ES2329973T3 - Stent para vaso sanguineo y material para stent para vaso sanguineo. - Google Patents
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Abstract
Stent luminal, insertado en un vaso sanguíneo, en el que dicho stent está compuesto por un material polímero biodegradable en forma de un tubo; hinchándose dicho material polímero biodegradable para ser impregnado con un fármaco exponiendo el material biodegradable y el fármaco a un fluido supercrítico durante un tiempo predeterminado para permitir que se hinche el material polímero biodegradable y permitir la impregnación de este material polímero biodegradable hinchado con el fármaco; y en el que la temperatura de hinchado de dicho material polímero biodegradable es inferior a la temperatura de descomposición térmica de dicho fármaco.
Description
Stent para vaso sanguíneo y material para stent
para vaso sanguíneo.
La presente invención se refiere a un stent
luminal introducido en el vaso sanguíneo. Más particularmente, se
refiere a un stent luminal en el que un fármaco está impregnado en
el material que constituye el stent.
En angioplastia, las técnicas mecánicas tales
como expansión de globo o implantación de stent pueden dañar el
vaso sanguíneo. En el lugar de la lesión del vaso sanguíneo, tiene
lugar frecuentemente un cierre agudo, provocado por trombosis, o
una restenosis, causada por hiperplasia intimal del vaso sanguíneo,
como reacción curativa de la pared del vaso sanguíneo.
El cierre agudo está correlacionado con la
trombosis. Para su prevención, se realiza una terapia antitrombótica
por medicación sistémica, usualmente a través de una vena.
Por otro lado, la restenosis es provocada por
hiperplasia excesiva de células. En la actualidad, las
investigaciones en fármacos que supriman esta hiperplasia de las
células están avanzando rápidamente y varios fármacos han
demostrado resultados satisfactorios.
Sin embargo, se han señalado los deletéreos
efectos secundarios debido a que se requiere medicación sistémica
en una alta concentración o en una gran cantidad para conseguir el
efecto de estos fármacos.
Por esta razón, se ha utilizado recientemente un
LDDS (local drug delivery system) como un procedimiento seguro y
efectivo para la prevención del cierre agudo o la restenosis. Se han
propuesto varios de dichos procedimientos basados en LDDS para
implantar un catéter en el vaso sanguíneo con el fin de introducir
el fármaco en un sitio diana. Con estos procedimientos es necesario
mantener el catéter insertado continuamente durante un tiempo
prolongado en el vaso sanguíneo, interrumpiéndose así el flujo
sanguíneo, de modo que es difícil conseguir un efecto suficiente
del fármaco y, en consecuencia, no se ha puesto en uso práctico
ninguno de estos procedimientos.
Por esta razón, es un stent el que está ahora
atrayendo la atención como un elemento LDDS para transportar el
fármaco a un sitio diana en el vaso sanguíneo. Impregnando el stent
con el fármaco e implantando el stent impregnado de fármaco en el
sitio diana, puede administrarse localmente la medicación. Puesto
que se implanta el stent y se le mantiene en el sitio diana del
vaso sanguíneo durante un tiempo prolongado sin obstruir el flujo
sanguíneo, dicho stent puede usarse como un LDDS que garantice
suficiente efecto farmacéutico durante un periodo de tiempo
prolongado.
Mientras tanto, el stent utilizado clínicamente
en la actualidad casi está realizado en metal sin excepción.
Con metal es posible únicamente depositar un
fármaco sobre su superficie, mientras que no es posible impregnar
el propio metal con el fármaco. Entre los procedimientos para
depositar un medicamento sobre un stent de metal están, por
ejemplo, un procedimiento de revestimiento, un procedimiento de
pegado y un procedimiento de cubrición del stent con una lámina de
polímero impregnada con el fármaco. En caso de que el fármaco se
deposite sobre el stent metálico por revestimiento o pegado, se
presenta el problema de que el propio fármaco llega a desprenderse
de la superficie del stent. Asimismo, resulta difícil tener una
cantidad suficiente del fármaco para que éste manifieste su efecto
farmacéutico depositado sobre la superficie del stent.
Con el procedimiento de cubrir el stent con una
lámina de polímero, esta lámina de polímero impregnada con un
fármaco necesita prepararse a una temperatura alta, reduciendo así
posiblemente el efecto farmacéutico del medicamento.
En LDDS, es necesario controlar el contenido del
fármaco, la cantidad de fármaco liberado por unidad de tiempo y el
tiempo de liberación. Con el fin de impedir más efectivamente un
cierre agudo o una restenosis por LDDS, es deseable un control tal
que se mantenga la concentración efectiva del fármaco en el sitio
diana del vaso sanguíneo y se libere el fármaco durante un tiempo
predeterminado hacia el vaso sanguíneo y hacia la sangre.
Los documentos WO98/29148 y US nº 5.735.897 se
refieren a dispositivos médicos que se hinchan con líquido. El
documento WO01/87368, que tiene una fecha de prioridad de 16 de mayo
de 2000 y una fecha de publicación de 22 de noviembre de 2001, se
refiere al revestimiento de dispositivos médicos utilizando un
procedimiento de fluido supercrítico.
El documento WO91/09079 se refiere a un
procedimiento para preparar una matriz de polímero porosa utilizando
un procedimiento de fluido supercrítico.
El documento EP0604022 se refiere a stents
biodegradables y a la fabricación de los mismos.
Los aspectos de la invención son tal como se
exponen en las reivindicaciones adjuntas.
Por tanto, un objetivo de la presente invención
es proporcionar un stent luminal en el que un stent realizado en un
material polímero biodegradable se utiliza como un elemento LDDS, un
fármaco con suficiente efecto farmacéutico se impregna en el stent
realizado en un material polímero biodegradable sin perder el efecto
farmacéutico, y el stent puede implantarse y dejarse en un área
local en el sitio diana del vaso sanguíneo sin que el fármaco
llegue a desprenderse de la superficie del stent, y en el que el
fármaco de la concentración efectiva pueda liberarse durante un
tiempo requerido. Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento de fabricación para el stent
luminal.
Para alcanzar el objetivo anterior, la presente
invención proporciona un stent luminal introducido en el vaso
sanguíneo, en el que el stent está realizado en un material polímero
biodegradable en forma de tubo y el material polímero biodegradable
se hincha para impregnarlo con un fármaco.
