JP6533253B2 - 封入薬物組成物およびその使用方法 - Google Patents

Description

本開示は、一般に、賦形剤により封入された薬物を含む組成物、このような組成物を含むデバイス、ならびにこのような組成物およびデバイスの製造方法および使用方法に関する。

治療剤の局所送達は、多くの症状の治療に有用となり得る。実例として、脈管内にまたは体内組織の選択された部分に治療剤を局所送達することにより、治療剤を全身送達する必要性をなくすまたは低減することができるため、治療を必要としない身体領域に対して起こり得る治療剤の副作用を最小限に抑えることができる。

バルーン、カテーテルおよびステントなどの低侵襲性埋め込み型医療用デバイスは、治療剤を体内組織に送達するためのプラットフォームとなり得る。例えば、バルーンカテーテルまたはステントを使用して、治療剤を動脈または静脈などの脈管内の標的部位に直接送達することができる。

バルーンカテーテルを用いて治療剤を局所投与することにより有利に治療できる症状の一例には、血管狭窄部の拡張に使用される方法である経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と組み合わせた治療剤の送達がある。ＰＴＣＡおよび関連する処置は管腔内の狭窄の軽減に役立つが、多くの場合、このような狭窄または閉塞は再発する可能性がある。再狭窄と称されるこれらの再発性閉鎖症は、身体が外科的処置に反応することによって起こる可能性がある。血管の再狭窄は処置後数ヶ月かけて発症することがあり、治療するために血管形成術が再度必要となることがある、または外科的バイパス手術が必要となることがある。管腔の中膜層から内膜層への平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖および遊走は細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な産生を引き起こし、これは再狭窄発症の主因の１つであると考えられている。組織が大きく肥厚化することにより血管の管腔が狭小化し、血管を通る血流を阻害するまたは遮断する。

再狭窄を抑制する薬物をＰＴＣＡ中にカテーテルから、またはＰＴＣＡ処置後に薬物を放出し続けるように構成されたステントを留置することにより局所的に送達することができる。送達中に耐久性があり、且つ局所治療が必要な部位に埋め込まれたときに薬物を効果的に送達するコーティングを有する必要があるため、前述のおよび他の低侵襲性処置におけるコーティングからの薬物の送達は複雑になり得る。自然の生物環境は水性であるため、水不溶性薬物を含有するコーティングは目的とする送達部位への移動中に十分な耐久性があるが、目的とする部位で薬物を最適に送達することができないということが起こり得る。従って、薬物を治療しようとする部位に局所的に有利に送達することができる、組成物、コーティング、およびコーティングされた埋め込み型医療用デバイスが必要とされている。

米国特許第８，６４２，０６３号明細書

Ｊｅｏｎｇ Ｈｏｏｎ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉｈｙｄｒａｔｅ，Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ａｎｄ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，"Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖ．２２，ｎｏ．８，ｐｐ．９２５−９２８（２００１）

本発明の一態様は、表面を有する基部構造と、この表面上の薬物および賦形剤を含有するコーティングとを含む医療用デバイスに関する。特定の実施形態では、薬物と賦形剤は、薬物対賦形剤の重量比１０：１〜１：１０で存在する。他の実施形態では、賦形剤は、テルペノイド、例えば、カロテノイド、ポリフェノールを含むフェノール化合物、イソフラボノイド、クルクミノイド、ならびにフラボン類、フラボノール類、フラバノン類、およびイソフラボン類を含むフラボノイドであってもよい。具体例としては、クリシン、ツチン、ナリンゲニン、および、エピガロカテキンガレート、またはタンニン類、例えば、タンニン酸などの２つ以上のフラバン−３−オール単位からなる化合物のようなガレート含有化合物であってもよいフラバン−３−オール類が挙げられる。

幾つかの実施形態では、コーティングは、賦形剤により封入された薬物を含有する複数の粒子を含む。他の実施形態では、賦形剤は、ガレート含有化合物、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレートまたはタンニン酸である。さらに他の実施形態では、コーティングは賦形剤と薬物とから本質的になる。例えば、コーティングはポリマー担体マトリックスまたは非ポリマー担体マトリックスを含まなくてもよい。

幾つかの実施形態では、薬物は、免疫抑制剤、増殖抑制剤、微小管安定剤、再狭窄抑制剤または哺乳類ラパマイシン標的阻害剤である。他の実施形態では、薬物はタキサン化合物、例えば、パクリタキセルである。パクリタキセルは、結晶形で、例えば、パクリタキセル二水和物として存在してもよい。医療用デバイスとしては、拡張型デバイス、例えば、バルーンまたは拡張型ステントを挙げることができる。

本発明の別の態様は、一般に、薬物を患者の組織に局所的に送達する方法に関する。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載の医療用デバイスの一実施形態を患者の脈管壁に接触させる工程を含む。デバイスは、薬物を患者の組織に送達するのに十分な時間、脈管壁と接触した状態に維持される。

さらに別の態様は、疾患に罹患しているまたは症状のある患者を治療する方法を提供する。一実施形態では、本方法は、本明細書に記載の医療用デバイスを患者の体内に埋め込む工程と、治療有効量の薬物を患者の組織に送達するのに十分な時間、埋め込み型医療用デバイスを患者の体内に維持する工程とを含む。様々な実施形態で、埋め込み型医療用デバイスは、ステント、脈管用ステント、尿管用ステント、カテーテル、バルーン、バルーンカテーテル、ステントグラフト、ガイドワイヤ、またはカニューレである。

膨張した状態の、本発明の一実施形態による薬物送達バルーンカテーテルの斜視図である。 中心長軸に沿った図１のバルーンカテーテルのバルーン取り付け部位の断面図である。 矢印の方向から見た、線３−３に沿った図１のバルーンカテーテルのカテーテルシャフトの断面図である。 折り畳まれた状態の、図１のバルーンカテーテルの斜視図である。 矢印の方向から見た、線５−５に沿った図４のバルーンカテーテルの断面図である。 図５に示すものの代替のコーティングパターンを示す断面図である。 図５に示すものの別の代替のコーティングパターンを示す断面図である。 代替のコーティング形態を示す、長軸に沿った図１のバルーンカテーテルの断面図である。 別の代替のコーティング形態を示す長軸に沿った図１のバルーンカテーテルの断面図である。 本発明の一実施形態による治療剤送達ステントの斜視図である。 本発明の一実施形態による、コーティングされたバルーン拡張型ステントが取り付けられた、コーティングされた薬物送達バルーンカテーテルの斜視図である。 膨張した状態の、本発明の一実施形態による薬物送達スコアリングバルーンカテーテルの側面図である。 図１０のスコアリングバルーンカテーテルの拡張要素および隣接するバルーン壁フィルム部分の拡大断面図である。 フローループ結果を示すグラフである。棒は、薬物の組織取り込みをバルーン上の初期薬物のパーセンテージとして示す。 パクリタキセル薬物コーティングの耐久性に対するタンニン酸の効果を示すグラフである。

本発明の原理の理解を促進するために実施形態を参照するが、その幾つかを図面に示し、それを説明するために特定の用語を使用する。しかし、本発明の範囲はそれにより限定されるものではないことを理解されたい。本発明が関連する技術分野の当業者が通常想到し得るような、記載する実施形態中の任意の変更およびその他の修正、ならびに本明細書に記載の本発明の原理のその他の任意の応用も考えられる。

以下の論述では、薬物、賦形剤、埋め込み型医療用デバイスの構造、または他の態様の幾つかの可能な特徴または選択を開示する。開示するこのような１つまたは複数の特徴をそれぞれ、本明細書で検討する一般化された特徴と組み合わせて、開示する本発明の実施形態を構成できることを理解されたい。

定義
本明細書で使用する「治療効果」という用語は、ヒト患者もしくは動物患者の病理学的症状、疾患の進行、または、例えば、再狭窄などの障害に関連する生理学的状態、もしくはそれに対する抵抗性の改善をもたらす、向上させる、または他に引き起こす効果を意味する。薬物に関して使用する「治療有効量」という用語は、ヒト患者または動物患者に治療効果を付与する薬物の量を意味する。

本明細書で薬物に使用される「水不溶性」という用語は、２５℃の水に対する溶解度が１ｍｌ当たり２ｍｇ（２ｍｇ／ｍｌ）未満の治療剤を指す。より好ましくは、水不溶性薬物の２５℃の水に対する溶解度は１ｍｇ／ｍｌ未満、さらにより好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ未満、特定の実施形態では、１ｍｌ当たり１０μｇ（１０μｇ／ｍｌ）未満である。

