CN1404405A - 血管用斯滕特固定模和用于血管斯滕特固定模的材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种植入血管的斯滕特固定模。该斯滕特固定模(1)由可生物降解的聚合物材料(2)构成。斯滕特固定模(1)是可膨胀的且足量的药物被注入在该可膨胀的斯滕特固定模(1)上。因此,所述药物在长时间内被持续释放入血管。在注入有药物的斯滕特固定模(1)表面上可以形成可生物降解的聚合物层而由此控制注入在所述斯滕特固定模上的药物的释放率。
Description
技术领域
本发明涉及导入血管的管腔斯滕特固定模。更具体地说,本发明涉及一种管腔斯滕特固定模,其中将药物注入形成所述斯滕特固定模的材料。
背景技术
在血管成形术中,诸如气囊扩充或斯滕特固定模移植这样的机械技术可能损害血管。在血管损害的部位中,经常发生作为血管壁的治疗反应的因血栓形成导致的急性闭合或因血管内膜增生导致的再狭窄。
急性闭合与血栓形成有关。为了预防这种情况,通过通常经静脉的全身药物治疗来实施抗血栓形成疗法。
另一方面,因细胞过度增生导致再狭窄。目前,对抑制这种细胞增生的药物的研究正在快速发展且几种药物已经显示出令人满意的效果。
然而,有害的副作用已经开始显现,因为需要高浓度或大用量的全身药物治疗来达到这些药物的作用。
由于这一原因,目前已经将LDDS(局部药物转运系统)用作安全而有效的预防急性闭合或再狭窄的方法。已经为在血管内植入导管以将药物导入靶位置而提出了几种这类基于LDDS的方法。由于使用了这些方法,所以必须保持导管在延长时间内持续地插在血管内,由此中断血流,使得难以实现药物的充分作用且结果是这些方法中没有一种可实际应用。
由于这一原因,所以目前引起注意的是作为将药物转运至血管内的靶位置(side)的LDDS成员的斯滕特固定模。可以通过给斯滕特固定模注入药物并通过将注入药物的斯滕特固定模植入靶位置而经局部给予药物治疗。由于植入了斯滕特固定模且它在延长时间内保留在血管内的靶位置而不会阻止血流,所以可以将斯滕特固定模用作确保在延长时间期限内充分药物作用的LDDS。
同时,目前临床应用的斯滕特固定模几乎毫无例外的由金属制成。
由于使用金属,所以仅能够使药物沉积在其表面上,而不能给金属本身注入药物。在使药物沉积在金属斯滕特固定模上的方法中,例如有包敷方法、结合方法和给斯滕特固定模覆盖注入了药物的聚合物片的方法。就通过包敷或结合而使药物沉积在金属斯滕特固定模上的情况而言,存在药物本身从所述斯滕特固定模表面上剥离的难题。另外,难以有一定量的沉积在斯滕特固定模表面上的药物充分显示出其药物作用。
如果使用给斯滕特固定模覆盖聚合物片的方法,那么需要在高温下制备注入了药物的聚合物片,由此可能破坏药物的药物作用。
在LDDS中,必须控制药物的含量、每单位时间内药物的释放量和释放时间。为了更有效地预防因LDDS导致的急性闭合或再狭窄,需要药物在血管内靶位置的有效浓度得到维持且药物在预定的时间内释放而达到血管并进入血液这样的控制。
本发明的公开内容
因此,本发明的一个目的是提供一种管腔斯滕特固定模,其中将可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模用作LDDS成员,在由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模中注入有具有充分药物作用的药物而不会失去药物作用,可以植入该斯滕特固定模并使其保留在血管内靶位置上的局部区域而药物不会从该斯滕特固定模表面上剥离;且其中在所需的时间期限内可以释放有效浓度的药物。本发明的另一个目的是提供一种管腔斯滕特固定模的生产方法。
为了完成上述目的,本发明提供了可导入血管的管腔斯滕特固定模,其中所述的斯滕特固定模由可生物降解的聚合物材料制成管形且所述的可生物降解的聚合物材料是可膨胀的以便注入药物。
本发明还提供了一种管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物材料和所述药物与超临界流体接触预定的时间以使可生物降解的聚合物材料膨胀并使这种膨胀的可生物降解的聚合物材料中注入药物。
所选择的可生物降解的聚合物材料中注入的药物表现出抗血栓形成作用和/或抑制内膜增生的作用。
所用的可生物降解的聚合物材料可以是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphasen)或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
本发明还提供了一种管腔斯滕特固定模,其中在由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上形成可生物降解的聚合物材料层,所述的可生物降解的聚合物材料是可膨胀的并注入了药物,如此控制注入形成所述斯滕特固定模的可生物降解的聚合物层的药物的释放率。
