CN101314057A - 用于药物释放支架的包被剂、其制备方法以及用其包被的药物释放支架 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于药物释放支架的包被剂、所述包被剂的制备方法以及用所述包被剂包被的药物释放支架。所述包被剂包含生物活性物质和包被材料，所述包被材料选自由下列化学式1表示的普鲁兰多糖乙酸酯和聚氨酯表面活性剂混合物。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明涉及用于药物释放支架的包被剂，所述包被剂的制备方法以及用所述包被剂包被的药物释放支架。更具体地，本发明涉及用于能够控制药物释放的支架的包被剂，其制备方法，以及用其包被的药物释放支架。
2.相关技术的描述
支架是管状假体或支持物，目前其广泛用于使诸如腔、管等天然管道保持开放，以允许进行手术或相关的侵入式化学治疗，并防止管道狭窄。此外，在食道、呼吸器官、脉管、泌尿器官以及其它不容易接近的腔中，支架的插入和展开已被证明是对其中发生的疾病的有影响的治疗方法。
能够使用在二十世纪90年代末期开发的结肠直肠支架代替因直肠癌而接受外科手术的患者的人造肛门。然而，结肠直肠支架不是对所有因直肠癌而接受外科手术的患者都适用。支架植入不是癌的治疗方法，而是一种临时处理，用于防止或抵消疾病引起的局部流动限制，如由癌导致的肠道狭窄。通常，结肠直肠支架是由金属丝制成的管，其被设计用于插入大肠的狭窄区域，并在该处展开以抵消流动限制。例如，可用于结肠直肠癌患者的支架可以不同类型商购，并且最经常由镍钛合金制成(通常称为“记忆合金”)。
最近，已进行了多次尝试以用支架改善治疗效果，即，能够输送诸如血栓溶解剂或抗增生剂的药物的支架植入物。例如，美国专利第5,092,877号公开了自展开支架，可向其应用药物释放包衣。此外，PCT公开第WO 1996/032907号描述了药物释放包被的支架。
为了长时间释放生物活性物质，已研究了用药物包被支架的方法。通常，将生物活性物质溶解在聚合溶剂中，并将该溶液涂布于支架，然后除去溶剂以获得生物活性物质包被的支架。
当选择诸如地塞米松的生物活性物质，将其应用于支架时，必须注意与所用溶剂或聚合物的可混合性与相容性以及释放速率。
韩国专利第10-439156号公开了用于药物释放支架的包衣组合物及其制备方法，其中将包含0.01wt％至30wt％的选自地塞米松、帕尼特西和丝裂霉素的生物活性物质与水溶性聚合物的共沉淀以及70wt％至99.99wt％的交联聚合物溶剂的包衣组合物涂布于支架。
韩国专利第10-511618号公开了用于可控药物释放支架的多层包衣及其制备方法。所述多层结构由基层、第二涂层和第三涂层组成，所述基层由聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)或苯乙烯橡胶聚合物制成，所述第二涂层由生物相容聚合物和药物制成，以及第三涂层由不同的药物制成。生物相容聚合物的实例包括聚乙烯醇、聚乙二醇、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚交酯共聚物、聚氧乙烯、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚磷酸肌酸、聚酐、聚氨基酸、乙酸丁酸纤维素、三乙酸纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚氨酯、聚硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、及其共聚物。第二层中所用的药物可选自含有西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，经验式C20H27N5O2，Mw369.47)的抗血小板剂、抗血栓溶解剂、抗增生剂、生长因子、抗氧化剂和放射性试剂。
发明概述
本发明的目的是提供用于药物释放支架的可控释放的包被剂，其制备方法，以及用其包被的药物释放支架。