La presente invención proporciona asimismo un
stent luminal en el que el material polímero biodegradable y el
fármaco son expuestos a un fluido supercrítico durante un tiempo
predeterminado para permitir que el material polímero biodegradable
se hinche y permitir la impregnación de este material polímero
biodegradable hinchado con el fármaco.
El fármaco impregnado en el material polímero
biodegradable se selecciona de modo que exhiba un efecto
antitrombótico y/o un efecto de supresión de hiperplasia
intimal.
El material polímero biodegradable utilizado
puede ser un poliéster alifático, un anhídrido de ácido graso, un
policarbonato alifático, polifosfaseno o un copolímero que contiene
por lo menos uno de ellos.
La presente invención proporciona asimismo un
stent luminal en el que una capa de un material polímero
biodegradable está dispuesta además en la superficie de un stent
realizado en un material polímero biodegradable que está hinchado e
impregnado con un fármaco, de manera que se controla la velocidad de
liberación del fármaco impregnado en la capa de polímero
biodegradable que constituye el stent.
La presente invención proporciona asimismo un
stent luminal en el que un material polímero biodegradable que
contiene un fármaco se ha aplicado como revestimiento una vez o
varias veces sobre la superficie del stent realizado en un material
polímero biodegradable que está hinchado e impregnado con el fármaco
para formar varias capas de polímero biodegradables que contienen
un fármaco.
La capa de polímero biodegradable formada sobre
la superficie del stent es un poliéster alifático, un anhídrido de
ácido graso, un policarbonato alifático, polifosfaseno o un
copolímero que contiene por lo menos uno de ellos.
La capa de polímero biodegradable depositada
sobre la superficie del stent contiene un fármaco. El fármaco
utilizado se selecciona de modo que presente un efecto
trombótico.
Sobre la superficie del stent puede formarse por
lo menos una capa de polímero biodegradable que contiene un fármaco
y por lo menos una capa de polímero biodegradable.
En las diversas capas de polímero biodegradable
formadas sobre la superficie del stent pueden estar contenidos
también unos fármacos que tienen respectivos efectos farmacéuticos
diferentes.
La presente invención proporciona un stent
luminal en el que el material polímero biodegradable está hinchado
e impregnado con una cantidad suficiente del fármaco.
Con el stent luminal según la presente invención
se impregna una cantidad suficiente del fármaco sin pérdida de su
efecto farmacéutico y sin riesgo de desprendimiento, permitiendo así
que se libere continuamente una cantidad requerida del fármaco
durante un tiempo requerido hacia la pared del vaso sanguíneo y
hacia el flujo sanguíneo.
Con el stent luminal, según la presente
invención, el fármaco impregnado en el interior del stent se libera
con el progreso de la degradación del material polímero
biodegradable que forma el stent, permitiendo así que se libere
positivamente el fármaco hacia el sitio diana en el vaso sanguíneo
que contiene el stent.
Formando una capa de polímero biodegradable
adicional sobre la superficie del stent, resulta posible controlar
la velocidad de liberación hacia la sangre del fármaco impregnado en
el interior del stent.
Estando un fármaco contenido en la capa de
polímero biodegradable adicional dispuesta sobre la superficie del
stent, pueden liberarse varios fármacos en diferentes momentos hacia
la sangre. Por ejemplo, estando el fármaco con el efecto
antitrombótico contenido en la capa de polímero biodegradable y
estando el fármaco con el efecto de supresión de hiperplasia
intimal impregnado en la capa de polímero biodegradable que forma el
stent, el fármaco con el efecto antitrombótico puede liberarse
primero hacia la sangre y el fármaco con el efecto de supresión de
hiperplasia intimal puede liberarse con posterioridad.
Mientras tanto, el fármaco puede impregnarse en
el material polímero biodegradable hinchado, no transformado
todavía en un stent, transformándose a continuación el material
polímero biodegradable resultante en un stent. De forma análoga, la
capa de polímero biodegradable o la capa de polímero biodegradable
que contiene el fármaco puede formarse sobre la superficie del
material polímero biodegradable no transformado aún en el stent, y
el material polímero
biodegradable, provisto ahora de la capa de polímero biodegradable, puede transformarse a continuación en el stent.
biodegradable, provisto ahora de la capa de polímero biodegradable, puede transformarse a continuación en el stent.
Otros objetivos, características y ventajas de
la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto a
partir de la lectura de las formas de realización de la presente
invención que se muestran en los dibujos.
La figura 1 es una vista en perspectiva que
muestra un ejemplo de un stent luminal según la presente
invención.
La figura 2 es una vista en perspectiva que
muestra otro ejemplo de un stent luminal según la presente
invención.
La figura 3 es una vista en perspectiva que
muestra todavía otro ejemplo de un stent luminal según la presente
invención.
La figura 4 es una vista en perspectiva que
muestra todavía otro ejemplo de un stent luminal según la presente
invención.
La figura 5 es un diagrama de bloques que
muestra un aparato utilizado para hacer que el stent de la presente
invención se impregne con un fármaco.
La figura 6 es una vista en sección transversal
que muestra una fibra de un polímero biodegradable que forma el
stent luminal según la presente invención, formándose una capa de
polímero biodegradable que contiene un fármaco sobre la superficie
de la fibra que conforma el stent.
La figura 7 es una vista en sección transversal
que muestra una fibra de un polímero biodegradable que forma el
stent luminal según la presente invención, formándose un polímero
biodegradable sobre la superficie de la fibra que forma el
stent.
La figura 8 es un gráfico que muestra la
relación entre la presión de CO_{2} hecho fluido en el estado
supercrítico y la resistencia a la tracción de una fibra de
PLLA.
La figura 9 es un gráfico que muestra la
relación entre la temperatura de CO_{2} hecho fluido en el estado
supercrítico y la resistencia a la tracción de una fibra de
PLLA.
La figura 10 es un gráfico que muestra la
relación entre la presión de CO_{2} hecho fluido en el estado
supercrítico y la cantidad del fármaco impregnado en el stent.