本发明还提供了一种管腔斯滕特固定模,其中在由可生物降解的聚合物材料制成的可膨胀并注入了药物的固定模表面上将含有药物的可生物降解的聚合物材料包敷一次或几次以便形成含有药物的可生物降解的多聚合物层。
在斯滕特固定模表面上形成的可生物降解的聚合物层是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphasen)或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
沉积在斯滕特固定模表面上的可生物降解的聚合物层含有药物。所选择的所用药物表现出抗血栓形成作用。
在期滕特固定模表面上,可以形成含有药物的至少一层可生物降解的聚合物层和至少一层可生物降解的聚合物层。
在斯滕特固定模表面上形成的可生物降解的多聚合物层中,还可以含有具有相应不同药物作用的药物。
本发明提供了一种管腔斯滕特固定模,其中可生物降解的聚合物材料是可膨胀的且注入了足量的药物。
由于使用了本发明的管腔斯滕特固定模,所以注入了足量的药物而没有丢失其药物作用或没有剥离的危害,由此能够使所需量的药物持续释放所需的时间期限而达到血管壁并进入血流。
由于使用了本发明的管腔斯滕特固定模,所以在该斯滕特固定模内部注入的药物随形成该斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料的降解的发展而释放,由此能够使药物正确释放至携带该斯滕特固定模的血管内的靶位置。
通过在斯滕特固定模表面上再形成一层可生物降解的聚合物层,能够控制注入斯滕特固定模内部的药物释放入血液的速率。
通过使斯滕特固定模表面上形成的另一可生物降解的聚合物层中含有药物,多种药物可以以不同的定时释放入血液。例如,使具有抗血栓形成作用的药物包含在可生物降解的聚合物层中并通过将具有抑制内膜增生作用的药物注入形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物层,可以首先使具有抗血栓形成作用的药物释放入血液且可以使具有抑制内膜增生作用的药物随后释放。
同时,可以将药物注入可膨胀的尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料,然后将所得的可生物降解的聚合物材料制成斯滕特固定模。类似地,在尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料表面上形成可生物降解的聚合物层或含有药物的可生物降解的聚合物层且然后将目前具备所述的可生物降解的聚合物层的可生物降解的聚合物材料制成斯滕特固定模。
通过阅读如附图所示的本发明实施方案可以使本发明的其它目的、特征和优点更为显而易见。
附图简述
附图1是表示本发明管腔斯滕特固定模实例的透视图。
附图2是表示本发明管腔斯滕特固定模的另一个实例的透视图。
附图3是表示本发明管腔斯滕特固定模的另一个实例的透视图。
附图4是表示本发明管腔斯滕特固定模的另一个实例的透视图。
附图5是表示用于产生注入了药物的本发明斯滕特固定模的设备的示意流程图。
附图6是表示形成本发明管腔斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纤维的截面图,其中在形成斯滕特固定模的纤维表面上形成含有药物的可生物降解的聚合物层。
附图7是表示形成本发明管腔斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纤维的截面图,其中在形成斯滕特固定模的纤维表面上形成可生物降解的聚合物层。
附图8是表示超临界流体状态产生的CO2的压力与PLLA纤维的拉伸强度之间的相关性的示意图。
附图9是表示超临界流体状态产生的CO2的温度与PLLA纤维的拉伸强度之间的相关性的示意图。
附图10是表示超临界流体状态产生的CO2的压力与注入斯滕特固定模的药物量之间的相关性的示意图。
附图11是表示超临界流体状态产生的CO2的压力与注入斯滕特固定模的药物量之间的相关性的示意图。
附图12是说明注入本发明斯滕特固定模的曲尼司特的释放特性的示意图。
附图13是说明注入本发明携带可生物降解的聚合物层的斯滕特固定模的曲尼司特的释放特性的示意图。
附图14是说明注入本发明携带含有肝素作为药物的可生物降解的聚合物层的斯滕特固定模的曲尼司特的释放特性的示意图。
本发明的最佳实施方式
现在参照附图来更具体地解释本发明的血液或血管用管腔斯滕特固定模和该斯滕特固定模的生产方法。