根据其一方面，本发明提供用于药物释放支架的包被剂，其包含生物活性物质和包被材料，所述包被材料选自由下列化学式1表示的普鲁兰多糖乙酸酯以及聚氨酯表面活性剂混合物。
【化学式1】
优选地，生物活性物质可以是紫杉酚。
当包被材料是普鲁兰多糖乙酸酯时，生物活性药剂的用量可以是每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份。
在包被材料是聚氨酯表面活性剂混合物的包被剂中，表面活性剂存在的量是基于聚氨酯重量的5％至30％重量比。
当包被材料是聚氨酯表面活性剂混合物时，生物活性物质的用量为基于聚氨酯重量的5％重量比。
根据本发明的另一实施方案，提供了制备用于药物释放支架的包被剂的方法，其包括：(1)将300mg的普鲁兰多糖乙酸酯溶解在2ml至4ml的二氯甲烷中，以得到普鲁兰多糖乙酸酯溶液，其中普鲁兰多糖乙酸酯在普鲁兰多糖的每10个脱水葡萄糖结构单元具有3至27个乙酰基；以及(2)将生物活性物质溶解在普鲁兰多糖乙酸酯溶液中，所述生物活性物质的量为每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份。
根据本发明的另一实施方案，提供了制备用于药物释放支架的包被剂的方法，其包括：(1)将400mg的聚氨酯溶解在21ml的四氢呋喃中，以得到第一溶液；(2)将表面活性剂以基于聚氨酯重量的5％至30％重量比的量和将生物活性物质以基于聚氨酯重量的5％重量比的量溶解在21ml的四氢呋喃中，以得到第二溶液；以及(3)将所述第一溶液与所述第二溶液混合。
附图的简要描述
由下文的详细描述，并结合附图，可更清楚地理解本发明的上述及其它目的、特征和优点，其中：
图1显示紫杉酚从普鲁兰多糖乙酸酯膜的释放性能，其中普鲁兰多糖乙酸酯用作本发明的包被材料；
图2显示体内应用所述包被剂后，癌的大小相对于时间作图，其中普鲁兰多糖乙酸酯用作本发明的包被剂；
图3显示用于药物释放支架的包被剂和对照的药物释放模式，包被剂包含作为包被材料的聚氨酯表面活性剂，对照包含作为包被材料的单独聚氨酯；以及
图4为用本发明用于药物释放支架的包被剂治疗后癌的大小相对于时间作图，所述包被剂包含作为包被材料的聚氨酯表面活性剂，以及用仅包含聚氨酯的对照处理后癌的大小相对于时间作图。
优选实施方式的描述
下文将参考附图对本发明进行详细描述。
根据其一方面本发明涉及用于药物释放支架的包被剂。本发明的包被剂是纳米颗粒的形式，其包含包被材料，所述包被材料选自由下列化学式1表示的普鲁兰多糖乙酸酯以及聚氨酯表面活性剂混合物，其中捕获有生物活性剂。
【化学式1】
普鲁兰多糖乙酸酯可通过使普鲁兰多糖乙酰化而制备。普鲁兰多糖由下列化学式2表示
【化学式2】
普鲁兰多糖是细胞外多糖聚合物，其通过出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)菌株由淀粉产生，普鲁兰多糖由麦芽三糖单元组成，其中麦芽三糖的三个葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键连接，而连续的麦芽三糖单元通过α-1，6糖苷键互相连接。通过化学修饰广泛研究了该多糖聚合物作为生物材料的应用。日本的Sunamoto课题组构建了带有胆固醇的普鲁兰多糖的自聚集体，并研究了其物理化学性质。在本发明中，如下通过乙酰化向这样的普鲁兰多糖中引入两亲性。首先，在剧烈搅拌下，于50℃下将2g的普鲁兰多糖溶解在20ml的甲酰胺中。向溶液中加入6ml的吡啶和315ml的乙酸酐，然后在54℃下反应48小时。通过在200ml水中沉淀并随后过滤回收产物。将该过程进行3次或多次以便从产物除去杂质。
聚氨酯是由下列化学式3表示的化合物。
【化学式3】
如化学式3所示的聚氨酯是由有机单元的链组成的聚合物，其是通过二醇的醇(-OH)基团和异氰酸酯的异氰基基团(NCO)之间的脲链接连接在一起的。
本发明所用的表面活性剂优选为由下列化学式4表示的PluronicF-127。
【化学式4】
其中n为整数100，以及y为整数65。
在pluronic溶液中，生物活性物质能够被更均匀地分散。