組成物
本開示の一態様は、少なくとも１種の薬物と少なくとも１種の賦形剤とを含む組成物に関する。特定の実施形態では、薬物と賦形剤は、薬物対賦形剤の重量比１０：１〜１：１０で存在する。他の実施形態では、薬物と賦形剤は、薬物対賦形剤の重量比１：２〜１：５、または１：１〜１：５で存在する。さらに他の実施形態では、薬物と賦形剤は、賦形剤が薬物を封入して、封入薬物の微粒子を形成するような重量比で存在する。

賦形剤は、エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）またはタンニン酸などのガレート含有化合物であってもよいが、これらに限定されるものではない。他の実施形態では、賦形剤は、テルペニオド、例えば、カロテノイド、ポリフェノール類を含むフェノール化合物、イソフラボノイド類、クルクミノイド類、ならびにフラボン類、フラボノール類、フラバノン類、およびイソフラボン類を含むフラボノイド類であってもよい。具体例としては、クリシン、ツチン、ナリンゲニン、および、エピガロカテキンガレート、またはタンニン類、例えば、タンニン酸などの２つ以上のフラバン−３−オール単位からなる化合物のようなガレート含有化合物であってもよいフラバン−３−オール類が挙げられる。

さらに他の好ましい化合物としては、ガレート、カテキン、タンニン、カテコールの化学的部分、または天然由来化合物を含む類似のポリフェノール部分と、合成的に修飾され、これらの部分に共有結合したポリマーとを含有する化合物が挙げられる。

本実施形態の範囲内の薬物としては、増殖抑制剤、免疫抑制剤、再狭窄抑制剤、制癌剤、鎮痛薬／解熱薬、麻酔薬、抗喘息薬、抗生物質、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症薬、抗新生物薬、抗不安薬、鎮静薬／催眠薬、抗狭心症薬、硝酸薬、抗精神病薬、抗躁薬、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗痛風薬、血栓溶解剤、血流改善薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、カルシウム調節に有用な薬剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗微生物剤、抗感染症薬、気管支拡張薬、ステロイド剤およびホルモン剤が挙げられる。

このような薬物の非限定例としては、ドキソルビシン、カンプトテシン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロスポリン、エポチロン類、ナフトキノン類、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、コルヒチン類、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ゲムシタビン、スタチン類（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン）、ステロイド剤（例えば、コルチコステロイド、プレドニゾロンおよびデキサメタゾン）マイトマイシン、およびこれらの薬剤の誘導体または類似体が挙げられる。

好ましい薬物は、水不溶性の増殖抑制剤、免疫抑制剤、および再狭窄抑制剤を含む水不溶性薬物を含む。特定の実施形態では、脈管の内壁に適用されると脈管の再狭窄を抑制するのに有効となり得る再狭窄抑制剤となる増殖抑制剤または免疫抑制剤が使用される。これに関して、「再狭窄抑制」は、再狭窄を予防することまたはその程度を低減することを含む。拡張のため、例えば、バルーンカテーテルのバルーンを用いた拡張中に、および／またはステントの拡張により脈管壁が損傷するような処置を行った後、再狭窄の抑制が認められることがある。

水不溶性再狭窄抑制剤は、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、またはパクリタキセル誘導体または他のタキサン化合物などの微小管安定剤；シロリムス（ラパマイシン）、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、ミオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス、またはバイオリムスなどのマクロライド系免疫抑制剤；増殖抑制剤；平滑筋細胞抑制剤；哺乳類ラパマイシン標的阻害剤（ｍＴＯＲ阻害剤）；または、これらのいずれかの２種または２種以上の混合物であってもよい。本明細書に明記する各薬剤または薬剤のタイプを含む、前述のまたは他の水不溶性再狭窄抑制剤の２５℃の水に対する溶解度は、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満、さらにより好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満、特定の実施形態では１０μｇ／ｍｌ未満である。パクリタキセル、シロリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス、ミオリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、およびバイオリムスは、本明細書で使用するのに好ましい水不溶性再狭窄抑制剤である（それぞれ、水に対する溶解度が約１０μｇ／ｍｌ未満であることが知られている）。

特定の実施形態では、薬物は、２種以上の多形体として存在してもよい。例えば、薬物は、１種以上のタキサン剤を含むタキサン剤であってもよい。同じ分子構造を有するタキサン剤分子が異なる固体形態に配列されることもある。タキサン剤分子は、溶媒和した固体形態で存在してもまたは溶媒和していない固体形態で存在してもよく、それらは１つ以上の物理学的特性を特徴とし、それにより区別することができる。

典型的には、溶媒和した固体形態のタキサン剤は、水性環境中に、例えば、血液中に溶解する速度が、溶媒和していない固体形態よりも遅いが、溶媒和していない固体形態より耐久性が低い。同一の分子構造を有するが、異なる固体形態に由来するタキサン剤分子は、溶解すると溶液中で区別不可能である。

一実施形態では、タキサン剤はパクリタキセルである。室温におけるパクリタキセルの固体形態としては、非晶質パクリタキセル（「ａＰＴＸ」）、結晶性パクリタキセル二水和物（「ｄＰＴＸ」）および無水結晶性パクリタキセルが挙げられる。パクリタキセルのこれらの異なる固体形態は、例えば、（非特許文献１）、または２１０４年２月４日に発行された（特許文献１）に記載されているような、様々な固体状態分析手段を用いてキャラクタリゼーションおよび同定を行うことができ、これらの文献は参照により本明細書に援用される。例えば、非晶質タキサン固体形態とタキサン二水和物固体形態は、視覚的外観と溶出速度により容易に同定し、区別することができる。タキサン二水和物固体形態は、典型的には不透明な白色であるが、非晶質タキサン固体形態は典型的には澄んだ透明な外観を有する。

一実施形態では、薬物は、結晶（二水和物）の形態のパクリタキセルを含むパクリタキセルである。パクリタキセルを封入して、賦形剤のコーティングにより封入されたパクリタキセル二水和物を含む微粒子を形成することができる。特定の実施形態では、賦形剤は、ＥＧＣＧまたはタンニン酸またはこれらの組み合わせである。

本発明の組成物には、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、経カテーテル動脈化学塞栓療法、槽内注射または注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入スプレー、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適切な、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含有する好適な投与単位製剤として単独でまたは一緒に製剤化され得るものが含まれる。

コーティングされた医療用デバイス
本発明の他の態様は、賦形剤により封入された少なくとも１種の薬物を含む粒子状コーティングを含む放出可能な成分を組み込む医療用デバイスに関する。賦形剤は、例えば、以下に限定されるものではないが、ＥＧＣＧまたはタンニン酸などのガレート含有化合物などの、上記に開示した化合物の１つであってもよい。特定の実施形態では、医療用デバイスは、上記に開示した賦形剤または組成物でコーティングされているか、または他の方法でそれらを含有する。

医療用デバイスは、ヒト患者または動物患者に一時的にまたは永久に埋め込まれるようなサイズおよび形状に作られた埋め込み型医療用デバイス構造を有する種々のデバイスのいずれかであってもよい。身体通路内に埋め込み可能な構造を有する医療用デバイスが使用されることが多い。身体通路は、例えば、消化器系、尿生殖器系、胆道系、または心血管系の通路であってもよい。例えば、中を血液が移動する、ヒト患者または動物患者の心血管系の脈管または腔に埋め込み可能なものを含む、心血管系に埋め込み可能なデバイス構造を備える医療用デバイスが好ましい。通路は、例えば、動脈または静脈などの管状の通路であってもよく、または心室もしくは心房などの比較的大きい腔であってもよい。心血管通路間または他の身体通路間にまたがるまたはそれらを架け渡す構造を備える埋め込み型医療用デバイスも考えられる。埋め込み型医療用デバイスは、心血管通路または他の身体通路内に全部埋め込まれるように構成されてもまたは部分的にしか埋め込まれないように構成されてもよい。

放出可能な成分は医療用デバイスの構造に組み込まれていても、および／またはデバイスの１つ以上の面上のコーティング中に存在してもよい。放出可能な成分は、デバイスにより送達される流体試薬の形態で提供されてもよい。