La figura 11 es un gráfico que muestra la
relación entre la temperatura de CO_{2} hecho fluido en el estado
supercrítico y la cantidad del fármaco impregnado en el stent.
La figura 12 es un gráfico para ilustrar el
comportamiento en la liberación de tranilast impregnado en el stent
de la presente invención.
La figura 13 es un gráfico para ilustrar el
comportamiento en la liberación de tranilast impregnado en el stent
que presenta la capa de polímero biodegradable.
La figura 14 es un gráfico para ilustrar el
comportamiento en la liberación de tranilast impregnado en el stent
que presenta una capa de un polímero biodegradable que contiene
heparina como fármaco.
Haciendo referencia a los dibujos, se explicarán
ahora con mayor detalle el stent luminal para la sangre del vaso
sanguíneo según la presente invención y el procedimiento para
fabricar el stent.
El stent luminal según la presente invención es
una fibra o una lámina de un material polímero biodegradable que se
ha transformado en un tubo para implantarlo y dejarlo en un sitio
programado previamente en el vaso sanguíneo. El material polímero
biodegradable que forma el stent ha sido hinchado y un fármaco, que
presenta un efecto antitrombótico o de supresión de hiperplasia
intimal, ha sido impregnado en este material polímero biodegradable
hinchado.
Un stent luminal 1 según la presente invención
está formado por una fibra 2 de un polímero biodegradable mostrada
en la figura 1, curvándose la fibra 2 en formas en V consecutivas
según un patrón en zigzag para formar una tira que se enrolla a
continuación de manera helicoidal para convertirse en una forma
cilíndrica o tubular, en particular un cilindro.
Como otro ejemplo del stent luminal 1, la fibra
2 de polímero biodegradable se ha transformado, en un estado no
tejido y no tricotado, en un cilindro o un tubo, en particular un
cilindro, como se muestra en la figura 2. Como ejemplos adicionales
del stent luminal 1, una única fibra 2 de un polímero biodegradable
se ha tejido con una forma cilíndrica, como se muestra en la figura
3, o una lámina 12 de un polímero biodegradable se ha convertido en
una forma cilíndrica o tubular, en particular un cilindro, como se
muestra en la figura 4. En el último stent 1, se realizan a
discreción varios orificios pasantes 13 en la lámina 12 con el fin
de impartir flexibilidad a la lámina 12.
Este stent 1 está formado por la fibra 2 o la
lámina 12 del material polímero biodegradable, de modo que el stent
1, mientras mantiene su forma durante un cierto periodo de tiempo
después de que sea implantado y dejado en el vaso sanguíneo del
cuerpo vivo, se degrada en aproximadamente varios meses.
Como material polímero biodegradable, se pueden
usar poliéster alifáticos, anhídridos de ácidos alifáticos,
policarbonatos alifáticos, polifosfaseno o un copolímero que
contenga por lo menos uno de ellos.
Más específicamente, se utiliza uno o más de los
materiales seleccionados de entre el grupo de ácido
poli-L-láctico (PLLA), ácido
poliglicólico, poliglactina, polidioxanona, poligliconato,
\varepsilon-caprolactona, copolímero de ácido
poliláctico-\varepsilon-caprolactona
y copolímero de ácido
poliglicólico-\varepsilon-caprolactona.
Como material polímero biodegradable que forma
la fibra o la lámina, se utiliza, por ejemplo, PLLA. El PLLA puede
fabricarse por fermentación con ácido láctico de cereales naturales
y es un material que tiene una excelente biocompatibilidad. Por
este motivo, el stent formado utilizando la fibra o lámina de PLLA
no es dañino para el cuerpo humano.
Cuando el material polímero biodegradable se
utiliza como fibra, la fibra puede adoptar la forma de un filamento.
El filamento utilizado es preferentemente un monofilamento
ininterrumpido que se degrada uniformemente en el cuerpo vivo.
Como fármaco a impregnar en el stent hinchado,
es posible utilizar un fármaco que presente efectos antitrombóticos,
tal como heparina o ticlopidina, o un fármaco que presente un
efecto de supresión de hiperplasia intimal, tal como tranilast,
pemirolast o un agente carcinostático.
Si la temperatura de hinchado del polímero
biodegradable es superior a la temperatura de descomposición térmica
del fármaco, este fármaco tiende a descomponerse térmicamente en un
momento anterior al del polímero impregnado con el fármaco,
disminuyendo así el efecto farmacéutico del fármaco. Por tanto, la
temperatura de hinchado del polímero biodegradable debe ser
inferior a la temperatura de descomposición térmica del fármaco para
no disminuir el efecto farmacéutico del fármaco.
El stent, formado a partir del material polímero
biodegradable mencionado anteriormente, se hincha exponiéndolo,
junto con el fármaco, a un fluido supercrítico durante un tiempo
predeterminado. El stent luminal según la presente invención es
producido por la impregnación del fármaco en este stent
hinchado.
Debe observarse que si el fármaco impregnado es
únicamente soluble con moderación en el fluido supercrítico, la
cantidad del fármaco que puede impregnarse puede incrementarse
añadiendo disolventes tales como agua o etanol.
A continuación se explica un procedimiento
específico para hinchar el stent formado por el material polímero
biodegradable utilizando el fluido supercrítico y para tener el
fármaco impregnado en este stent hinchado.
Aunque en este caso se explica el ejemplo de
emplear CO_{2} como fluido supercrítico, puede usarse también
cualquier otro material adecuado distinto del CO_{2} que presente
biocompatibilidad, tal como H_{2}O.
Para hinchar el stent formado por el material
polímero biodegradable utilizando el fluido supercrítico con el fin
de permitir la impregnación con el fármaco, puede usarse un
dispositivo 21 construido como se muestra, por ejemplo, en la
figura 5. Este dispositivo 21 incluye una bomba 22 de CO_{2}, un
presurizador 23 para presurizar CO_{2}, un calentador 24 para
calentar CO_{2} y una cámara de reacción 27 para hacer reaccionar
CO_{2} en el estado supercrítico, el stent 1 y un fármaco 26. En
primer lugar, el stent 1 de cualquiera de los tipos mencionados
anteriormente y el fármaco 26 se cargan en una cámara de reacción
27. En este momento, el stent 1 y el fármaco 26 están separados uno
de otro por un filtro poroso 28 para impedir su mezclado.