本发明的管腔斯滕特固定模是制成管形以便植入并保留在血管内预定部位的可生物降解的聚合物材料的纤维或片。形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料是可膨胀的并将表现出抗血栓形成或抑制内膜增生的作用的药物注入这种可膨胀的可生物降解的聚合物材料。
本发明的管腔斯滕特固定模1由附图1中所示的可生物降解的聚合物的纤维2构成,其中纤维2以Z字形模式中连续V形弯曲而形成条形物,然后使该条形物以螺旋方式缠绕成圆柱形或管形、特别是圆柱体。
作为管腔斯滕特固定模1的另一个实例,使可生物降解的聚合物的纤维2以非编织的非编结状态形成附图2中所示的圆柱体或管、特别是圆柱体。作为管腔斯滕特固定模1的另一个实例,使可生物降解的聚合物独有的纤维2编织成如附图3中所示的圆柱形或将可生物降解的聚合物的片12制成如附图4中所示的圆柱形或管形、特别是圆柱体。在后面所述的斯滕特固定模1中,在片12上任意钻有多通孔13以便使片12具有柔韧性。
这种斯滕特固定模1由可生物降解的聚合物材料的纤维2或片12构成,使得该固定模1在植入和保留在活体血管内后在约几个月后降解,同时使其形状保持一定时间期限。
作为这种可生物降解的聚合物材料,可以使用脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
更具体地说,使用一种或多种选自聚-L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸、polyglactin、聚二噁酮、聚葡糖酸酯、ε-己内酯、聚乳酸-ε-己内酯共聚物、聚乙醇酸-ε-己内酯共聚物的组的物质。
作为形成所述纤维或所述片的可生物降解的聚合物材料,例如使用PLLA。可以在天然谷类的乳酸发酵时生产PLLA且它是具有极佳生物相容性的材料。由于这一原因,使用PLLA的纤维或片制成的斯滕特固定模对人体无害。
当将可生物降解的聚合物材料用作纤维时,该纤维可以是丝的形式。所用的丝优选是在活体内均匀降解的不间断的单丝。
作为注入可膨胀斯滕特固定模的药物,可以使用表现出抗血栓形成作用的诸如肝素或噻氯匹定这样的药物或表现出抑制内膜增生作用的诸如曲尼司特、哌米拉特或制癌剂这样的药物。
如果可生物降解的聚合物的膨胀温度高于药物的热解温度,那么药物倾向于在早于注入药物的聚合物的时间时热解,由此破坏了药物的药物作用。因此,可生物降解聚合物的膨胀温度必须低于药物的热解温度以便不会破坏该药物的药物作用。
由上述可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模通过与药物一起接触超临界流体预定的时间而膨胀。通过将药物注入这种可膨胀的斯滕特固定模来生产本发明的管腔斯滕特固定模。
注意到下列事实:如果注入的药物仅微溶于超临界流体,那么可以通过添加诸如水或乙醇这样的溶剂来增加可注入药物的量。
下文解释使用超临界流体使由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模膨胀并将药物注入该可膨胀的斯滕特固定模的特定方法。
尽管本文解释了将CO2用作超临界流体的实例,但是也可以使用诸如H2O这样表现出生物兼容性的非CO2的任意其它合适的物质。
为了使由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模膨胀,可以使用应用超临界流体注入药物的例如附图5中所示构建的装置21。这种装置21包括CO2瓶22、用于给CO2加压的加压器23、用于给CO2加温的加热器24以及用于使CO2在超临界状态下反应的反应室27、斯滕特固定模1和药物26。首先将上述任意类型的斯滕特固定模1和药物26装入反应室27。此时,斯滕特固定模1和药物26通过多孔过滤器28彼此分离以防止混合。
然后第一个阀门29开启以使CO2从CO2瓶22中放出。通过加压器23给放出的CO2加压。第二个阀门30开启以便将加压的CO2注入反应室27的内部。必须将注射的CO2的压力设定至高于CO2临界压力的值和低于斯滕特固定模1材料变质的压力的值。当斯滕特固定模1由可生物降解的聚合物纤维制成时,注射的CO2的压力优选是维持该纤维的拉伸强度的压力或低于该压力。
注意用作这种超临界流体的CO2的超临界压力为7.38MPa。因此必须将反应室27内的压力保持在7.38MPa或7.38MPa以上。另一方面,由本发明者进行的实验已经揭示出:当由可生物降解的聚合物材料的纤维制成斯滕特固定模1时,如果反应室27内的压力超过24MPa,那么可生物降解的聚合物材料的纤维的拉伸强度降低。也就是说,反应室27内的压力必须在24MPa或24MPa以下。
必须通过加热器24将反应室27内注射的CO2的温度维持在高于CO2临界温度和低于可生物降解的聚合物和药物的热解温度的温度。反应室27内注射的CO2的温度优选低于维持形成斯滕特固定模1的可生物降解聚合物材料纤维的拉伸强度的温度。