例として、医療用デバイスは、カテーテル、ワイヤガイド、ステント、コイル、針、グラフト、フィルタ、バルーン、カッティングバルーン、スコアリングバルーン、滲出（灌流）バルーン、またはこれらの任意の組み合わせであってもまたはそれらを含んでもよい。好適なフィルタとしては、例えば、Ｃｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡから入手可能なＣｏｏｋ ＣＥＬＥＣＴ（登録商標）フィルタおよびＣｏｏｋ Ｇｕｅｎｔｈｅｒ ＴＵＬＩＰ（登録商標）フィルタおよびＣｏｏｋ Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ−Ｒｏｅｈｍ Ｂｉｒｄ’ｓ ＮＥＳＴ（登録商標）フィルタなどの大静脈用フィルタが挙げられる。好適なステントとしては、例えば、Ｃｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌから入手可能なＣｏｏｋ ＺＩＬＶＥＲ（登録商標）、Ｃｏｏｋ ＺＩＬＶＥＲ（登録商標）−ＰＴＸステントなどの被覆のないものが挙げられる。好適なステントとしてはシース被覆を有するものも挙げられる。好適なコイルとしては塞栓用コイルが挙げられる。好適なワイヤガイドとしては、例えば、従来のワイヤガイド、ならびに、コイルなどの血管管腔内で拡張される拡張可能な構造が取り付けられたワイヤガイドが挙げられ、拡張可能な構造は、任意選択により、本明細書に開示する１つまたは複数のコーティングを担持することができる。特定の好ましい実施形態では、前述のまたは他のインプラントの少なくとも一部は、それらが埋め込まれる通路の壁に接触するように展開中に拡張し、通路内に固定されるように構成されている。これに関して、自己拡張型ステントと強制拡張型（例えば、バルーン拡張型）ステントの両方または他の埋め込み型医療用デバイスは、本発明の実施形態の範囲内であると考えられる。

埋め込み型医療用デバイスは、任意の好適な材料または材料の組み合わせから製造することができる。実例として、埋め込み型医療用デバイスは、ステンレス鋼、タンタル、チタン、ニチノール、コバルト、クロム、ニッケル、モリブデン、マンガン、金、白金、ｉｎｃｏｎｅｌ、イリジウム、銀、タングステン、ｅｌｇｉｌｏｙ、これらのいずれかの合金、または別の生体適合性金属などの金属；炭素または炭素繊維；セラミックなどのカルシウム含有無機材料；セラミック成分と金属成分とからなる材料（サーメット）；またはポリマー材料を含むことができる。埋め込み型医療用デバイス構造の構成材料は生分解性であっても、または非生分解性であってもよい。使用することができる非生分解性ポリマーとしては、例えば、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル（例えば、ナイロン（Ｎｙｌｏｎ））、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、およびポリテトラフルオロエチレン、またはこれらの混合物が挙げられる。使用することができる生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、またはこれらの混合物が挙げられる。また、例えば、生分解性マグネシウム合金を含む生分解性金属を使用してもよい。

本明細書の幾つかの好ましい実施形態では、埋め込み型医療用デバイスは、血管形成術用バルーンカテーテル、滲出または注入バルーン、スコアリングバルーンカテーテル、またはカッティングバルーンカテーテルなどのバルーンカテーテルであるまたはそれを含む。このようなバルーンカテーテルは、カテーテルシャフトに取り付けられた少なくとも１つのバルーンを備えることができ、カテーテルシャフトは、バルーンの内部と流体連通している膨張ルーメンを画定する。カテーテルシャフトは、細長いガイドワイヤまたは他のカテーテル用案内部材を受け入れるためのガイド部材ルーメンを画定することもできる。ガイド部材ルーメンは、バルーンの遠位にある遠位開口部からバルーンの近位にある近位開口部まで延びてもよい。近位ガイド部材ルーメン開口部は、カテーテルシャフトの側壁の、バルーンに最も近く（例えば、バルーンの近位端の近位約１０ｃｍ以内）、例えば、「ラピッド・エクスチェンジ（ｒａｐｉｄ−ｅｘｃｈａｎｇｅ）」バルーンカテーテル構成に見られるように、バルーンカテーテルの使用中に患者の体内に存在するような位置にある部位に設けられてもよく、または、カテーテルシャフト上の、例えば、いわゆる「オーバー・ザ・ワイヤ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ）」バルーンカテーテル構成に見られるように、バルーンカテーテルの使用中に患者の体外に存在するような位置にある部位に設けられてもよい。バルーンカテーテルは、カテーテルシャフト上の長手方向で互いに離間した位置に取り付けられた、バルーンを複数、この場合は通常、バルーンを２つだけ備えてもよい。このような場合、バルーンはカテーテルシャフトにより画定される共通の膨張ルーメンを共有してもよく、またはそれぞれが、カテーテルシャフトにより画定される別々の膨張ルーメンを有してもよい。バルーンを２つだけ有するまたは２つ以上有するこのようなバルーンカテーテルでは、前述のラピッド・エクスチェンジ型形態またはオーバー・ザ・ワイヤ型形態のいずれでも、ガイド部材ルーメンの遠位開口部は最遠位のバルーンの遠位方向に設けることができ、ガイド部材ルーメンの近位開口部は最近位のバルーンの近位方向に設けることができる。

本明細書のバルーンカテーテルのバルーンは血管形成術用に構成されていてもよく、および／または任意の好適なバルーン壁材料、典型的にはポリマーバルーン壁材料で製造されたバルーン壁を有してもよい。ポリマーバルーン壁材料または他のバルーン壁材料は、例示的なシリコーンエラストマー、ラテックスゴムエラストマー、ナイロンエラストマー、またはポリウレタンエラストマーバルーンフィルムの場合のようにエラストマーであってもよく、この場合バルーンは、バルーン壁材料が拡張して薄くなることにより、膨張時に拡張することができる。このようなエラストマーバルーン用途におけるバルーン壁材料のコンプライアンスは、典型的には２０％より大きく、より典型的には５０％より大きく、および／またはこのようなエラストマーバルーンの破裂圧力は典型的には約１．１〜約２気圧の範囲内である。他の実施形態では、ポリマーバルーン壁材料または他のバルーン壁材料は、ノンコンプライアントバルーンまたはセミコンプライアントバルーン（例えば、血管形成術用バルーンおよび／またはステント送達用バルーンに一般的に使用されるような）の場合のように、非弾性であってもよく、この場合、バルーンは、バルーン壁材料が元の折り畳まれた形態から広がるため、膨張時に拡張することができる。ノンコンプライアントバルーンまたはセミコンプライアントバルーンに好ましいバルーン壁材料としては、ポリアミド（例えば、ナイロンバルーンにおけるような）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、またはポリウレタンポリマーが挙げられる。このような細長く、略円筒状の外面の少なくとも一部、場合によっては全部が本明細書に記載の薬物および賦形剤を、略円筒状の外面で担持される唯一のコーティングとして担持しても、または略円筒状の外面で担持される１つ以上の追加のコーティングと組み合わせて担持してもよい。

本明細書の他の好ましい実施形態では、埋め込み型医療用デバイスはステントであるかまたはそれを含む。このようなステントは、例えば、バルーン拡張型ステントなどの強制拡張型ステント、または自己拡張型ステントであってもよい。ステントは、本明細書に明記するものを含む多数の金属および合金のいずれか１種から製造することができる。ステントの構造は、埋め込み時に脈管壁と接触する外面と、脈管の管腔に面し、外面と概ね反対側となり得る内面とを有する好適な管腔内支持構造を提供するように様々な方法で形成することができる。例えば、ステントは、金網状構造、レーザーカットカニューレ、相互連結された個々の環、または別のパターンもしくは設計から製造することができる。前述の構成または他の構成では、ステントは、それぞれが脈管壁と接触する外面と脈管の管腔に面する内面とを有する複数のストラットを含むことができる。

このようなステントは、前述のように、バルーン拡張型などの強制拡張型であってもまたは自己拡張型であってもよい。このタイプの自己拡張型ステントは、弾性金属、好ましくは、超弾性金属合金、例えば、超弾性ニッケル−チタン（Ｎｉ−Ｔｉ）合金で製造することができ、例えば、Ｃｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌから市販されているＺＩＬＶＥＲ（登録商標）ニチノールステントがある。

前述のまたは本明細書の他の箇所に記載されている任意のステントは、本明細書に記載の放出可能な成分を担持するステント表面を、ステント表面で担持される唯一のコーティングとして、または放出可能な成分を含有する層の下および／または上に配置される１つ以上の追加のコーティングと組み合わせて有してもよい。また、放出可能な成分を担持しないステントの表面は、任意選択により裸であってもよく（コーティングされていなくてもよく）、または１つ以上の異なるコーティングを担持してもよい。さらに、ステントを送達用のバルーンカテーテルのバルーンに装着する場合、バルーンの表面は放出可能な成分および場合によっては本明細書に記載の他の層を担持してもよい、および／またはステントの表面は放出可能な成分および場合によっては本明細書に記載の他の層を担持してもよい。前述のおよび他の変形の実施は、本明細書の教示に鑑みて、当業者の技術範囲内となるであろう。