A continuación se abre una primera válvula 29
para descargar CO_{2} desde la bomba 22 de CO_{2}. El CO_{2}
descargado es presurizado por el presurizador 23. Una segunda
válvula 30 se abre para inyectar el CO_{2} presurizado en el
interior de la cámara de reacción 27. Es necesario ajustar la
presión para el CO_{2} inyectado a un valor superior a la presión
crítica para el CO_{2} y a un valor inferior a la presión de
deterioro del material del stent 1. Cuando el stent 1 está formado
por una fibra del polímero biodegradable, la presión del CO_{2}
inyectado es preferentemente la presión para mantener la resistencia
a la tracción de la fibra o una presión inferior.
Debe observarse que la presión supercrítica del
CO_{2} utilizado como este fluido supercrítico es 7,38 MPa. Por
tanto, es necesario mantener la presión en la cámara de reacción 27
a 7,38 MPa o más alta. Por otro lado, un experimento realizado por
los presentes inventores ha revelado que si, cuando el stent 1 está
formado por una fibra de un material polímero biodegradable, la
presión dentro de la cámara de reacción 27 excede 24 MPa, la fibra
del material polímero biodegradable es reducida en resistencia a la
tracción. Esto es, la presión dentro de la cámara de reacción 27
debe ser 24 MPa o inferior.
La temperatura dentro de la cámara de reacción
27, o sea, el CO_{2} inyectado, debe mantenerse por el calentador
24 a una temperatura superior a la temperatura crítica de CO_{2} e
inferior a la temperatura de descomposición térmica del polímero
biodegradable y el fármaco. El interior de la cámara de reacción 27,
CO_{2} inyectado, es preferentemente inferior a la temperatura de
mantenimiento de la resistencia a la tracción de la fibra del
material polímero biodegradable que constituye el stent 1.
La temperatura crítica del CO_{2} utilizado
como fluido supercrítico es 31,3ºC. La temperatura dentro de la
cámara de reacción 27 debe ajustarse a 31,3ºC o superior. Un
experimento realizado por los presentes inventores ha revelado que
si, cuando el stent 1 está formado por una fibra de PLLA y la
temperatura llega a ser superior a 140ºC, la resistencia a la
tracción de la fibra de PLLA se deteriora. Por tanto, es necesario
que la temperatura dentro de la cámara de reacción 27 sea inferior
a 140ºC.
Debe observarse que el CO_{2} inyectado en la
cámara de reacción 27 se ajusta a una presión superior a la presión
crítica y a una temperatura superior a la temperatura crítica y, por
tanto, llega a ser un fluido supercrítico. El CO_{2} en el estado
del fluido supercrítico es transmitido junto con el fármaco 26 a
través de un filtro poroso 28 para difundirse hacia toda la cámara
interior de la cámara de reacción 27. Por tanto, el stent 1 está
expuesto al fármaco 26 y al CO_{2} en el estado del fluido
supercrítico. El stent 1, expuesto así al fármaco 26 y al CO_{2}
en el estado del fluido supercrítico durante un tiempo
predeterminado, llega a hincharse, impregnándose ahora el fármaco
26 en el stent 1 así
hinchado.
hinchado.
Por último, se abre una tercera válvula 31 para
dejar escapar gradualmente CO_{2} dentro de la cámara de reacción
27 a fin de ajustar el interior de la cámara de reacción 27 abierta
a la atmósfera. El fármaco 26 está ahora completamente impregnado
en el stent 1 para completar el stent luminal según la presente
invención.
En el procedimiento descrito anteriormente, la
fibra del polímero biodegradable se forma primero como un stent y,
a continuación, se hincha, y el fármaco es impregnado en este stent
hinchado. Alternativamente, la fibra del polímero biodegradable, no
conformado aún como un stent, puede hincharse primero y el fármaco
puede impregnarse a continuación en esta fibra del polímero
biodegradable hinchado, convirtiéndose a continuación la fibra del
polímero biodegradable en una forma cilíndrica o tubular, en
particular en un cilindro.
La presente invención explota las
características del fluido supercrítico de tal manera que el fármaco
disuelto en el fluido supercrítico sea impregnado en el material
polímero biodegradable basándose en el fenómeno de que el polímero
se hinche por la absorción de un disolvente, es decir, por el
hinchamiento causado en el polímero biodegradable.
El stent luminal según la presente invención
está formado por fibras del polímero biodegradable, de modo que
mantiene su forma durante un cierto periodo de tiempo después de que
se implante y se mantenga en el vaso sanguíneo del cuerpo vivo. Sin
embargo, el stent se degrada en varios meses después de que se
implante y se mantenga en el vaso sanguíneo del cuerpo vivo, de
modo que puede desaparecer en el tejido del cuerpo vivo.
Puesto que el stent luminal según la presente
invención está formado por el material polímero biodegradable que
se ha hinchado y se ha impregnado con el fármaco en este estado, el
fármaco impregnado en el material polímero biodegradable se libera
hacia el vaso sanguíneo con degradación del material polímero
biodegradable. Así, después de que el stent luminal de la presente
invención se implante y se mantenga en el vaso sanguíneo, el
fármaco puede liberarse continuamente hacia el vaso sanguíneo con
degradación del material polímero biodegradable que constituye el
stent.
Mientras tanto, si es necesario controlar
meticulosamente la liberación hacia el vaso sanguíneo del fármaco
impregnado en el stent luminal, por ejemplo, si va a liberarse una
gran cantidad del fármaco en un tiempo corto, un polímero
biodegradable que contiene fármaco es aplicado como revestimiento o
pegado a la superficie del stent para formar una capa del polímero
biodegradable que contiene el fármaco sobre la superficie del
stent. Además, para impedir que se libere desde el stent una gran
cantidad del fármaco en un tiempo corto, permaneciendo así en el
vaso sanguíneo, esto es, para retrasar la liberación del fármaco
impregnado en el stent hacia el vaso sanguíneo, es posible también
formar la capa del material polímero biodegradable, formado
solamente por el polímero biodegradable, sobre la superficie del
stent formado a partir del material polímero biodegradable
impregnado de fármaco.