生物活性物质可以是紫杉酚。在国家癌症研究所用于从各种动物、植物和矿物的天然物质中开发抗癌剂的计划中，从太平洋紫杉树短叶紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中发现了紫杉酚。由于其抗癌活性，紫杉酚在1979年初开始得到广泛的关注，并且在1993年得到了FDA的批准。起初，由于其特有的结构，使紫杉醇难以化学合成，因此要获得紫杉酚必须破坏环境。目前，紫杉酚的部分合成是可能的，因此其材料是很容易保证的。紫杉酚对癌中DNA和RNA的合成没有影响，也不破坏DNA分子，但其选择性地与微管蛋白作用。紫杉酚通过与微管蛋白结合而干扰微管分解的正常功能。紫杉酚的结合适当地锁定了这些建筑块。得到的微管/紫杉酚配合物不具有分解能力，使细胞分裂周期停止在中期，这导致癌细胞的死亡。目前进行的临床试验报道了紫杉酚对食道癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌、肝瘤、中枢神经系统瘤、脑瘤等具有极好的治疗效果。由骨髓抑制引起的紫杉酚的副作用在其给药后8至10天导致白细胞水平的下降，并在给药后15至21天消失。报道的副作用还有严重脱毛、周围神经病变以及肌肉疼痛。
当普鲁兰多糖乙酸酯被用作包被材料时，生物活性物质的用量为基于1重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份。若生物活性物质的用量低于每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01重量份，其活性如紫杉酚的抗癌活性不足。另一方面，若生物活性物质的量超过1重量份，其不能通过包被材料完全涂布到支架上。
当聚氨酯表面活性剂混合物被用作包被材料时，表面活性剂的用量为基于聚氨酯总重量的5％至30％重量比。若表面活性剂的用量低于5％重量比，生物活性物质即紫杉酚的释放速率太低，不能赋予生物学上有用的活性，如抗癌活性。另一方面，若表面活性剂的量超过30％重量比，生物活性物质的初期释放速率太高，不能得到优选的结果。
当聚氨酯表面活性剂混合物被用作包被材料时，生物活性物质的用量为基于聚氨酯表面活性剂混合物总重量的5％重量比。
根据其另一方面，本发明涉及制备用于药物释放支架的包被剂的方法，其包括(1)将300mg的普鲁兰多糖乙酸酯溶解在2ml至4ml的二氯甲烷中，以得到普鲁兰多糖乙酸酯溶液，其中普鲁兰多糖乙酸酯在普鲁兰多糖的每10个脱水葡萄糖结构单元具有3至27个乙酰基；以及(2)将生物活性物质溶解在普鲁兰多糖乙酸酯溶液中，所述生物活性物质的量为每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份。
在2ml至4ml的二氯甲烷中溶解300mg的普鲁兰多糖乙酸酯，其中普鲁兰多糖乙酸酯在普鲁兰多糖的每10个脱水葡萄糖结构单元具有3至27个乙酰基。当普鲁兰多糖的乙酰化程度低于3时，包被剂可溶于水。另一方面，当乙酰化程度超过27时，包被剂的柔性显著下降。
通过将生物活性物质以每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份加入到普鲁兰多糖乙酸酯溶液中并搅拌所述溶液而得到包被剂。当生物活性物质的浓度低于0.01％时，生物活性物质的活性如抗癌活性不能充分显示。另一方面，当生物活性物质的浓度超过1％时，其不能被完全捕获在聚合物中。
根据其另一方面，本发明涉及制备用于药物释放支架的包被剂的方法，其包括：(1)将400mg的聚氨酯溶解在21ml的四氢呋喃中，以得到第一溶液；(2)将表面活性剂以基于聚氨酯重量的5％至30％重量比的量和将生物活性物质以基于聚氨酯重量的5％重量比的量溶解在21ml的四氢呋喃中，以得到第二溶液；以及(3)将所述第一溶液与所述第二溶液混合。
在21ml的THF中溶解400mg的聚氨酯以得到标准聚氨酯溶液。
优选地，Pluronic F-127和紫杉酚分别用作表面活性剂和生物活性物质。基于聚氨酯的重量，Pluronic F-127和紫杉酚的用量分别为5％至30％重量比和5％重量比。