組成物がデバイスの表面のコーティング中に存在する場合、組成物は、コーティングの５０重量パーセント超、７５重量パーセント超、９０重量パーセント超、９５重量パーセント超または９９重量パーセント超を構成してもよい。特定の実施形態では、コーティングは、薬物および賦形剤以外の材料を約５重量パーセント未満、２重量パーセント未満、１重量パーセント未満、０．５重量パーセント未満、０．１重量パーセント未満、０．０５重量パーセント未満または０．０１重量パーセント未満含む。他の実施形態では、コーティングは、埋め込まれた場合のデバイスからの薬物の放出速度を変化させるポリマーまたは他の非ポリマー担体などの材料を約５重量パーセント未満、２重量パーセント未満、１重量パーセント未満、０．５重量パーセント未満、０．１重量パーセント未満、０．０５重量パーセント未満または０．０１重量パーセント未満含む。

埋め込み型医療用デバイスと共に使用される好ましい薬物としては、水不溶性の増殖抑制剤、免疫抑制剤、および再狭窄抑制剤が挙げられる。特に好ましいのは、前述のものなどの水不溶性再狭窄抑制剤である。特定の好ましい実施形態では、パクリタキセルはデバイスと組み合わせて含まれる唯一の薬物である。

薬物は、任意の好適なレベルでデバイスに組み込むことができる。典型的には、ステントまたはバルーンなどのデバイスにコーティングされるとき、薬物は、コーティング面１ｍｍ^２当たり約０．１〜約１０００μｇ、または１ｍｍ^２当たり約０．１〜約１００μｇ、特定の好ましい形態では、１ｍｍ^２当たり約０．１〜約１０μｇ、または１ｍｍ^２当たり約０．５〜約２μｇの範囲のレベルで組み込まれる。２種以上の薬物がコーティングに含まれる場合、前述のレベルは、全ての薬物の合計重量に、または薬物に個々に適用することができる。コーティングは、製造のばらつきまたは意図的な設計基準のため、コーティング部位により薬物のレベルにばらつきがある可能性があることも分かるであろう。従って、本発明では、コーティングで被覆された領域全体にわたり薬物のレベルが実質的に均一なコーティング、または、コーティングの一領域の薬物のレベルがコーティングの別の領域で被覆された別の領域と比較してかなり異なるコーティングが考えられる。特定の好ましい実施形態では、パクリタキセルは、コーティング中の唯一の薬物として、または１種以上の追加の薬物と組み合わせて、１ｍｍ^２当たり１μｇ〜１ｍｍ^２当たり１０μｇの範囲、または１ｍｍ^２当たり２μｇ〜１ｍｍ^２当たり６μｇの範囲、または１ｍｍ^２当たり０．５μｇ〜１ｍｍ^２当たり２μｇの範囲のレベルで組み込まれる。本発明の特に有利な埋め込み型医療用デバイスでは、このようなパクリタキセル含有コーティングは、例えば、本明細書に記載の任意のステントを含むステントの表面に、および／または、例えば、本明細書に記載の任意のバルーンカテーテルを含むバルーンカテーテルのバルーンの表面に担持される。

薬物は、典型的には治療有効量でデバイスに組み込まれる。これに関して、薬物が再狭窄抑制剤である場合、再狭窄抑制剤は、埋め込み型医療用デバイスから、デバイスで治療される動脈、静脈または他の脈管もしくは通路の壁に薬物が送達されるように埋め込み型医療用デバイス（例えば、バルーンまたはステント）が展開されるとき再狭窄を抑制するのに有効な量でコーティングに組み込まれることが分かるであろう。治療に有効となる薬物のレベルは、使用される特定の薬物、使用される埋め込み型医療用デバイス、埋め込み部位、治療される症状、薬物を含むコーティングの組成、および他の可能な要因により変わることが分かるであろう。本明細書の開示に鑑みて日常的な実験を行うことにより、薬物の治療有効量の達成は当業者の技術範囲内となるであろう。

埋め込み型医療用デバイス構造の埋め込み部位におけるデバイスからの薬物の放出速度を増加させるのに有効な量で賦形剤をデバイス中に含むことができる。この能力は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ試験、または、静的条件下、３７℃の温度で、水中、または血清もしくはヘプタキス（２，６−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）の０．２重量％水溶液などの水性媒体中での薬物の放出速度を増加させる賦形剤のレベルを観測するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で実証することができる。

埋め込み型医療用デバイスをコーティングする層内または層中に放出可能な成分を含有する実施形態では、賦形剤は、埋め込まれたときに放出される薬物の量を、賦形剤が存在しないこと以外は同一のデバイスと比較して、１０パーセント、２０パーセント、３０パーセント、４０パーセント、５０パーセント、７５パーセント、１００パーセント、１２５パーセント、１５０パーセント、２００パーセント、３００パーセントまたは４００パーセント増加させることが認められる。

他の特定の実施形態では、賦形剤は、脈管壁を透過して患者の組織に入る薬物の送達を増加させることが認められる。賦形剤を含むデバイスから患者の組織に送達される薬物の量の増加は、組成物が配置されるまたはデバイスが埋め込まれる脈管の性質、ならびに脈管内の環境および埋め込み型デバイスの構成などの幾つかの要因に依存し得る。

しかし、脈管壁を通過して送達される薬物の量の増加は、埋め込み型デバイスを適切な脈管の断片に入れ、緩衝溶液中で一定時間インキュベートされるｅｘ ｖｉｖｏアッセイで特徴付けることができる。１つのこのようなアッセイでは、デバイスを、例えば、ブタ尿管の断片に入れ、それをリン酸緩衝液生理食塩水緩衝液中で水和させる。尿管を密閉容器内で一定時間、例えば、５分間、３７℃でインキュベートする。インキュベートした後、尿管組織中に存在する薬物を、抽出溶液、例えば、酵素溶液、有機溶媒、有機／水性混合物、または酸性化混合物を用いて抽出する。使用する抽出溶液は、抽出される薬物に依存する。尿管中およびデバイス中に存在する薬物の量は、例えば、適切なＨＰＬＣ法を用いて測定される。

特定の実施形態では、特許請求されるデバイスは、このアッセイで測定する場合、送達される薬物の量を、賦形剤を含まないこと以外は同一のデバイスから同じ条件下で送達される薬物の量と比較して、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、７０％以上、１００％以上、１５０％以上または２００％以上増加させるのに十分な賦形剤を含む。他の実施形態では、デバイスは、このアッセイで測定する場合、送達される薬物の量を１分間以内、５分間以内、１５分間以内、３０分間以内、６０分間以内、１２０分間以内、３００分間以内、５００分間以内、または１０００分間以内に５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、７０％以上、１００％以上、１５０％以上または２００％以上増加させるのに十分な賦形剤を含む。さらに他の実施形態では、特許請求されるデバイスは、このアッセイで測定する場合、送達される薬物の量を１日間以内、５日間以内、１５日間以内、３０日間以内、６０日間以内または１２０日間以内に、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、７０％以上、１００％以上、１５０％以上または２００％以上増加させるのに十分な量の賦形剤を含む。

特定の実施形態では、賦形剤は、埋め込み型医療用デバイスの埋め込み後約５分以下の時間で、治療有効量の薬物を患者の組織に送達するのに有効である。より好ましくは、このような時間は約３分以下、さらにより好ましくは約２分以下、最も好ましくは約１分以下、例えば、約２０秒〜約１分の範囲である。比較的迅速に送達するように構成されたこのような実施形態は、放出可能な成分が、一時的に埋め込み可能な医療用デバイス構造の表面、例えば、任意のバルーンカテーテルを含むバルーンカテーテルのバルーンの表面により、および本明細書に記載の任意のコーティング構成で担持される場合、とりわけ有利である。

他の実施形態では、賦形剤は、脈管内の治療箇所に送達する前にデバイスからの薬物の望ましくない尚早な放出が起こらないようにコーティングの耐久性を向上させる。例えば、賦形剤は、バルーンカテーテルのバルーン部分を折り畳んだり広げたりする時に、または拡張型ステントの縮径（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）中に尚早に放出される薬物の量を減少させることができる。同様に、賦形剤は、治療部位にバルーンまたはステントなどの医療用デバイスを送達する時の薬物損失量を減少させることができる。