La capa del polímero biodegradable, que contiene
o no el fármaco, puede formarse revistiendo la superficie del stent
con una solución del polímero biodegradable, tal como
poli-\varepsilon-caprolactona, en
acetona, etc., como disolvente, o sumergiendo el stent en una
solución del polímero biodegradable.
El polímero biodegradable, que contiene o no el
fármaco, puede disponerse sobre la superficie del stent en
múltiples capas. En este caso, la capa o capas del polímero
biodegradable que contiene el fármaco y la capa o capas del
polímero biodegradable que no lo contiene pueden estratificarse
alternativamente o pueden formarse en múltiples capas varias capas
del polímero biodegradable que contenga fármacos que presenten
diferentes efectos farmacéuticos.
La capa o capas del material polímero
biodegradable que contiene un fármaco y la capa o capas del polímero
biodegradable que no lo contiene pueden formarse no sólo sobre la
superficie del stent, sino también sobre la superficie del material
polímero biodegradable que no se ha transformado aún en el
stent.
Se explica ahora específicamente un ejemplo en
el que se forma además una capa de un material polímero
biodegradable sobre la superficie de una fibra de un polímero
biodegradable que se ha impregnado con el fármaco por hinchado.
Una fibra 14 del polímero biodegradable, que
forma este stent, como se muestra en la figura 6 debe ser impregnada
con un fármaco 17. La superficie de esta fibra 14 es revestida con
un polímero biodegradable que contiene el fármaco 16 para
proporcionar la capa del polímero biodegradable 15 que contiene el
fármaco. El fármaco 16 contenido en la capa del polímero
biodegradable 15 que contiene el fármaco, dispuesto en la superficie
de la fibra 14, es liberado con degradación de la capa del polímero
biodegradable 15 que contiene el fármaco. A continuación, se libera
el fármaco 17 impregnado en la fibra 14 del polímero biodegradable.
Mientras tanto, el fármaco 16 aplicado a la superficie de la fibra
14 puede ser el mismo que el fármaco 17 impregnado en la fibra 14 o
diferente de éste. Es decir, puede seleccionarse apropiadamente el
fármaco liberado hacia el cuerpo vivo utilizando el stent luminal
según la presente invención. Asimismo, es posible disponer una o más
capas del polímero biodegradable 15 que contiene el fármaco.
Disponiendo de esta manera la capa o capas del polímero
biodegradable 15 que contiene el fármaco, uno o más fármacos pueden
impregnarse en el stent, y es posible permitir un control más
estricto del momento de liberación del fármaco o de la cantidad del
fármaco liberado, o diferentes fármacos pueden liberarse en el
mismo momento deseado. En particular, la trombosis correlacionada
con un cierre agudo y la hiperplasia intimal correlacionada con
restenosis tienen lugar dentro de un cierto periodo después de la
operación de expansión de globo o de implantación del stent.
Específicamente, la trombosis tiene lugar inmediatamente después de
la operación, mientras que la hiperplasia intimal ocurre en varias
semanas. Es decir, si en la figura 6 se utilizan un agente
antitrombótico y un agente supresor de la hiperplasia intimal como
los fármacos 16 y 17, respectivamente, el agente antitrombótico
puede liberarse en un momento anterior y el agente supresor de
hiperplasia intimal puede liberarse a continuación durante un
periodo de tiempo prolongado, permitiendo así que se impidan con el
mismo stent el cierre agudo y la
restenosis.
restenosis.
Para retrasar la tasa de liberación del fármaco
impregnado en el stent, un polímero biodegradable adicional es
aplicado como revestimiento sobre la superficie de la fibra 14 del
polímero biodegradable que constituye el stent y que se ha hinchado
para impregnarse con el fármaco 17, con el fin de formar una capa
del polímero biodegradable 18, como se muestra en la figura 7.
Proporcionando la capa del polímero biodegradable 18 de esta
manera, la fibra 14 del polímero biodegradable comienza a
degradarse, después de la degradación de la capa 18 de polímero
biodegradable para liberar el fármaco 17 impregnado, retardando así
el tiempo de inicio de la liberación del fármaco 17.
Sobre la superficie de la fibra 14 del polímero
biodegradable pueden formarse alternativamente varias capas 15 del
polímero biodegradable que contiene el fármaco 16 y varias capas 18
de polímero biodegradable que no contiene el fármaco. Gracias a
esta estructura, el intervalo de tiempo de liberación del fármaco
y/o la cantidad del fármaco liberado pueden controlarse con más
rigor o pueden liberarse diferentes fármacos en el momento
deseado.
Con el stent luminal de la presente invención,
se hincha el stent formado por el material polímero biodegradable y
el fármaco puede impregnarse en este stent hinchado. Además, una
cantidad suficiente del mismo fármaco o de uno diferente puede
impregnarse en la periferia exterior del stent producido sin el
riesgo de que el fármaco se desprenda del mismo. Además, puesto que
el fármaco impregnado en el stent se libera con degradación del
polímero biodegradable, resulta posible controlar la cantidad de
liberación del fármaco y la duración del tiempo de liberación de
éste.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explicará ahora
haciendo referencia a ciertos ejemplos especificados basados en
resultados experimentales.
Ejemplo experimental
1
En el presente ejemplo experimental, se preparó
una pluralidad de fibras impregnadas cada una de ellas con un
fármaco, a la vez que se cambiaron la presión y la temperatura del
CO_{2}, y se midió la resistencia a la tracción de cada fibra de
PLLA.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En primer lugar, una fibra PLLA de 170 \mum de
diámetro y tranilast [ácido
N-(3,4-dimetoxicinamoil)antranílico], que
presenta un efecto supresor de la hiperplasia intimal, se cargaron
en un recipiente presurizado 27 del dispositivo 21 mostrado en la
figura 5. En este momento, un filtro poroso se insertó en el espacio
entre el monofilamento de PLLA y el tranilast. Mientras tanto, el
tranilast es un fármaco efectivo en la supresión de la restenosis
que tiene lugar después de la angioplastia.
A continuación, se presurizó CO_{2} a 10 MPa
por un presurizador 23 y se abrió una segunda válvula 30 para
inyectarlo en el recipiente presurizado 27. El CO_{2} presurizado
en el recipiente presurizado 27 se calentó a 80ºC para ajustarlo a
una situación de fluido de estado supercrítico.
