖溶解于水中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，葡聚糖的浓度为1mg/mL。采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第二涂覆液。喷涂参数：流量0.10mL/min，转速3.0rev/m，X轴移动速度1.5mm/s，气压0.10，喷涂次数5次。干燥时间60s。在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为3μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
实施例6
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率300W，时间15min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解miR-130a antagomir基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格5nmol)，配制成100nM的基因溶液。将小麦醇溶蛋白用灭菌的ddH2O配制成10mg/mL的基因载体溶液备用。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比9:1混合，再加入0.5％的甘油(甘油的体积为基因溶液和基因载体的总体积的0.5％)，振荡均匀，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有9.0×10-3nmol的miR-130a antagomir基因；
(3)采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第一涂覆液。喷涂参数：流量0.14mL/min，转速3.5rev/m，X轴移动速度3.0mm/s，气压0.055，喷涂次数10次。干燥时间50s。喷涂并干燥完成后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为10.0×10- 3nmol/mm2；
(4)将羟乙基纤维素溶解于水中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，羟乙基纤维素的浓度为2mg/mL。采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第二涂覆液。喷涂参数：流量0.14mL/min，转速3.5rev/m，X轴移动速度3.0mm/s，气压0.055，喷涂次数10次。干燥时间50s。在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为15μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
实施例7
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率600W，时间8min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解miR-145基因(采购自广州锐博生物科技有限公司，规格10nmol)，配制成20nM的基因溶液。将聚赖氨酸用灭菌的ddH2O配制成20mg/mL的基因载体溶液。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比4:6混合，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有0.8×10-3nmol的miR-145基因；
(3)采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第一涂覆液。喷涂参数：流量0.09mL/min，转速5.0rev/m，X轴移动速度4.0mm/s，气压0.030，喷涂次数8次。干燥时间50s。喷涂并干燥完成后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为5.0×10- 3nmol/mm2；
(4)将大豆蛋白溶解于水中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，大豆蛋白的浓度为5mg/mL。采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第二涂覆液。喷涂参数：流量0.09mL/min，转速5.0rev/m，X轴移动速度4.0mm/s，气压0.55，喷涂次数8次。干燥时间120s。在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为1μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
实施例8
(1)将球囊置于等离子发射机内处理。处理条件：功率400W，时间1min，气氛：氩气和氧气的混合气氛，氩气和氧气的流量均为75sccm；
(2)用灭菌的ddH2O溶解miR-125mimic基因和血管内皮生长因子(均采购自广州锐博生物科技有限公司，规格5nmol)，配制成200nM的基因溶液，其中，miR-125mimic基因和血管内皮生长因子的摩尔比为50:50。将单硬脂酸甘油酯用体积分数为80％乙醇配制成5mg/mL的基因载体溶液。将上述基因溶液和基因载体溶液按体积比1:9混合，再加入0.1％的丙二醇(丙二醇的体积为基因溶液和基因载体的总体积的0.1％)，振荡均匀，配制成第一涂覆液。每100μL第一涂覆液中含有2.0×10-3nmol的miR-125mimic基因和血管内皮生长因子；
(3)采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第一涂覆液。喷涂参数：流量0.09mL/min，转速5.0rev/m，X轴移动速度4.0mm/s，气压0.55，喷涂次数8次。干燥时间50s。喷涂并干燥完成后在球囊的外表面形成载药层。载药层中，基因与球囊的外表面面积的比值为1.0×10- 3nmol/mm2；
(4)将聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠按3:7的质量比溶解于水中，配制成第二涂覆液。第二涂覆液中，聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠的总浓度为10mg/mL。采用喷涂设备，在球囊表面上喷涂第二涂覆液。喷涂参数：流量0.20mL/min，转速10.0rev/m，X轴移动速度2.0mm/s，气压0.080，喷涂次数5次。干燥时间180s。在球囊的外表面形成覆盖载药层的保护层，保护层的厚度为8μm；
(5)采用压握设备进行压握，得到载药球囊。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种载药球囊，包括球囊，其特征在于，还包括依次层叠于所述球囊的外表面的载药层和保护层，所述载药层中含有基因，所述保护层覆盖所述载药层，且所述保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的载药球囊，其特征在于，所述基因选自能促进血管平滑肌细胞增殖的基因及其修饰物、能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因及其修饰物及血管内皮生长因子中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的载药球囊，其特征在于，所述能促进血管平滑肌细胞增殖的基因选自miR-17、miR-21、miR-130a、miR-146a、miR-221及miR-222中的至少一种，所述能抑制血管平滑肌细胞增殖的基因选自miR-16、miR-92、miR-122、miR-192、miR-151、miR-26a、miR-125、miR-133、miR-143、miR-145、miR-204、miR-206、miR-1298及miR-663中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的载药球囊，其特征在于，所述载药层还包括基因载体，所述基因载体选自小麦醇溶蛋白、单硬脂酸甘油酯、磷脂、油酸、泊洛沙姆、吐温、聚异丙基丙烯酰胺、聚赖氨酸、聚乙二醇-聚天冬氨酸的嵌段共聚物、阿拉伯胶、司盘、硬脂醇胺、油酸胺、壳聚糖、十六烷基溴化三甲胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱及1，2-二油酰氧丙基-N,N,N-三甲基溴化铵中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的载药球囊，其特征在于，所述载药层还包括稳定剂，所述稳定剂选自甘油、丙二醇、正丁醇、正辛醇、月桂醇及硬脂醇中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的载药球囊，其特征在于，所述载药层中，所述基因载体的质量与所述基因的物质的量之比为：6～1500mg/nmol。
7.根据权利要求5所述的载药球囊，其特征在于，所述载药层中，所述稳定剂的质量与所述基因的物质的量之比为：1～100mg/nmol。
8.根据权利要求1所述的载药球囊，其特征在于，所述保护层的厚度为1μm～20μm。
9.根据权利要求1所述的载药球囊，其特征在于，所述载药层中，所述基因的物质的量与所述球囊的外表面面积的比值为1.0×10-6～10×10-3nmol/mm2。
10.一种载药球囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供球囊，在所述球囊的外表面制备载药层，所述载药层中含有基因；及
在所述球囊的外表面制备保护层，所述保护层覆盖所述载药层，且所述保护层的材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、羟丙基-β-环糊精、羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠、葡聚糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、胶原蛋白、大豆蛋白及聚乙二醇硬脂酸酯中的至少一种。
11.根据权利要求10所述的载药球囊的制备方法，其特征在于，所述在所述球囊的外表面制备载药层的步骤之前，还包括对所述球囊进行表面处理的步骤，所述对所述球囊进行表面处理的步骤为采用低温等离子对所述球囊进行表面处理。
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