特定の実施形態では、本明細書に開示するコーティングされたステントは、直径６フレンチ（６Ｆ）に縮径しおよび拡張する時、薬物量の損失が約１０％未満、より好ましくは約８％未満、約６％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満、最も好ましくは約０．１％未満である。他の実施形態では、本明細書に開示するコーティングされたバルーンは、バルーンを折り畳んだり広げたりする時、薬物量の損失が約１０％未満、より好ましくは約８％未満、約６％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満、最も好ましくは約０．１％未満である。

放出可能な成分をコーティング層として含有する実施形態では、種々のコーティングパターンのいずれかを使用して医療用デバイスの材料塗膜を構成してもよい。コーティング層は、医療用デバイスの埋め込み可能な構造の表面に直接接着され、埋め込み可能な構造上の最外面となる、および／または埋め込み可能な構造上の全材料塗膜全体を構成することができる。他の実施形態では、医療用デバイスの埋め込み可能な構造に接着した全材料塗膜は、放出可能な成分を含む層の下に配置された１つ以上の異なるコーティング（例えば、医療用デバイスの表面に直接接着した、ポリマーコーティングもしくは他のプライマーコーティング、または異なる薬物コーティングにおけるのと同様の）、放出可能な成分を含む層の上に配置された１つ以上の異なるコーティング（例えば、ポリマーコーティングまたは他の保護コーティングまたは拡散バリアコーティングにおけるのと同様の）、またはその両方を含むことができる。また、放出可能な成分を含む層に隣接する１つ以上の異なるコーティングが存在してもよい、および／または放出可能な成分を含む複数の層が埋め込み型医療用デバイスの互いに異なる位置で担持されてもよい。放出可能な成分を含む層は、埋め込み型医療用デバイスに（例えば、ステントに）画成されたウェル、溝、もしくは穴などの開口部に存在してもよく、または埋め込み型医療用デバイスまたは埋め込み型医療用デバイスの所定の表面（例えば、内面、外面もしくは側面）を部分的にコーティングしてもよく、もしくは完全にコーティングしてもよい。前述のおよび他の全デバイスコーティング構成を使用することができる。

放出可能な成分を含む層は、埋め込み型医療用デバイス構造の任意の好適な表面で担持することができる。放出可能な成分を含む層は、デバイスが埋め込まれたときに患者の組織と接触するように構成された埋め込み型医療用デバイスの一面または複数の面で、幾つかの実施形態では、それだけで担持することができる。例えば、幾つかの実施形態では、放出可能な成分を含む層は、バルーンが（通常は一時的に）埋め込まれたときに、またはステントが（通常は永久的に）埋め込まれたときに脈管壁と接触するように構成されているバルーンカテーテルのバルーンの表面で、またはステントの表面で担持される。特定の実施形態では、前述のように膨張して実質的に円筒状の外面となるバルーンカテーテルのバルーンの場合、放出可能な成分を含む層は、このような実質的に円筒状の外面で担持され、実質的に円筒状の表面を部分的にまたは完全に被覆する。前述のような外面を有するステントの場合、放出可能な成分を含む層は外面で担持され、外面を部分的にまたは完全に被覆することができる。

放出可能な成分を含む層と存在する他の任意のコーティング層を、任意の好適な方法により埋め込み型医療用デバイスの一部として組み込むことができる。この層と他の任意のコーティング層を、埋め込み型医療用デバイスの表面に形成することができる。例えば、この層または他のコーティング層は、コーティング成分を含有する媒体を浸漬、スプレー、シャワー、滴下、または他の方法で塗布することを含む方法により形成することができ、任意選択により溶媒などの物質を媒体から除去し、コーティングが埋め込み型医療用デバイスに接着したままになるようにすることができる。スプレーコーティングは、コーティング材を埋め込み型医療用デバイスの表面に塗布する好ましい形態の１つであり、特定の実施形態では、超音波スプレーコーティングを使用する。スプレーコーティングまたは他のコーティング作業中、埋め込み型医療用デバイスをコーティング成分の噴霧器または他の塗布器に対して動かすことができる。これは、埋め込み型医療用デバイスを動かすこと（例えば、デバイスもしくは少なくともコーティングされる部分を回転させることを含む）、噴霧器もしくは他の塗布器を動かすこと、またはその両方により行うことができる。典型的には、マルチパス塗布または複数の塗布ステップを使用して、放出可能な成分を含む層または他のコーティング層の厚みを増加させ、埋め込み型医療用デバイスに塗布される薬物、賦形剤、または他の成分のレベルを制御する。スプレーまたは他の塗布プロセスで、コーティングする必要がある領域に隣接する埋め込み型医療用デバイスの領域を任意選択によりマスキングし、マスキングされた領域にコーティング材が塗布されないようにしてもよく、および／または塗布されたコーティング材の一部を除去し、デバイスの１つまたは複数の所望の部位に放出可能な成分を含む層または他のコーティングを選択的に残すことができる。

放出可能な成分を含む層は、薬物と賦形剤で全部構成されてもよく、または、例えば、生体安定性ポリマーを含んでもよく、この場合、放出可能な成分が放出される時、ポリマーはデバイス構造に付着したままとなる。生体安定性ポリマーの代わりにまたはそれに加えて、この層は生体吸収性ポリマーを含んでもよい。このようなポリマー層は、ポリマーマトリックス、例えば、本明細書に明記する好適なポリマーを使用して製造されるポリマーマトリックスを含むことができ、特定の形態では多孔質層であり、その細孔内に薬物と賦形剤とを含む混合物を放出可能に含有する。

特定の実施形態では、放出可能な成分は、埋め込み型デバイスの構造内に含有される。例えば、ポリマー成分を含むデバイスでは、デバイスの構造の少なくとも一部を形成するために金型内に挿入される混合物中に放出可能な成分を含むことができる。特定の実施形態では、放出可能な成分とポリマーとを含む混合物を押し出してデバイスの構造の少なくとも一部を形成する。他の実施形態では、ポリマー成分の形成後に放出可能な成分をデバイスのポリマー成分の細孔に浸入させる。

特定の態様では、好ましくは、放出可能な成分を担持するステントおよび／またはバルーンカテーテルを含む本明細書に記載のコーティングされた医療用デバイスは、身体通路の壁組織への薬物の放出を含む方法で任意の好適な身体通路を治療するように構成し、使用することができる。身体通路は、例えば、静脈、動脈、胆管、尿管、消化管の身体通路または部分であってもよい。本明細書に記載のコーティングされた医療用デバイスは、冠動脈、頸動脈、または、例として腎動脈もしくは腎静脈、腸骨動脈もしくは腸骨静脈、大腿動脈もしくは大腿静脈、膝窩動脈もしくは膝窩静脈、鎖骨下動脈もしくは鎖骨下静脈、頭蓋内動脈もしくは頭蓋内静脈を含む末梢動脈もしくは末梢静脈、大動脈、大静脈、または他のものを治療するのに使用することができる。好ましい実施形態では、コーティングされた医療用デバイスは、本明細書に明記するもののいずれかなどの身体通路の狭窄または再狭窄を治療または予防するが、本発明の他の実施形態では他の症状の治療が考えられる。特定の実施形態では、コーティングされた医療用デバイスは、末梢動脈または末梢静脈の狭小化を治療するように構成され、使用される。このような動脈の例としては、大腿動脈、浅大腿動脈（大腿深動脈に向かう分枝の下の動脈）、膝窩動脈および膝窩下動脈が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような静脈の例としては、総腸骨静脈、外腸骨静脈、大腿静脈、膝窩静脈、および小／大伏在静脈が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ここで図１〜５を参照すると、本発明の実施形態による薬物送達バルーンカテーテル２０の一実施形態が示されている。バルーンカテーテル２０は、カテーテルシャフト２２と、その上に取り付けられたバルーン２４とを備える。本明細書に記載の薬物と賦形剤とを含有する層２６ａを含む材料塗膜２６は、バルーン２４で担持される。カテーテルシャフト２２は、第１のルーメン２８と第２のルーメン３０とを備える。ルーメン２８はバルーン２４が膨張できるように構成されており、ルーメン３０は、バルーンカテーテル２０と共に使用されるガイドワイヤ３２または他のガイド部材を受け入れるように構成されている。バルーン２４は、バルーン２４を膨張させるための液体または他の流体を受け入れるように設計された内部領域３４を備える。バルーン２４は、バルーン内部３４を画成する内壁３６と外壁面３８とを備える。層２６は、バルーン２４の外壁面３８に接着している。