Después de que la fibra de PLLA y el tranilast
se expusieron a CO_{2} en el estado del fluido supercrítico
durante dos horas, se dejó escapar CO_{2} gradualmente para
establecer un estado abierto a la atmósfera. Esto produce una fibra
de PLLA impregnada de tranilast.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 a 13 y ejemplos
comparativos 1 y
2
Utilizando un procedimiento similar al
procedimiento utilizado en el Ejemplo 1, se impregnó tranilast en
una fibra de PLLA en las condiciones de presión y temperatura
mostradas en la Tabla 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
3
Utilizando un procedimiento similar al
procedimiento del Ejemplo 1, excepto que no se carga tranilast en el
recipiente presurizado, una fibra de PLLA se expuso a CO_{2} en
el estado de un fluido supercrítico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos 4 a
17
Utilizando el procedimiento similar al
procedimiento utilizado en el Ejemplo Comparativo 3, la fibra de
PLLA se expuso a CO_{2} en el estado supercrítico en las
condiciones de presión y temperatura mostradas en la Tabla 2
siguiente:
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un ensayo de tracción sobre las
fibras de PLLA obtenidas por los Ejemplos 1 a 13 y los Ejemplos
Comparativos 1 a 17 para encontrar la resistencia a la tracción. Los
resultados se muestran en las Tablas 1 y 2 anteriores y en las
figuras 8 y 9.
A partir de la figura 8 y de la Tabla 1 se
observa que, con los Ejemplos 1 a 13 en los que el CO_{2} es un
fluido supercrítico con la presión de 10 a 24 MPa, la resistencia a
la tracción del PLLA es de 6,8 N o superior, mientras que, con el
Ejemplo Comparativo 2 en el que el CO_{2} es el fluido
supercrítico con la presión de 25 MPa, la resistencia a la tracción
es de 3 N. Es decir, si se impregna tranilast en la fibra de PLLA
con el uso de CO_{2}, que es un fluido supercrítico a una presión
superior a 24 MPa, se reduce la resistencia a la tracción.
La figura 8 muestra un ejemplo en el que una
fibra de PLLA es expuesta al fluido supercrítico CO_{2} a 80ºC
durante dos horas, a la vez que se cambia la presión.
Mediante la figura 9 y la Tabla 1 se puede
apreciar que, en los ejemplos 1 a 13 en los que el CO_{2} está en
el estado de un fluido supercrítico a una temperatura de 40 a 140ºC,
la resistencia a la tracción de la fibra de PLLA es de 6,8 N o
superior, mientras que, en el Ejemplo Comparativo 1 en el que el
CO_{2} está en el estado de un fluido supercrítico a una
temperatura de 150ºC, la resistencia a la tracción es de 5 N. Es
decir, si, con el uso de CO_{2} en el estado de un fluido
supercrítico a una temperatura más alta de 140ºC, se impregna
tranilast en una fibra PLLA, se reduce la resistencia a la tracción.
Así, se ha demostrado que, si se impregna tranilast en la fibra de
PLLA utilizando el CO_{2}, que está en el fluido supercrítico a
7,38 a 24 MPa y 31,3 a 140ºC, puede mantenerse una resistencia a la
tracción suficiente de la fibra de PLLA.
La figura 9 muestra un caso en el que la fibra
de PLLA es expuesta durante dos horas a un fluido supercrítico de
CO_{2} con la presión de 15 MPa, a la vez que se cambia la
temperatura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
2
En el ejemplo experimental 2, se conformó una
pluralidad de stents luminales constituidos por varios materiales
de polímero biodegradable, en particular varias fibras de polímero
biodegradable, en los que se impregnó el fármaco a la vez que se
modificaron la presión y la temperatura del CO_{2}, y se
realizaron mediciones de la cantidad del fármaco para cada uno de
estos stents.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Un monofilamento de PLLA de 170 \mum de
diámetro se dobló según un patrón de zigzag y se enrolló en forma
de un cilindro, como se muestra en la figura 1, para formar un stent
1 cilíndricamente conformado con un diámetro de aproximadamente 3,5
mm y una longitud de aproximadamente 12 mm.
Este stent 1 y el tranilast se cargaron en un
recipiente presurizado 27 del dispositivo 21 mostrado en la figura
5. En este momento, se insertó un filtro poroso en el espacio entre
el monofilamento de PLLA y el tranilast.
A continuación, se presurizó el CO_{2} a 10
MPa por un presurizador 23 y se abrió la segunda válvula 30 para
inyectar CO_{2} en el interior del recipiente presurizado 27. El
CO_{2} presurizado en el recipiente presurizado 27 se calentó a
80ºC para establecer el estado de un fluido supercrítico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 15 a
25
De la misma manera que en el Ejemplo 14, se
impregnó tranilast en el stent en las condiciones de presión y
temperatura mostradas en la Tabla 3.
Se midió la cantidad de tranilast de los stents,
obtenidos en los Ejemplos 14 a 25, utilizando una cromatografía de
líquido de altas prestaciones. Los resultados se muestran en la
Tabla 3 y en las figuras 10 a 11.
La figura 10 muestra un ejemplo en el que la
fibra de PLLA se expuso durante dos horas al fluido supercrítico
CO_{2} a 80ºC, a la vez que se cambió la presión.
La figura 11 muestra un ejemplo en el que la
fibra de PLLA se expuso durante dos horas al fluido supercrítico
CO_{2} a una presión de 15 MPa, a la vez que se cambió la
temperatura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede observar a partir de las figuras
10 y 11 y la Tabla 3, se ha demostrado que puede prepararse un
stent luminal impregnado de tranilast según la presente invención
exponiendo el stent y el tranilast a CO_{2} como fluido
supercrítico. Debe observarse que el tranilast se impregnó en el
stent, en estas condiciones de temperatura, sin experimentar
ninguna descomposición térmica. Esto se produce por el hecho de que
el CO_{2} estaba bajo en temperatura crítica, de tal modo que el
tranilast pudo impregnarse en el stent sin exponerse a temperaturas
más altas. Puede decirse que el CO_{2} con una temperatura crítica
baja puede utilizarse en conjunción con muchos fármacos
diferentes.