通过将所述第一溶液与所述第二溶液混合而获得用于药物释放支架的包被剂。
参考下列实施例可更好地理解本发明，提供这些实施例是为了举例说明，而不应将其解释为对本发明的限制。
合成实施例1
使用下列试剂。
普鲁兰多糖(Mw 100,000Da)购自日本的Hayashibara。乙酸酐吡啶购自Sigma。本发明所用的其它试剂为可商购的特级，其不经纯化而使用。紫杉酚购自韩国Samyang Genex。
如下进行普鲁兰多糖的乙酰化。
通过乙酰化向普鲁兰多糖赋予两亲性。为此，于50℃和强烈搅拌下将2g的普鲁兰多糖溶解在20ml的甲酰胺中。向该溶液中加入6ml的吡啶和315ml的乙酸酐，然后在54℃下反应48小时。反应完成后，加入200ml的水以得到沉淀物形式的产物，然后将其过滤。该操作重复3次以从产物中除去杂质。使用FR-IR、NMR和GPC(凝胶渗透色谱法)测量这样合成的普鲁兰多糖乙酸酯的乙酰化程度。
在3ml的二氯甲烷中溶解300mg的普鲁兰多糖乙酸酯以得到普鲁兰多糖乙酸酯溶液，所述普鲁兰多糖乙酸酯在普鲁兰多糖的每10个脱水葡萄糖结构单元中具有15个乙酰基。将生物活性物质以10％至20％重量比的量加入到普鲁兰多糖溶液中，然后进行涡旋振荡直至生物活性物质完全溶解。
实施例1
使用浸渍法，用合成实施例1中获得的包被剂包被支架。由于药物均匀溶解在普鲁兰多糖乙酸酯中，能够通过浸渍将其均匀涂布在支架上。使用特氟隆涂布的支架。首先，涂布30μm厚的特氟隆。进行5轮涂布，并且测量每一涂层的厚度。第一轮涂布后厚度测量为35μm，第二轮涂布后为41μm，第三轮涂布后为47μm，第四轮涂布后为53μm，以及第五轮涂布后为63μm。
制备实施例1
将400mg的聚氨酯(PU)充分溶解在21ml的四氢呋喃中，并且将得到的溶液用作标准PU溶液。不含pluronic的该标准PU溶液用于与含pluronic的PU溶液的药物释放速率进行比较。通过在标准PU溶液或含有pluronic的聚氨酯溶液溶解20mg的紫杉酚(聚氨酯的5％)而获得包被剂。
制备实施例2
制备pluronic 5％包被剂，其中以基于制备实施例1的标准PU溶液总重量的5％的量加入pluronic，即，以20mg的量加入pluronic。对应于pluronic的加入量，聚氨酯浓度降低。即，制备了包含380mg的聚氨酯和20mg的pluronic的包被剂。独立地，将生物活性物质与pluronic一起溶解在四氢呋喃中，并与聚氨酯溶液混合以得到5％包被剂。
制备实施例3
以与制备实施例2中相同的方式制备了10％包被剂，但pluronic的用量为40mg。
制备实施例4
以与制备实施例2中相同的方式制备了pluronic 20％包被剂，但pluronic的用量为80mg。
制备实施例5
以与制备实施例2中相同的方式制备了pluronic 30％包被剂，但pluronic的用量为120mg。
实施例2
制备实施例中所制备的用于药物释放支架的每一包被剂被倾入圆形特氟隆骨架中，然后蒸发溶剂以得到膜。溶剂四氢呋喃是挥发性的。进行自然蒸发，因为用于快速蒸发而进行的人工操作会造成在膜中形成气泡的危险。
实验实施例1
通过HPLC测试了实施例1中形成的普鲁兰多糖乙酸酯膜中紫杉酚的释放性能，并且将结果示于图1。
在下列分析条件下进行测试。
该测试中所用的HPLC系统包括Finnigan梯度泵作为注射泵，Hypersil Gold PFP(C18，5μm，150×4.6mm)作为色谱柱，以及Waters486可调吸光度检测器(228nm)作为检测器。使用65/35丙烯腈/水混合物作为溶剂，流速为1.5ml/min。操作时间设为3.5min。起始注射体积为50μl。使用Waters 717plus自动取样器，其中带有multichrom软件。
如图1所示，紫杉酚从普鲁兰多糖乙酸酯膜的释放以时间依赖的方式线性增加。
实验实施例2
将实施例1中形成的普鲁兰多糖乙酸酯应用于体重为20g至30g的6周龄Balb/C雄性小鼠，以测量肿瘤体积随时间的变化。结果如图2所示。