バルーンカテーテル２０はまた、シャフト２２に取り付けられたカテーテルハブ４０も備える。カテーテルハブ４０は、バルーン膨張ルーメン２８と流体連通する第１の開口部４２と、シャフト２２により画定されるルーメン３０と流体連通する第２の開口部４４とを画定する。ハブ４０の開口部４２とルーメン２８は、バルーン２４用の膨張流体が通過できるようにバルーン２４の内部３４への開口部４６と連通する。ハブ４０の開口部４４とカテーテルシャフト２２により画定されるルーメン３０はルーメン３０の遠位開口部４８まで延び、遠位開口部４８はバルーン２４の遠位方向に配置されている。

図５を参照すると、図１〜４に示す特徴と共にさらに、バルーン２４は、例えば、従来のバルーンフィルム、典型的には、前述のものの１つなどのポリマー材料製のバルーンフィルムにより画定されるバルーン壁５０を備える。図４および図５に示すバルーン壁５０は、バルーン２４を動脈または静脈などの脈管に挿入する時に有用な折り畳まれた状態になっている。その折り畳まれた状態では、バルーン２４は、ひだ５２、５４、５６、５８および６０を備える。図示するように、ひだ５２〜６０は螺旋パターンに構成されており、ひだはそれぞれ湾曲した状態で、それらの下にあるカテーテルシャフト２２の部分の周囲に延びており、ひだは重なり合い、それによりそれらの長さの少なくとも一部に沿って互いに接触している。この折り畳まれた構成では、ひだ５２、５４、５６、５８および６０は、外側に露出したひだ表面５２ａ、５４ａ、５６ａ、５８ａ、および６０ａと、内側の露出していないひだ表面５２ｂ、５４ｂ、５６ｂ、５８ｂ、および６０ｂとを備える。それに対応して、図示する実施形態ではコーティング層２６ａを備える材料塗膜２６は、外側に露出したひだ表面５２ａ〜６０ａ上に配置された外側に露出した部分と、内側の露出していないひだ表面５２ｂ〜６０ｂ上に配置された内側の露出していない部分とを備える。また、この構成では、ひだ５２〜６０は互いに重なり合うため、材料塗膜２６の部位ならびにその薬物および賦形剤２６ａは、材料塗膜２６の他の部位ならびにその薬物および賦形剤２６ａと接触している。図５を参照すると、図５に示す特徴は説明を目的とするものであり、実際には、バルーン２４は典型的には密にひだが形成され、カテーテルシャフト２２の周囲に巻き付けられており、従ってひだ５２〜６０の内部には空間がほとんどまたは全くないことが分かるはずである。

ここで図６を参照すると、材料塗膜２６が本明細書に記載の薬物と賦形剤を含有する層である第１のコーティング層２６ａと、この層とは異なる、コーティング層２６ａの下に配置された第２のコーティング層２６ｂとを備えること以外、図１〜５のバルーンカテーテル２０のものと類似の特徴を有するバルーンカテーテルの別の実施形態が示されている。コーティング層２６ｂは、特定の実施形態では、前述のポリマープライマー層であってもよい。

図７を参照すると、材料塗膜２６が、バルーン２４の外面３８に直接接着した本明細書に記載の薬物と賦形剤とを含有する層である第１のコーティング層２６ａと、コーティング層２６ａの上に配置された第２のコーティング層２６ｂとを備えること以外、図１〜５のバルーンカテーテル２０と類似のバルーンカテーテルの別の実施形態が示されている。図７のコーティング層２６ｂは、特定の実施形態では、ポリマー保護層であっても、および／または、拡散バリア層を通した薬物の放出を制御するように機能し得るポリマー拡散バリア層であってもよい。

図５ａおよび図５ｂは、材料塗膜２６のコーティングパターンが異なること以外、図１〜５に示すものと類似のバルーンカテーテル実施形態を示す。特に図５ａでは、薬物と賦形剤とを含有する層２６ａを含む材料塗膜２６は、ひだ５２〜６０の外側に露出した面５２ａ〜６０ａだけで担持される。この形態は、例えば、折り畳み時に、外側に露出したひだ表面５２ａ〜６０ａとして配置されるバルーン２４の選択された表面領域を膨張した状態の時にコーティングすることにより、または、外側に露出したひだ表面５２ａ〜６０ａだけをコーティングする折り畳みおよびコーティング条件下で、バルーン２４を折り畳まれた状態の時にコーティングすることにより製造することができる。図５ｂは、材料塗膜２６が内側の露出していないひだ表面５２ｂ〜６０ｂだけで担持されているバルーンカテーテル実施形態を開示する。この形態は、例えば、折り畳み時に、内側の露出していないひだ表面５２ｂ〜６０ｂとして配置されるバルーン２４の選択された表面領域を膨張した状態のときにコーティングすることにより、または、膨張した状態の時にバルーン２４の周囲全体にコーティングし、バルーンのひだを形成してバルーンを折り畳んだ後、外側に露出したひだ表面５２ａ〜６０ａの材料塗膜２６部分を、例えば、機械的におよび／または材料塗膜２６を取り除く（ｄｉｓｐｌａｃｅ）ことができる溶媒または他の媒体を用いて除去することにより製造することができる。図５ａおよび図５ｂの実施形態の層２６ａを、本明細書に記載の方法のいずれかを用いることを含む任意の好適な方法で塗布することができる。同様に、図５ａおよび図５ｂの実施形態の材料塗膜２６は、他の実施形態では、図６および図７に関連して図示し、記載するものを含む、本明細書に図示し、記載するものなどの多層コーティングであってもよい。

図８は、本発明の別の実施形態を示す。ステント７０は、中心ルーメン７４を画定するステント本体７２を備える。ステント本体７２は、ルーメン７４の周囲の周囲通路を画定するストラットを備える長手方向で隣接する複数のセグメント７６と、隣接セグメント７６を連結するある一定のパターンの連結ストラットセグメント７８とを備える。薬物と賦形剤とを含有する層８６ａを含むコーティング８６（展開断面図、右下参照）は、ステント７０の表面で担持される。図示する実施形態では、層８６ａはステント７２の表面に唯一のコーティングとして直接接着しているが、他の実施形態では、ステントコーティング８６は、図６および図７に関連して図示し、記載するコーティングを含む本明細書に図示し、記載するものなどの多層コーティングであってもよい。ステント７２は、患者の動脈壁または静脈壁などの脈管壁と接触するように構成されたストラット外面８０を有する。ステント７２は、外面８０の反対側にあり、ルーメン７４に略面するストラット内面８２を有する。ステント７２はまた、ストラット外面８０とストラット内面８２との間にストラット側壁面８４も有する。ストラット外面８０は、ステント７２の外面の少なくとも一部で材料塗膜８６を担持し、特定の実施形態では、ステント７２の外面全体または実質的に外面全体で担持する。ステント７２は、望ましくは自己拡張型ステントであり、好ましくは弾性金属製、好ましくは、例えば、Ｃｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡから市販されているＺＩＬＶＥＲ（登録商標）ニチノールステントに見られるような、超弾性ニッケル−チタン（Ｎｉ−Ｔｉ）合金などの超弾性金属合金製である。ステント７２は、ステントについてまたは他の点で本明細書に開示されている方法および材料を使用して製造することができ、層８６ａおよびステント上に存在する他の任意のコーティングは本明細書に教示される任意の組成物を有してもよく、本明細書に開示するもののいずれかを含む任意の好適な方法でステント７２上に組み込んでもよい。

図９は、本発明の別の実施形態を示す。図９の埋め込み型医療用デバイス２０’は、バルーン２４上にバルーン拡張型ステント９０も取り付けられていること以外、図４に示すものに類似している。ステント９０は近位端９２と遠位端９４とを有する。ステントがバルーン上に取り付けられている前述のまたは他のバルーンカテーテルでは、ステント９０、バルーン２４、またはこの両方が、薬物と賦形剤とを含有する層をその表面に担持してもよい。図示する実施形態２０’では、ステント９０は、その外面で担持される薬物と賦形剤とを含有する層９６ａを含む材料塗膜９６を有し、バルーン２４は、バルーン２４の表面で担持される薬物と賦形剤とを含有する層２６ａを含む材料塗膜２６を有する。ステント９０の近位端９２の近位方向とステント９０の遠位端９４の遠位方向に延びるように、コーティング層２６ａをバルーン２４上に担持することができる。このようにして、動脈または静脈などの脈管内でバルーン２４を膨張させ、脈管を拡張させて、ステント９０を埋め込むとき、薬物と賦形剤とを含有する層の薬物を、ステント９０の近位方向と遠位方向に延びる部位で脈管に塗布することができる。薬物が再狭窄抑制剤であるかまたはそれを含む場合、これにより、さもなければステント９０の近位端９２と遠位端９４でまたはその近傍で生じる辺縁効果のために起こり得る再狭窄を抑制することができる。