A partir de los ejemplos 14 a 25 se ha
demostrado asimismo que la cantidad de tranilast impregnada en el
stent depende de la presión y la temperatura del fluido
supercrítico CO_{2} y que, en particular, si la temperatura a la
que el CO_{2} es transformado en un fluido supercrítico es alta,
la cantidad de tranilast impregnada se incrementa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
3
En el presente ejemplo experimental, se
investigó el comportamiento de liberación del fármaco de un stent
formado utilizando un monofilamento de PLLA como fibra formada por
un polímero biodegradable impregnado de tranilast, con el stent
impregnado sobre su superficie con una capa de
poli-\varepsilon-caprolactona que
contiene fármaco. Este experimento se realizó in vitro. No
obstante, la cantidad del fármaco liberado se midió con
cromatografía de líquido de alta velocidad.
Ejemplo
26
El stent obtenido en el Ejemplo 19 se sumergió
durante 30 días en 1 ml de suero bovino para comprobar el
comportamiento del tranilast liberado en el suero. Los resultados
se muestran en la figura 12.
El stent utilizado en este caso es transformado
en un tubo con un diámetro de aproximadamente 3,5 mm y una longitud
de aproximadamente 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
La superficie del stent obtenido en el Ejemplo
19 se revistió con
poli-\varepsilon-caprolactona
hasta un espesor de aproximadamente 10 \mum. El conjunto
resultante se sumergió durante 30 días en 1 ml de suero bovino para
comprobar el comportamiento del tranilast liberado en el suero. Los
resultados se muestran en la figura 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se mezclaron 5 ml de heparina sódica (fabricada
por SHIMIZU SEIYAKU; conteniendo 1.000 unidades de heparina en
forma de heparina sódica en 1 ml) con una solución en acetona al 40%
de \varepsilon-caprolactona, y la mezcla
resultante se agitó para formar una suspensión. Esta suspensión se
aplicó como revestimiento sobre el stent obtenido en el Ejemplo 19
y la poli-\varepsilon-caprolactona
que contiene 5% de heparina sódica se aplicó como revestimiento
sobre la superficie del stent hasta un espesor de aproximadamente 10
\mum. 12 \mug (12x10^{-3} unidades de heparina) de heparina
sódica estaban contenidos en la capa de
poli-\varepsilon-caprolactona
formada sobre la superficie del stent.
Este stent se sumergió durante 30 días en 1 ml
de suero bovino para comprobar el comportamiento de la liberación
de heparina sódica y tranilast hacia el suero. Los resultados se
muestran en la figura 14.
Como se puede observar en la figura 12, se
hincha la fibra formada por el polímero biodegradable que forma el
stent, se libera en 14 días aproximadamente el 65% del tranilast
impregnado en esta fibra y, a continuación, continúa liberándose
este último. A continuación, al cabo de 30 días se liberó el 70% del
tranilast, indicando que el tranilast continuaba liberándose
durante un periodo de tiempo prolongado.
Asimismo, se puede apreciar en la figura 13 que,
con el stent que tiene su superficie revestida de caprolactona
hasta un espesor de aproximadamente 10 \mum, no se observa que se
libere hasta el segundo día el tranilast impregnado en la fibra de
polímero biodegradable que forma el stent, y que, a partir del
segundo día, se observó un comportamiento de liberación del
tranilast similar al del stent no revestido con
poli-\varepsilon-caprolactona.
Puede suponerse que la liberación se interrumpió transitoriamente
por poli-\varepsilon-caprolactona
aplicada como revestimiento, sobre la superficie del stent, de tal
modo que, revistiendo la superficie del stent con el polímero
biodegradable, se suprimió la liberación del fármaco impregnado en
la fibra que constituye el stent hasta el momento deseado para
permitir que el fármaco se libere después de que transcurra un
intervalo de tiempo predeterminado.
Asimismo, se puede observar a partir de la
figura 14 que el 66% de la heparina sódica aplicada como
revestimiento sobre la superficie del stent se liberó hasta el
segundo día, habiéndose liberado el 73% de la heparina sódica en
siete días. El tranilast, que no se observa que se libere hasta el
segundo día, se liberó a partir del segundo día como en el caso del
stent no revestido con
poli-\varepsilon-caprolactona. A
partir de estos resultados, se puede apreciar que la heparina
sódica contenida en
poli-\varepsilon-caprolactona
aplicada como revestimiento sobre la superficie del stent se libera
inmediatamente hacia el suero, mientras que el tranilast impregnado
en el polímero biodegradable hinchado se libera sólo de forma
gradual.
La trombosis relacionada con un cierre agudo que
pueda tener lugar en el vaso sanguíneo o la hiperplasia intimal
correlacionada con una restenosis tiende a manifestarse en un
momento predeterminado después de la expansión del globo o la
implantación del stent. La trombosis se manifiesta prontamente
después de la operación, mientras que la hiperplasia intimal se
manifiesta después de un tiempo prolongado tras la operación. En
esta consideración, el stent de los presentes experimentos, en el
que se libera en un tiempo breve heparina sódica que muestra
efectos antitrombóticos y el tranilast efectivo para suprimir la
hiperplasia intimal continúa liberándose durante un tiempo
prolongado, se mantiene tan prometedor como un LDDS capaz de impedir
un cierre agudo y una restenosis en combinación.
Con el stent luminal según la presente invención
descrito anteriormente, se hincha el stent formado por el material
polímero biodegradable y se impregna el fármaco en este stent
hinchado, de modo que puede impregnarse una cantidad suficiente del
fármaco sin el riesgo de que el fármaco se desprenda del stent, con
la consecuencia de que el fármaco pueda liberarse continuamente
hacia el vaso sanguíneo durante un periodo de tiempo prolongado.
Además, según la presente invención, como se
forma una capa de polímero biodegradable adicional sobre la
superficie del material polímero biodegradable impregnado de
fármaco que constituye el stent, o sobre la superficie del stent
formado por el material polímero biodegradable impregnado de
fármaco, resulta posible controlar el tiempo de liberación del
fármaco impregnado en el stent hacia el cuerpo vivo, de tal modo que
pueda liberarse el fármaco en el momento más deseable.