用作超临界流体的CO2的临界温度为31.3℃。必须将反应室27内的温度设定在31.3℃或31.3℃以上。由本发明者进行的实验已经揭示出:当由PLLA的纤维制成斯滕特固定模1且温度高于140℃时,PLLA纤维的拉伸强度变差。因此反应室27内的温度必须低于140℃。
注意将注入反应室27的CO2设定在高于临界温度的压力和高于临界温度的温度且由此成为超临界流体。超临界流体状态下的CO2与药物26一起通过多孔过滤器28转运以便使它们扩散入反应室27的全部内室中。由此斯滕特固定模1与药物26接触并与超临界状态下的CO2接触。由此与药物26和超临界状态下CO2接触预定时间的斯滕特固定模1膨胀,其中药物26此时注入如此膨胀的斯滕特固定模1中。
最后第三个阀门31开启以逐步耗尽反应室27内的CO2,从而使反应室27内部保持与空气相通。现在药物26完全注入斯滕特固定模1而完全制成了本发明的管腔斯滕特固定模。
在上述方法中,首先将可生物降解的聚合物纤维制成斯滕特固定模且随后使之膨胀并将药物注入这种可膨胀的斯滕特固定模。另一方面,尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纤维可以首先膨胀且然后可以将药物注入这种膨胀的可生物降解的聚合物纤维,而随后将可生物降解的聚合物纤维制成圆柱形或管形、特别是制成圆柱体。
本发明利用了超临界流体的特性,以这样一种方式、基于聚合物在溶剂吸附时膨胀、即导致可生物降解聚合物膨胀的现象使得溶于超临界流体中的药物注入可生物降解的聚合物材料。
本发明的管腔斯滕特固定模由可生物降解的聚合物纤维制成,使得在将其植入并保留在活体血管内后可将其形状维持一定的时间期限。然而,该斯滕特固定模在植入和保留在活体血管内几个月后降解,使得它可以在活体组织内消失。
由于本发明的管腔斯滕特固定模由可生物降解的聚合物材料制成,这种材料可膨胀且已经在这种状态下注入了药物,所以注入可生物降解的聚合物材料的药物可随着可生物降解的材料的降解释放入血管。因此,在将本发明的管腔斯滕特固定模植入并使其保留在血管内后,随着形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料降解药物可以持续释放入血管。
同时,如果必须对注入管腔斯滕特固定模的药物的进入血管进行谨慎控制,例如,如果使大量药物在短时间内释放,那么使含有药物的可生物降解的聚合物包敷或结合在斯滕特固定模表面以便在斯滕特固定模表面上形成含有药物的可生物降解的聚合物层。另外,为了防止在短时间内大量药物从该斯滕特固定模中释放,由此使药物保留在血管内,即为了延缓注入斯滕特固定模的药物释放入血管,还能够在由注入药物的可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上形成仅由可生物降解的聚合物形成的可生物降解的聚合物材料层。
无论是否含有药物,可以通过给斯滕特固定模表面包敷诸如聚-ε-己内酯这样可生物降解聚合物溶于丙酮等所得到的溶液或通过将所述斯滕特固定模浸入可生物降解的聚合物溶液来形成可生物降解的聚合物层。
含有或不含药物的可生物降解的聚合物可以在斯滕特固定模表面上形成多层。在这种情况中,含有药物的可生物降解的聚合物层和不含药物的可生物降解的聚合物层或含有表现出不同药物作用的药物的可生物降解的聚合物复合层可以交替分层形成多层。
含有药物的可生物降解的聚合物材料层和不含药物的可生物降解的聚合物层不仅可以在斯滕特固定模表面上形成,而且可以在尚未形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料表面上形成。
现在特别解释在可生物降解的聚合物纤维表面上进一步形成可生物降解的聚合物材料层的实例,其中所述的可生物降解的聚合物已经通过膨胀注入了药物。
如附图6中所示,形成这种斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纤维14膨胀并注入了药物17。这种纤维14的表面包敷有含有药物16的可生物降解的聚合物以便形成含有药物的可生物降解的聚合物层15。在纤维14表面上形成的含有药物的可生物降解的聚合物15中包含的药物16随着含有药物的可生物降解的聚合物层15的降解而释放。随后注入可生物降解的聚合物纤维14的药物17释放。同时,施加在纤维14表面的药物16可以与注入纤维14的药物17相同或不同。即可以适当选择使用本发明管腔斯滕特固定模释放入活体的药物。还能够形成一层或多层含有药物的可生物降解的聚合物15。通过以这种方式形成含有药物的可生物降解的聚合物层15可以将一种或多种药物注入斯滕特固定模且能够更严格地控制药物的释放时间点或释放药物的量或可以在所需相同的时间点释放不同的药物。在气囊扩充或固定模移植手术后的一定期限内特别发生与急性闭合相关的血栓形成和与再狭窄相关的内膜增生。特别地,在手术后血栓形成即刻发生,而内膜增生在几周后发生。也就是说,如果将附图6中的抗血栓形成剂和抑制内膜增生的活性剂分别用作药物16和17,那么抗血栓形成剂可以在早期释放,而抑制内膜增生的活性剂随后释放延长的时间期限,由此能够使用相同的斯滕特固定模来防止急性闭合和再狭窄的发生。