デバイス２０’のバルーンカテーテルのバルーンおよび他の構成要素、ならびにステント９０は、これらについてまたは他の点で本明細書に開示されている方法および材料を使用して製造することができる。材料塗膜２６および／または材料塗膜９６は、バルーン２４またはステント９０の表面にそれぞれ直接接着した唯一の層２６ａまたは９６ａを含むことができるが、他の実施形態では、バルーン材料塗膜２６またはステント材料塗膜９６は、図６および図７に関連して図示し、記載するコーティングを含む、本明細書に図示し、記載するものなどの多層コーティングであってもよい。薬物と賦形剤とを含有する層およびデバイス２０’のバルーンおよび／またはステント上に存在する他の任意のコーティング層は、本明細書に教示する任意の組成物を有してもよく、本明細書に開示するもののいずれかを含む任意の好適な方法でバルーン２４および／またはステント９０上に組み込んでもよい。

図１０および図１１は、本発明の別の実施形態を示す。図１０は、一実施形態による薬物送達スコアリングバルーンの側面図を記載している。図１１は、拡張要素を含む、図１０のバルーンの一部の拡大断面図を記載している。より具体的には、薬物送達スコアリングバルーンカテーテル１００は、カテーテルシャフト１０２と、その上に取り付けられたバルーン１０４とを備える。バルーン１０４はそれに取り付けられており、好ましくはそのバルーン壁フィルム１０６と一体形成されており、複数の拡張要素１０８は、拡張要素１０８間にまたがるバルーン壁フィルム１０６に対して外向きに突出している。本明細書に記載の薬物と賦形剤とを含有する層１１０ａを含む材料塗膜１１０は、バルーン１０４で担持され、示されている具体的実施形態では、バルーン壁フィルム１０６と拡張要素１０８の両方で担持されている。図示する拡張要素１０８は、トリゾイド（ｔｒｉｚｏｉｄ）形の要素であるが；他の形状も本発明の実施形態に使用するのに好適となり、拡張要素は、バルーン壁フィルムと一体形成されるのではなく、別々に取り付けられるまたは埋め込まれる物品または材料で設けることができる。カテーテルシャフト１０２は第１のルーメン１１２と第２のルーメン１１４とを備える。ルーメン１１２はバルーン１０４が膨張できるように構成され、ルーメン１１４はバルーンカテーテル１００と共に使用されるガイドワイヤまたは他のガイド部材を受け入れるように構成されている。図示する実施形態では、薬物と賦形剤を含有する層１１０ａはバルーン１０４の外壁面に、特にバルーン壁フィルム１０６および拡張要素１０８の外面に直接接着している。他の実施形態では、この層は、前述の多層コーティングのいずれかを含む、多層を含む材料塗膜の一部であってもよく、従って、薬物と賦形剤とを含有する層の下または上に他のコーティング層を有してもよいことが分かるであろう。追加で、または代わりに、薬物と賦形剤とを含有する層またはそれを組み込む材料塗膜はバルーン１０４の周囲全体に延び、拡張要素１０８と、拡張要素１０８間にまたがるバルーン壁フィルム１０６の両方をコーティングしてもよく（図１０および図１１のように）、またはバルーン１０４の選択的な部分をコーティングしてもよい。実例として、拡張要素１０８は、薬物と賦形剤とを含有する層またはそれを含む他の材料塗膜で完全にコーティングされてもまたは部分的にコーティングされてもよいが、拡張要素１０８間にまたがるバルーン壁フィルム１０６はコーティングされていなくても、または少なくとも薬物と賦形剤とを含有する層もしくはそれを含む他の材料塗膜を含まなくてもよい；または拡張要素１０８間にまたがるバルーン壁フィルム１０６は薬物と賦形剤とを含有する層またはそれを含む他の材料塗膜で完全にコーティングされてもまたは部分的にコーティングされてもよいが、拡張要素１０８はコーティングされていなくてもよい、または少なくとも薬物と賦形剤とを含有する層もしくはそれを含む他の材料塗膜を含まなくてもよい。前述のおよび他のコーティング構成も本明細書で好適になるであろう。同様に、バルーン１０４は膨張した状態で示されているが、本明細書の実施形態は、例えば、折り畳まれた状態のもののいずれかを含む折り畳まれた状態のバルーン１０４、および、前述の、それにより提供される構造特徴も含むことが分かるであろう。

以下の実施例で本発明を説明する。本明細書に記載の実施例および実施形態は本発明を説明する目的で記載されているに過ぎず、本発明の範囲から逸脱することなく、それに鑑みた修正および変更が当業者に示唆される。

実施例１：バルーンカテーテルの表面へのパクリタキセルと添加剤とのコーティング
パクリタキセルとタンニン酸をパクリタキセル対タンニン酸の比１：２でバルーンカテーテルにコーティングする。バルーンにコーティングする最終目標用量はバルーン１つ当たり約１，３００μｇ、または約１．５μｇ／ｍｍ^２である。

バルーンカテーテルコーティング用の作業用保存液を調製する。パクリタキセル６６．６ｍｇとタンニン酸１３３．３３ｍｇを２２ｍＬガラスバイアル内で秤量する。ＥｔＯＨ１０ｍＬを、薬物と添加剤が入ったバイアルに移し入れた後、溶液が均質になるまで音波処理する。典型的には、混合物を約１０分間音波処理する。

バルーン（Ｃｏｏｋ Ａｄｖａｎｃｅ １８ＬＰ ７ｍｍ×４０ｍｍ，Ｃｏｏｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）を、その長軸に沿ってバルーンを回転させることができる装置内で水平に保持する。バルーンが完全に拡張するようにバルーンを膨張させ、モータの電源を入れてバルーンの回転を開始する。１００μＬピペットを用いて、上記の作業液６５μＬを測定する。ピペットをバルーンの最近位表面に保持し、溶液をピペットからバルーン上にゆっくり放出する。コーティング中、溶液を絶えず放出しながら、ピペット先端をバルーンの表面に沿ってゆっくり引きずり動かす。コーティングの隙間や重なりが生じないように注意する。最初の６５μＬをバルーンの近位１／３にコーティングする。バルーンの中央部分および遠位１／３部分も同様にコーティングする。

上記工程を２回繰り返してバルーンカテーテルの残りの部分をコーティングする。最初の薬物コーティングの後、少量のＥｔＯＨ液滴を使用して、コーティングを均一にし、溶液バイアルとピペット先端を洗浄して、薬物が全てバルーンにコーティングされたことを確実にすることができる。溶液の全量を表面にコーティングした後、エタノールを５分間以下蒸発させ、この時、コーティングは結晶化して白色になる。バルーンが乾燥した後、それを収縮させ、回転装置から取り出し、折り畳み、被覆する。

類似のバルーンを膨張させ、スプレーコーティング法を用いてコーティングする。簡潔には、膨張したバルーンの表面にスプレーガンを用いて保存液をスプレーし、溶媒（例えば、エタノール）を蒸発させる。バルーンが乾燥した後、それを収縮させ、回転装置から取り出し、折り畳み、被覆する。

実施例２：組織取り込み試験
コーティングされたバルーンからブタ外腸骨内への薬物の取り込みを試験するために、フローループ試験を行う。フローループの準備は以下の通りである。ブタ外腸骨から過剰な脂肪および組織を除去し、それを長さ約６ｃｍに切断する。翌日試験するために外腸骨を冷蔵庫で終夜保存した。

フローループ試験回路を以下のように準備する。簡潔には、ブタ腸骨を冷蔵庫から取り出し、秤量する。ブタ腸骨の流入端を３７Ｃのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）約１５０ｍＬが入ったリザーバに接続するのに必要な長さに黒色ネオプレンチューブを切断する。バルーンカテーテルを、チューブを通してブタ腸骨に挿入することができるように三方コネクタがチューブに存在する。

ブタ腸骨の流出端をネオプレンチューブで接続し、リザーバへの復路を形成する。例えば、２５０ｍｌブフナーフラスコにＰＢＳを収容することができる。これにより、ＰＢＳを循環させるためのループが完成する。ブタ腸骨の側枝を封止した後、それを、３７Ｃの９％生理食塩水約１５００ｍＬが入った組織浴に浸漬する。