Además, formando una capa de polímero
biodegradable que contiene un fármaco adicional sobre la superficie
del material polímero biodegradable o sobre la superficie del stent
formado utilizando este material polímero biodegradable, pueden
liberarse fármacos de varias clases diferentes hacia el cuerpo vivo
en los tiempos controlados. En consecuencia, los fármacos liberados
hacia el cuerpo vivo pueden controlarse libremente de modo que
varias clases de fármacos puedan liberarse en una secuencia
deseada.
Claims (30)
1. Stent luminal, insertado en un vaso
sanguíneo, en el que dicho stent está compuesto por un material
polímero biodegradable en forma de un tubo;
hinchándose dicho material polímero
biodegradable para ser impregnado con un fármaco exponiendo el
material biodegradable y el fármaco a un fluido supercrítico
durante un tiempo predeterminado para permitir que se hinche el
material polímero biodegradable y permitir la impregnación de este
material polímero biodegradable hinchado con el fármaco; y
en el que la temperatura de hinchado de dicho
material polímero biodegradable es inferior a la temperatura de
descomposición térmica de dicho fármaco.
2. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que la temperatura de hinchado del material polímero
biodegradable es inferior a 140ºC.
3. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que dicho material polímero biodegradable es una fibra que se ha
tejido con una forma cilíndrica o tubular.
4. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que dicho material polímero biodegradable es una fibra que se ha
conformado alrededor de la superficie periférica de un cilindro o un
tubo.
5. Stent luminal según la reivindicación 3 ó 4,
en el que la fibra del polímero biodegradable es un monofilamento
ininterrumpido.
6. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que el material polímero biodegradable está en forma de una
lámina.
7. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que dicho material polímero biodegradable es un poliéster
alifático, un anhídrido de ácido graso, un policarbonato alifático,
polifosfaseno o un copolímero que contiene por lo menos uno de
ellos.
8. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que dicho fármaco tiene un efecto antitrombótico y/o un efecto
supresor de hiperplasia intimal.
9. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que dicho material polímero biodegradable y dicho fármaco se
exponen a un fluido supercrítico a una presión comprendida entre 10
y 24 MPa.
10. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que dicho fluido supercrítico presenta biocompatibilidad.
11. Stent luminal según la reivindicación 1, en
el que una capa de polímero biodegradable está formada sobre la
superficie de dicho stent.
12. Stent luminal según la reivindicación 11, en
el que la capa de polímero biodegradable sobre la superficie del
stent contiene un poliéster alifático, un anhídrido de ácido graso,
un policarbonato alifático, polifosfaseno o un copolímero que
contiene por lo menos uno de ellos.
13. Stent luminal según la reivindicación 11, en
el que la capa de polímero biodegradable contiene un fármaco.
14. Stent luminal según la reivindicación 11, en
el que la capa de polímero biodegradable adherida sobre la
superficie del stent contiene un fármaco que tiene un efecto
antitrombótico.
15. Stent luminal según la reivindicación 11, en
el que por lo menos una capa de un polímero biodegradable que
contiene un fármaco y por lo menos una capa de un polímero
biodegradable están formados sobre dicha superficie de stent.
16. Stent luminal según la reivindicación 11, en
el que las diversas capas de polímero biodegradable formadas sobre
la superficie del stent contienen fármacos que tienen diferentes
efectos farmacéuticos.
17. Procedimiento para fabricar un stent
luminal, que comprende:
permitir el hinchado de un stent formado por un
material polímero biodegradable mediante un fluido supercrítico en
un recipiente presurizado para permitir la impregnación de dicho
material polímero biodegradable con dicho fármaco,
en el que la presión en dicho recipiente
presurizado es superior a la presión crítica de dicho fluido
supercrítico e inferior a la presión bajo la cual se deteriora
dicho material polímero biodegradable; y
la temperatura en dicho recipiente presurizado
es superior a la temperatura crítica de dicho fluido supercrítico e
inferior a la temperatura de descomposición térmica a la que se
descomponen térmicamente dicho material polímero biodegradable y
dicho fármaco.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la presión en dicho recipiente presurizado está comprendida
entre 10 y 24 MPa.
19. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la temperatura en dicho recipiente presurizado está
comprendida entre 80ºC y 140ºC.
20. Material de stent para formar un stent
luminal introducido en un vaso sanguíneo, en el que
dicho material de stent es un material polímero
biodegradable que se hincha, y
dicho material de stent es un material polímero
biodegradable que se hincha y se impregna con un fármaco exponiendo
el material polímero biodegradable y el fármaco a un fluido
supercrítico durante un tiempo predeterminado para permitir el
hinchado del material polímero biodegradable y para permitir la
impregnación de este material polímero biodegradable hinchado;
y
una capa de polímero biodegradable está aplicada
sobre la superficie del material polímero biodegradable.
21. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que dicho material
polímero biodegradable es un poliéster alifático, un anhídrido de
ácido graso, un policarbonato alifático, polifosfaseno o un
copolímero que contiene por lo menos uno de ellos.
22. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que el material polímero
biodegradable es una fibra.
23. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 22, en el que la fibra del material
polímero biodegradable es un monofilamento ininterrumpido.
24. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que la fibra del material
polímero biodegradable está en forma de una lámina.
25. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que el polímero
biodegradable aplicado como una capa sobre la superficie de dicho
material polímero biodegradable contiene un poliéster alifático, un
anhídrido de ácido graso, un policarbonato alifático, polifosfaseno
o un copolímero que contiene por lo menos uno de ellos.
26. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que el fármaco impregnado
en dicho material polímero biodegradable tiene un efecto
antitrombótico y/o un efecto supresor de hiperplasia intimal.
27. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que dicha capa de polímero
biodegradable contiene un fármaco.
28. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que dicho fármaco tiene
un efecto antitrombótico.
29. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que por lo menos una capa
de polímero biodegradable que contiene un fármaco y por lo menos una
capa de polímero biodegradable están formadas sobre la superficie
de dicho material de stent.
30. Material de stent para formar un stent
luminal según la reivindicación 20, en el que fármacos que tienen
diferentes efectos farmacéuticos están contenidos en las diversas
capas de polímero biodegradable formadas sobre la superficie de
dicho material de stent.
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