为了延缓注入斯滕特固定模的药物的释放率,给形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纤维14表面上进一步包敷可生物降解的聚合物且其中所述的可生物降解的聚合物纤维是可膨胀的以注入药物17,从而形成可生物降解的聚合物层18,正如附图7中所示。通过以这种方式形成可生物降解的聚合物层18,在可生物降解的聚合物层18降解以释放注入的药物17后,可生物降解的聚合物纤维14开始降解,由此延缓了药物17开始释放的时间。
在可生物降解的聚合物纤维14表面上交替形成了含有药物16的可生物降解的聚合物复合层15和不含药物的可生物降解的聚合物复合层18。通过这种结构可以更严格地控制药物释放时间间隔和/或药物的释放量或可以使不同的药物在所需的时间释放。
由于使用了本发明的管腔斯滕特固定模,所以由可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模是可膨胀的且可以将药物注入这种可膨胀的斯滕特固定模中。另外,可以将足量的相同或不同的药物注入所生产的斯滕特固定模的外部周围而不会发生药物从其中分离的危险。此外,由于注入斯滕特固定模的药物随可生物降解的聚合物的降解而释放,所以能够控制药物的释放量和药物释放的时间期限。
实施例
现在参照基于实验结果的某些特定实施例来解释本发明。
<实验例1>
在本实验例中,在改变CO2的压力和温度时制备各自注入了药物的复合纤维并测定各PLLA纤维的拉伸强度。
实施例1
首先,将直径为170μm的PLLA纤维和表现出抑制内膜增生作用的曲尼司特[N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)邻氨基苯甲酸]装入附图5中所示装置21的加压容器27中。此时,将多孔过滤器插入PLLA单丝与曲尼司特之间的空间。同时,曲尼司特是有效抑制血管成形术后发生的再狭窄的药物。
然后通过加压器23给CO2加压至10MPa且第二个阀门30开启以将加压的CO2注入加压容器27中。将加压容器27中加压的CO2加温至80℃以使其保持在超临界流体的状态。
在PLLA纤维和曲尼司特与超临界流体状态的CO2接触2小时后,CO2被逐步耗尽以保持与空气接触的状态。该过程产生注入了曲尼司特的纤维。
实施例2-13和对比例1和2
在下面的表1中所示压力和温度的条件下,使用与实施例1中所用方法相似的方法将曲尼司特注入PLLA纤维:
表1
压力(MPa) | 温度(℃) | 拉伸强度(N) | |
实施例1 | 10 | 80 | 8 |
实施例2 | 13 | 80 | 7.9 |
实施例3 | 15 | 80 | 7.85 |
实施例4 | 18 | 80 | 7.9 |
实施例5 | 20 | 80 | 7.9 |
实施例6 | 23 | 80 | 7.5 |
实施例7 | 24 | 80 | 6.8 |
实施例8 | 15 | 40 | 7.9 |
实施例9 | 15 | 60 | 7.9 |
实施例10 | 15 | 80 | 7.9 |
实施例11 | 15 | 100 | 7.8 |
实施例12 | 15 | 120 | 7.8 |
实施例13 | 15 | 140 | 7.5 |
对比例1 | 15 | 150 | 5 |
对比例2 | 25 | 80 | 3 |
对比例3
除不将曲尼司特装入加压容器外,使用与实施例1方法相似的方法使PLLA与超临界流体状态的CO2接触。
对比例4-17
在下面表2中所示的压力和温度的条件下,使用与对比例3中所用方法相似的方法使PLLA纤维与超临界状态的CO2接触:
表2
压力(MPa) | 温度(℃) | 拉伸强度(N) | |
对比例3 | 10 | 80 | 8.2 |
对比例4 | 13 | 80 | 8.1 |
对比例5 | 15 | 80 | 8.1 |
对比例6 | 18 | 80 | 8.1 |
对比例7 | 20 | 80 | 7.9 |
对比例8 | 23 | 80 | 7.6 |
对比例9 | 24 | 80 | 6.7 |
对比例10 | 15 | 40 | 7.85 |
对比例11 | 15 | 60 | 8 |
对比例12 | 15 | 80 | 8.1 |
对比例13 | 15 | 100 | 8 |
对比例14 | 15 | 120 | 7.9 |
对比例15 | 15 | 140 | 7.4 |