ＰＢＳを４８０ｍｌ／分で循環するように蠕動ポンプを設定し、電源を入れて、ＰＢＳがスムーズに流れ、ループ内のどこにも、とりわけ組織に漏れがないか試験する。試験を開始するために、ダイレータとｆｌｅｘｏｒシースを、三方コネクタを通して挿入し、ブタ腸骨内の膨張部位に到達させる。ダイレータを抜去する。膨張デバイスに水道水約２０ｍＬを充填し、実施例１の手順を用いてコーティングされたバルーンの膨張ルーメンに接続する。バルーンを脱気してシースに入れ、端部まで４０秒で移動させる。この時間は、バルーンがｉｎ ｖｉｖｏで治療部位に到達するのに通常要する時間を模倣するように選択する。４０秒後、ｆｌｅｘｏｒを引き戻してバルーンを組織に接触させる。２０秒（合計６０秒）後、膨張デバイスを用いてバルーンを８ａｔｍまで膨張させる。その後、蠕動ポンプの電源を切る。

８ａｔｍに５分間維持しながら、バルーン用と組織投与用にバイアルをＥｔＯＨ１０ｍＬで調製する。８ａｔｍで５分後、バルーンをｆｌｅｘｏｒから抜去する。バルーンをカテーテルから切り離し、ＥｔＯＨの入ったバイアルに入れる。

蠕動ポンプの電源を入れ、１分間流れを監視し、組織に固着していない粒子状物質を全て洗い流す。１分後、ポンプの電源を切り、ブタ腸骨を除去する。腸骨を２ｃｍの断片に切断し、それを調製したバイアルに入れる。循環ＰＢＳ溶液１ｍＬをピペットで取りＨＰＬＣバイアルに入れる。試験終了後、バイアルを３７°の振盪インキュベータで４時間処理した後、０．４５ミクロンのＰＶＤＦフィルタで濾過する。全ての試料（バルーン、ＰＢＳ、および組織）を、組織抽出終了後にＨＰＬＣで分析した。

図１２は、上記方法を用いて得られたフローループ結果を示す。バルーンは、実施例１に記載のものと類似の方法を用いてパクリタキセルとタンニン酸との混合物でコーティングする。パクリタキセル対タンニン酸の比は１：２または１：３である。コーティングは、滴下コーティング（１：２ ♯１Ｄ）またはスプレーコーティング（１：３、１：２♯１Ｓ、１：２♯２Ｓ）を用いて行う。薬物の組織取り込みを、バルーン上の初期薬物のパーセンテージとして示す。比較のため、市販の薬物コーティングされたバルーン（「ＯＴＭ ＤＣＢ」）を用いて得られた取り込み率を示す。

実施例３：耐久性試験
バルーン送達および展開の様々な段階におけるバルーンカテーテルからの薬物損失量を試験するために耐久性試験を行う。折り畳み中、膨張部位への送達中、および膨張時の薬物損失を試験する。折り畳みによる薬物損失を試験するために、バルーンをコーティングし、自然に収縮させて折り目を再形成し、真空引きし、バルーン上にバルーンカバーを配置する。滴下コーティング法またはスプレーコーティング法を用い、実施例１に記載の一般的な方法に従ってコーティングを行う。約２４時間後、バルーンカバーを取り外し、バルーンを膨張させる。次いで、バルーンを容器に入れ、１００％エタノールで洗浄する。バルーン上に残存する薬物の量をＨＰＬＣで定量する。

治療部位へのバルーンの送達中の薬物損失を試験するために、フローループの準備を、ブタ血管の代わりにシリコーンチューブを使用すること以外、実施例２と同様に行う。この実験ではＰＢＳ浴を使用しない。流体の流動を開始した後、バルーンをシリコーンチューブの端部まで、チューブから延び出さないように移動させる。ｉｎ ｖｉｖｏでのバルーンの移動時間（約４０秒）と同等の時間をかけてこのプロセスを行う。適切な時間が経過した後、フローループを遮断し、バルーンをチューブから押し出して空気に曝す。この時点で、バルーンカテーテルの端部を切り離し、ＨＰＬＣで薬物を定量するためにバルーンを１００％エタノールのバイアルに入れる。

バルーンの膨張中の薬物損失を試験するために、送達中の薬物損失の試験に使用するのと同じ準備を使用する。約４０秒後、シリコーンチューブ内でバルーンを膨張させ、流れを遮断する。極短時間後にバルーンを収縮させ、シリコーンチューブの端部から押し出し、バルーンを切り離し、ＨＰＬＣで薬物を定量するためにバルーンを１００％エタノールのバイアルに入れる。

図１３は、滴下（♯Ｄ）コーティングまたはスプレー（♯Ｓ）コーティングの耐久性に対するタンニン酸（ＴＡ）またはＥＧＣＧの効果を示す。１：２（パクリタキセル：タンニン酸またはＥＧＣＧ）の比の方が、１：２５または１：１００（パクリタキセル：タンニン酸）のコーティングと比較して耐久性が良好であり、バルーン送達および膨張中の薬物損失が少ない。

特定の例示的実施形態を参照して、本発明を説明し、例証してきたが、本発明はこれらの例示的実施形態に限定されるものではない。以下の特許請求の範囲により定義される本発明の真の範囲および精神から逸脱することなく変更および修正を行い得ることが当業者には分かるであろう。従って、添付の特許請求の範囲およびその均等範囲に入る全てのこのような変更および修正は本発明に含まれるものとする。

Claims (16)

1. 表面を有する基部構造と、
   前記表面上のコーティングであって、実質的に薬物および賦形剤からなるコーティングと
   を含む医療用デバイスであって、
   前記薬物と前記賦形剤とが１０：１〜１：１０の重量比で存在し、前記賦形剤が、エピガロカテキンガレート、タンニン酸、およびエピカテキンガレートからなる群から選択され、該賦形剤が、当該医療用デバイスが患者の体内に取り付けられたときに該医療用デバイスからの前記薬物の放出速度を増加させるのに有効な量で存在している、医療用デバイス。
2. 前記薬物が再狭窄抑制剤である、請求項１に記載の医療用デバイス。
3. 前記賦形剤が、エピガロカテキンガレート、タンニン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
4. 前記賦形剤がタンニン酸である、請求項３に記載の医療用デバイス。
5. 前記賦形剤がエピガロカテキンガレートである、請求項３に記載の医療用デバイス。
6. 前記再狭窄抑制剤が、免疫抑制剤、増殖抑制剤、微小管安定剤、平滑筋細胞抑制剤、および哺乳類ラパマイシン標的阻害剤からなる群から選択される、請求項２に記載の医療用デバイス。
7. 前記薬物が、シロリムス（ラパマイシン）、ピメクロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ノボリムス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、ミオリムス（ｍｙｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス、およびバイオリムスからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
8. 前記薬物が、パクリタキセルである、請求項１に記載の医療用デバイス。
9. 前記パクリタキセルが、非晶質パクリタキセル、パクリタキセル二水和物、無水結晶性パクリタキセル、およびこれらのうちの少なくとも２種の混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の医療用デバイス。
10. 前記パクリタキセルが、非晶質および結晶の形態で存在する、請求項８に記載の医療用デバイス。
11. 当該医療用デバイスがバルーンである、請求項１に記載の医療用デバイス。
12. 当該医療用デバイスがステントである、請求項１に記載の医療用デバイス。
13. 当該医療用デバイスが、ステント、脈管用ステント、尿管用ステント、カテーテル、バルーン、バルーンカテーテル、ステントグラフト、ワイヤガイド、およびカニューレからなる群から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
14. 前記薬物が、２種以上の多形体として存在する、請求項１に記載の医療用デバイス。
15. 前記薬物が水不溶性薬剤である、請求項１に記載の医療用デバイス。
16. 外表面を有するバルーンと、
    前記外表面上のコーティングであって、実質的にパクリタキセルおよび賦形剤からなり、前記パクリタキセルと前記賦形剤とが１０：１〜１：１０の重量比で存在し、前記パクリタキセルが非晶質および結晶の形態で存在し、前記賦形剤が、エピガロカテキンガレートおよびタンニン酸からなる群から選択される、コーティングと、
    を含む医療用デバイスであって、
    前記賦形剤が、当該医療用デバイスが患者の体内に取り付けられたときに該医療用デバイスからの前記薬物の放出速度を増加させるのに有効な量で存在している、医療用デバイス。

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