在图2中，对比1表示用不含紫杉酚的普鲁兰多糖乙酸酯膜处理的组，而对照组为不经处理的组。
如图2所示，与对比1和对照组相比，用含紫杉酚的p普鲁兰多糖乙酸酯膜处理的小鼠的肿瘤大小显著下降，这表明抗癌剂紫杉酚从膜有效释放入身体。
实验实施例3
将实施例2中形成的每一膜切割成其原始尺寸的1/4，并且将较小的膜片分别置于含有3ml的0.01M PBS的管中，以允许药物从管中释放。缓冲溶液的pH被调节至7.4，这类似于身体的pH。在37℃下使释放试验进行总共40天，最初20天中每天用新鲜的缓冲液置换原缓冲液，在此之后每两天置换缓冲液。5类用于药物释放支架的包被剂的释放试验结果示于图3。
如图3所示，发现含有浓度为20％或30％的表面活性剂的包被剂比不含表面活性剂的包被剂具有更高的药物释放速率，而含有浓度为10％或20％的表面活性剂的包被剂具有更低的药物释放速率。因此，能够通过调节表面活性剂的量来调节药物释放速率。
实验实施例4
通过在给药后监测癌尺寸而测定了不论是否含有pluronic和/或紫杉酚的包被剂的多种剂型在小型动物(大鼠)中的抗癌活性，并且结果如图4所示。每一实验组分配4只实验大鼠。
如图4所示，小型动物的肿瘤尺寸根据pluronic的浓度而发生变化，并且含有和不含有pluronic的包被剂的抗癌效应之间存在显著差异。如图2所示，用含有5％或20％pluronic的包被剂处理后观察到癌尺寸的下降比用含有其它量的pluronic的包被剂处理后癌尺寸的下降更大。然而，与不含pluronic的对照组相比，所有含有pluronic的包被剂均显著降低癌尺寸。相信pluronic的抗癌作用是由于其随温度变换的能力。Pluronic的特点在于相变化，其在高温下为疏水形式，并且在低温下为液态。因此，当将pluronic引入身体时，其会发生相变，由于温度升高而转变为疏水状态，放出与其共同溶解的生物活性物质，并因此显示释放效应。然而，较高的pluronic浓度允许药物更快释放，因此降低了治疗效果。尽管存在该概念，在20％的pluronic浓度下观察到最佳的抗癌效果，这表明该pluronic浓度对于支架包被是最佳的。
如上文所述，本发明提供了用于药物释放支架的可控制药物释放的包被剂。此外，还提供了制备所述包被剂以及用所述包被剂包被的药物释放支架的方法。
尽管为了举例说明的目的公开了本发明的优选实施方案，本领域技术人员会理解，在不偏离由所附权利要求书所公开的本发明的范围和精神的前提下，可以进行各种修改、添加和替换。
Claims (7)
1.用于药物释放支架的包被剂，其包括生物活性物质和包被材料，所述包被材料选自由下列化学式1表示的普鲁兰多糖乙酸酯以及聚氨酯表面活性剂混合物
化学式1
2.如权利要求1所述的包被剂，其中所述生物活性物质是紫杉酚.
3.如权利要求1所述的包被剂，其中所述包被材料是普鲁兰多糖乙酸酯，并且所述生物活性物质的用量为每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份。
4.如权利要求1所述的包被剂，其中所述包被材料是聚氨酯表面活性剂混合物，其中表面活性剂存在的量为基于聚氨酯重量的5％至30％重量比。
5.如权利要求4所述的包被剂，其中所述生物活性物质的用量为基于聚氨酯重量的5％重量比。
6.制备用于药物释放支架的包被剂的方法，其包括：
(1)将300mg的普鲁兰多糖乙酸酯溶解在2ml至4ml的二氯甲兰多糖的每10个脱水葡萄糖结构单元具有3至27个乙酰基；以及
(2)将生物活性物质溶解在普鲁兰多糖乙酸酯溶液中，所述生物活性物质的量为每重量份普鲁兰多糖乙酸酯的0.01至1重量份。
7.制备用于药物释放支架的包被剂的方法，其包括：
(1)将400mg的聚氨酯溶解在21ml的四氢呋喃中，以得到第一溶液；
(2)将表面活性剂以基于聚氨酯重量的5％至30％重量比的量和将生物活性物质以基于聚氨酯重量的5％重量比的量溶解在21ml的四氢呋喃中，以得到第二溶液；以及
(3)将所述第一溶液与所述第二溶液混合。
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