对比例16 | 15 | 150 | 4.5 |
对比例17 | 25 | 80 | 3 |
对通过实施例1-13和对比例1-17获得的PLLA纤维进行拉伸测试以便发现拉伸强度。结果如上述表1和2以及附图8和9中所示。
从附图8和表1中可以看出在CO2是超临界流体的实施例1-13中,如果压力为10-24MPa,那么PLLA纤维的拉伸强度为6.8N或6.8N以上;在CO2是超临界流体的对比例2中,如果压力为25MPa,那么拉伸强度为3N。也就是说,如果使用压力高于24MPa下的超临界流体的CO2将曲尼司特注入PLLA纤维,那么拉伸强度降低。
附图8表示压力改变时PLLA纤维与80℃下超临界流体CO2接触2小时的实例。
从附图9和表1中可以看出,在CO2是40-140℃温度下的超临界流体状态的实施例1-13中,PLLA纤维的拉伸强度为6.8N或6.8N以上;而在CO2是150℃温度下的超临界流体状态的对比例1中,拉伸强度为5N。也就是说,如果使用140℃高温下超临界流体状态的CO2将曲尼司特注入PLLA纤维,那么拉伸强度降低。因此,已经证实:如果使用7.38-24MPa和31.3-140℃下超临界流体状态的CO2将曲尼司特注入PLLA纤维,那么可以维持PLLA纤维的足够拉伸强度。
附图9表示温度改变时PLLA纤维与15MPa压力下超临界流体CO2接触2小时的情况。
<实验例2>
在实验例2中,制成由复合可生物降解的聚合物材料、特别是可生物降解的聚合物的复合纤维制成的复合管腔斯滕特固定模,其中在改变CO2的压力和温度时注入药物;且测定结果由就这些斯滕特固定模中每一种的药物用量构成。
实施例14
将直径为170μm的PLLA单丝弯曲成Z字形式并盘成圆柱体,正如附图1中所示,从而形成圆柱形斯滕特固定模1,其直径约为3.5mm且长度约为12mm。
将这种斯滕特固定模和曲尼司特装入附图5中所示装置21的加压容器27。此时,将多孔过滤器插入PLLA单丝与曲尼司特之间的空间。
然后通过加压器23给CO2加压至10MPa且第二个阀门30开启以将CO2注入加压容器27内部。将加压容器27中加压的CO2加温至80℃以使其保持在超临界流体的状态。
实施例15-25
按照与实施例14中相同的方式,在表3中所示压力和温度的条件下将曲尼司特注入斯滕特固定模。
在获自实施例14-25的斯滕特固定模中,使用高效液相层析测定曲尼司特的量。结果如表3以及附图10和11中所示。
附图10表示压力改变时PLLA纤维与80℃下超临界流体CO2接触2小时的实例。
附图11表示温度改变时PLLA纤维与15MPa压力下超临界流体CO2接触2小时的实例。
表3
压力(MPa) | 温度(℃) | 注入的曲尼司特的量 | |
实施例14 | 10 | 80 | 50.2 |
实施例15 | 13 | 80 | 55.3 |
实施例16 | 15 | 80 | 56.1 |
实施例17 | 18 | 80 | 59.3 |
实施例18 | 20 | 80 | 60.7 |
实施例19 | 23 | 80 | 61.5 |
实施例20 | 24 | 40 | 30 |
实施例21 | 15 | 60 | 35.4 |
实施例22 | 15 | 80 | 56.6 |
实施例23 | 15 | 100 | 57.2 |
实施例24 | 15 | 120 | 60.3 |
实施例25 | 15 | 140 | 62.0 |
正如可以从附图10和11以及表3中可以看出的,已经证实可以通过使斯滕特固定模和曲尼司特与作为超临界流体的CO2接触来制备注入了曲尼司特的本发明管腔斯滕特固定模。注意在这些温度条件下将曲尼司特注入斯滕特固定模而不会发生热解。通过CO2临界温度降低以便可以将曲尼司特注入斯滕特固定模而暴露于高温这一事实可以达到上述目的。可以认为具有低临界温度的CO2可以与许多不同药物一起联用。
另外已经从实施例14-25中证实注入斯滕特固定模的曲尼司特的量取决于超临界流体CO2的压力和温度;且特别地,如果制成超临界流体的CO2的温度较高,那么注入的曲尼司特的量则增加。
<实验例3>
在本对比例中,研究了使用作为注入曲尼司特的可生物降解的聚合物形成的纤维的PLLA单丝制成的斯滕特固定模的药物释放特性,其中所述的斯滕特固定模在其表面上包敷了含有药物的聚-ε-己内酯层。本实验在体外进行。同时,使用高效液相层析测定药物释放的量。
实施例26
将获自实施例19的斯滕特固定模浸入1ml牛血清中30天以便检测曲尼司特释放入血清的特性。结果如附图12中所示。
将此处使用的斯滕特固定模制成具有约3.5mm直径和约12mm长度的管。
实施例27
给获自实施例19的斯滕特固定模表面包敷聚-ε-己内酯以使厚度达到约10μm。将所得部件浸入1ml牛血清中30天以便检测曲尼司特释放入血清的特性。结果如附图13中所示。
实施例28
将5ml的肝素钠(由SHIMIZU SEIYAKU生产;1ml肝素钠中含有1000个肝素单位)与ε-己内酯的40%丙酮溶液混合并将所得混合物搅拌成一种混悬液。将该混悬液包敷在获自实施例19的斯滕特固定模上并将含有5%肝素钠的聚-ε-己内酯包敷在斯滕特固定模表面上至厚度约为10μm。在该斯滕特固定模表面上形成的聚-ε-己内酯层中包含12μg(12×10-3肝素单位)的肝素钠。
将该斯滕特固定模浸入1ml牛血清中30天以便检测肝素钠和曲尼司特释放入血清的特性。结果如附图14中所示。
正如可以从附图12中看出的,由形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物制成的纤维是可膨胀的,注入这种纤维中的约65%的曲尼司特在14天后释放且随后持续释放。然后70%的曲尼司特在30天内释放,从而表明曲尼司特持续释放延长的时间期限。
从附图13中可以看出,由于使用了在表面上包敷了厚度约为10μm的己内酯的斯滕特固定模,所以并未观察到注入到形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物纤维的曲尼司特释放至第二天;且正如从第二天开始观察到的,注意到曲尼司特的释放特性与未包敷聚-ε-己内酯的斯滕特固定模获得的释放特性类似。可以概括出通过斯滕特固定模表面上包敷的聚-ε-己内酯短暂释放后停止,使得通过给斯滕特固定模表面包敷可生物降解的聚合物而抑制注入形成斯滕特固定模的纤维内的药物的释放,直到预定时间间隔后使药物在所需时间释放。
还可以从附图14中看出,在斯滕特固定模表面上包敷的66%的肝素钠释放至第二天为止,其中73%的肝素钠在7天内释放。就未包敷聚-ε-己内酯的斯滕特固定模的情况而言,第二天未观察到释放的曲尼司特从第二天开始释放。从这些结果中可以看出斯滕特固定模表面上包敷的聚-ε-己内酯中包含的肝素钠即刻释放入血清,而注入可膨胀的可生物降解的聚合物的曲尼司特仅逐步释放。
可能在血管内发生的与急性闭合相关的血栓形成或与再狭窄相关的内膜增生倾向于在气囊扩充或斯滕特固定模移植手术后的预定时间时显现出来。血栓形成迅速显现在手术后,而内膜增生在手术后延长的时间后显现出来。在这种认识方面,获得能够同时防止急性闭合与再狭窄的作为LLDS的本实验的斯滕特固定模,其中表现出抗血栓形成作用的肝素钠在短时间内释放,而有效抑制内膜增生的曲尼司特在延长时间内持续释放。
工业实用性
如上所述由可生物降解的聚合物材料制成的本发明管腔斯滕特固定模是可膨胀的且将药物注入该可膨胀的斯滕特固定模,使得可以注入足量的药物而不会危害药物从该斯滕特固定模中脱离,其结果是药物可以在延长时间期限内持续释放入血管。
此外,根据本发明,在注入药物的形成斯滕特固定模的可生物降解的聚合物材料表面上或在由注入药物的可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上进一步形成可生物降解的聚合物层,能够控制注入该斯滕特固定模的药物的释放入活体的时间,使得药物可以在最理想的时间释放。
此外,通过在可生物降解的聚合物材料表面上或使用这种可生物降解的聚合物材料制成的斯滕特固定模表面上形成含有其它药物的可生物降解的聚合物层,可以使多种不同种类的药物以受控定时的方式释放入活体。因此,可以自由控制释放入活体的药物以便可以使多种类的药物按照所需的顺序释放。
Claims (30)
1.一种插入血管的管腔斯滕特固定模,其中所述的斯滕特固定模由可生物降解的聚合物材料制成管形;且其中所述的可生物降解的聚合物材料成为可膨胀的以便注入药物。
2.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物材料是编织成圆柱形或管形的纤维。
3.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物材料是制成包围在圆柱体或管周围表面的形状的纤维。
4.权利要求2或3所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物纤维是不间断的单丝。
5.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的材料是片形。
6.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物材料是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈(polyphosphasen)或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
7.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的药物具有抗血栓形成作用和/或抑制内膜增生的作用。
8.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述可生物降解材料的膨胀温度低于所述药物的热解温度。
9.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物材料和所述的药物与超临界流体接触确定的时间以便使所述可生物降解的聚合物材料膨胀并使所述可生物降解的聚合物材料中注入所述药物。
10.权利要求9所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的超临界流体表现出生物兼容性。
11.一种管腔斯滕特固定模的生产方法,该方法包括下列步骤:
在加压容器中用超临界流体使由可生物降解材料制成的斯滕特固模膨胀而使得所述可生物降解的聚合物材料中注入所述药物。
12.权利要求11的管腔斯滕特固定模的生产方法,其中在所述加压容器中的压力高于所述超临界流体的临界压力并低于所述可生物降解的聚合物材料变质条件下的压力。
13.权利要求11的管腔斯滕特固定模的生产方法,其中所述加压容器中的温度高于所述超临界流体的临界温度,而低于所述可生物降解的聚合物材料和所述药物热解时的热解温度。
14.权利要求1所述的管腔斯滕特固定模,其中在所述斯滕特固定模表面上形成可生物降解的聚合物层。
15.权利要求14所述的管腔斯滕特固定模,其中在该斯滕特固定模表面上形成的可生物降解的聚合物层含有脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
16.权利要求14所述的管腔斯滕特固定模,其中所述的可生物降解的聚合物层含有药物。
17.权利要求14所述的管腔斯滕特固定模,其中粘附在该斯滕特固定模表面上的可生物降解的聚合物层含有具有抗血栓形成作用的药物。
18.权利要求14所述的管腔斯滕特固定模,其中在所述斯滕特固定模表面上形成含有药物的至少一层可生物降解的聚合物层和至少一层可生物降解的聚合物层。
19.权利要求14所述的管腔斯滕特固定模,其中在所述斯滕特固定模表面上形成的复合聚合物层含有具有不同药物作用的药物。
20.一种用于形成可导入血管的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的斯滕特固定模材料是可膨胀和注入了药物的可生物降解的聚合物材料且在其表面敷设可生物降解的聚合物层。
21.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的可生物降解的聚合物材料是脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
22.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的可生物降解的聚合物材料是纤维。
23.用于形成权利要求22的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的可生物降解的聚合物材料的纤维是不间断的单丝。
24.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的可生物降解的聚合物材料的纤维是片形。
25.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中在所述可生物降解的聚合物材料表面上敷设的可生物降解的聚合物包含脂肪族聚酯、脂肪酸酐、脂肪族聚碳酸酯、聚磷腈或含有上述物质中的至少一种的共聚物。
26.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中注入所述可生物降解的聚合物材料的药物具有抗血栓形成作用和/或抑制内膜增生的作用。
27.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的可生物降解的聚合物层含有药物。
28.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中所述的药物具有抗血栓形成作用。
29.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中在所述斯滕特固定模材料表面上形成含有药物的至少一层可生物降解的聚合物层和至少一层可生物降解的聚合物层。
30.用于形成权利要求20的管腔斯滕特固定模的斯滕特固定模材料,其中在所述斯滕特固定模材料表面上形成的复合可生物降解的聚合物层中包含具有不同药物作用的药物。
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